PET/CT with 18F-fluorodeoxyglucose and 11C-methionine after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma patients

Full Text

Ауто-ТГСК - трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток ВБП - выживаемость без прогрессии Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор КТ - компьютерная томография ММ - множественная миелома ОВ - общая выживаемость ОХЧР - очень хорошая частичная ремиссия ПР - полная ремиссия ПЭТ/КТ - позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ ЦФ - циклофосфамид ЧР - частичная ремиссия 18F-ФДГ - 18F-фтордезоксиглюкоза 18F-ФЭТ - 18F-фторэтил-L-тирозин IMWG - международная рабочая группа по изучению множественной миеломы SUVmax - максимальное стандартизированное значение накопления радиофармпрепаратов (standard uptake volume) Множественная миелома (ММ) относится к злокачественным лимфопролиферативным заболеваниям, которые неизлечимы до настоящего времени. Однако внедрение в клиническую практику высокодозных трансплантационных методик и инновационных препаратов, обладающих биологическим механизмом противоопухолевого действия, оказали значительное влияние на показатели выживаемости больных ММ [1-11]. Популяционные исследования на основе регистров злокачественных опухолей также подтверждают взаимосвязь улучшения общей выживаемости (ОВ) больных ММ и внедрения в клиническую практику передовых терапевтических методик. В Германии 5-летняя ОВ больных ММ с 2002 по 2010 г. увеличилась на 8% и составила 39% [12]. Аналогичные данные представляет Национальный институт рака США - 5-летняя ОВ возросла с 25,5% в 1975 г. до 46,6% в 2012 г. [13]. Результаты эпидемиологического исследования, проводимого Российским национальным гематологическим обществом, также демонстрируют достижения современной стратегии лечения ММ: при сравнении показателей ОВ больных, диагноз которым установлен в 2009 и 2015 г., выявлено достоверное улучшение 2-летней ОВ с 60 до 72% соответственно (p=0,02) [14]. Углубленное изучение биологии заболевания связано с внедрением новых диагностических методик в повседневную терапевтическую практику, одним из которых является позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ) - метод исследования, основанный на визуализации распределения в организме биологически активных соединений, меченных позитрон-излучающими радиоизотопами. В настоящее время ПЭТ/КТ широко применяется в клинической онкогематологии, где в наибольшей степени используется для оценки распространенности опухолевого поражения и контроля эффективности лечения злокачественных лимфом [15-18]. В последние годы активно изучается возможность применения ПЭТ/КТ при ММ, поскольку этот метод обладает высокой чувствительностью (90%) и специфичностью (75%) определения плазмоклеточного поражения [19-21]. Кроме того, выполнение ПЭТ/КТ в режиме обследования всего тела позволяет выявлять костные и экстрамедуллярные плазмоцитомы у больных ММ. В 2014 г. международная рабочая группа по изучению ММ (IMWG) обновила критерии диагностики парапротеинемических гемобластозов, уточнив, что обнаружение одного и более очагов в костях скелета размером ≥5 мм с патологическим накоплением 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ) при ПЭТ/КТ может расцениваться как специфическое поражение. При этом отмечено, что наличие одиночного очага патологического накопления 18F-ФДГ в скелете без наличия соответствующего ему участка деструкции на КТ не является критерием симптоматической ММ. Вместе с тем разъяснялось, что для подтверждения поражения костей при ММ возможно использование любого из доступных методов диагностической визуализации, включая низкодозную КТ, магнитно-резонансную томографию или ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ [22]. Основанием для включения ПЭТ/КТ в критерии IMWG послужили результаты ряда клинических исследований, определившие значение метода для выявления поражений костей при ММ [23-25]. Так, итальянская группа авторов провела оценку показателей выживаемости больных ММ в зависимости от ряда прогностических факторов, в том числе и результатов ПЭТ/КТ. В анализ включено 192 больных симптоматической ММ, протокол лечения которых включал индукционную терапию по схеме талидомид+дексаметазон, тандемную трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) и поддерживающую терапию дексаметазоном (160 мг в месяц) до прогрессии заболевания. Дизайн исследования предусматривал выполнение ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ в дебюте заболевания и после ауто-ТГСК. В рамках исследования проводили подсчет числа остеодеструктивных изменений с патологическим накоплением 18F-ФДГ и определяли максимальное стандартизированное значение накопления (standard uptake volume - SUVmax) радиофармпрепарата. В дебюте заболевания у 24% больных не выявлено патологического накопления 18F-ФДГ, в 76% случаев на ПЭТ-сканах регистрировалась фиксация радиофармпрепарата, при этом от 1 до 3 очагов выявлено у 32% больных, более 3 - у 27%, диффузное накопление констатировано у 17% больных. Высокие значения SUVmax (>4,2) 18F-ФДГ выявлены в 46% случаев, низкие уровни SUVmax (≤4,2) - у 54% больных. Повторное ПЭТ/КТ-исследование, выполненное через 3 мес после ауто-ТГСК, показало, что у 65% больных на ПЭТ-сканах не фиксировалось патологического накопления 18F-ФДГ. Это коррелировало с результатами иммунохимического исследования - 95% больных с негативными данными ПЭТ/КТ достигли как минимум очень хорошей частичной ремиссии заболевания (ОХЧР; р=0,003). Также авторами проведен анализ выживаемости без прогрессии (ВБП) и ОВ, результаты которого показали, что ВБП коррелировала с количеством патологических очагов, выявленных при ПЭТ/КТ: 4-летняя ВБП составила 68% при обнаружении ≤3 очагов против 50% при выявлении >3 очагов поражения (р=0,02). Сравнение ВБП в зависимости от уровня SUVmax радиофармпрепарата показало, что в группе больных с низкими значениями SUVmax 4-летняя ВБП составила 66% против 42% в группе больных с высокими значениями SUVmax (p=0,003). Аналогичные результаты получены при анализе 4-летней ОВ, которая составила 92% у больных с низкими значениями SUVmax против 76% в группе больных с высокими значениями SUVmax (р=0,02). Многофакторный анализ, проведенный исследователями, определил, что высокие значения SUVmax наряду с наличием экстрамедуллярных поражений явились неблагоприятными прогностическими факторами, ухудшающими показатели ВБП и ОВ. Кроме того, авторы отметили, что у 23% больных, достигших полной ремиссии (ПР) заболевания после ауто-ТГСК, определялось патологическое накопление 18F-ФДГ на ПЭТ/КТ-сканах. Данный факт оказал отрицательное влияние на 4-летнюю ВБП, которая составила 61% при ПЭТ/КТ-негативных результатах против 30% в группе больных с наличием патологического накопления радиофармпрепарата (р=0,02). В заключение исследователи подчеркнули, что результаты ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ являются важным прогностическим фактором, влияющим на показатели ВБП и ОВ больных ММ [26]. Совершенствование ПЭТ/КТ-технологий открывает новые перспективы применения метода - появляются сведения о том, что новые радиофармпрепараты способны повысить точность обнаружения ассоциированных с миеломой поражений, что достигается посредством их избирательного связывания с рецепторами, экспрессируемыми клональными плазматическими клетками [27]. В исследовании С. Lapa проведен сравнительный анализ эффективности выявления плазмоклеточного поражения на ПЭТ/КТ двумя радиофармпрепаратами [28]. Дизайн исследования предполагал выполнение ПЭТ/КТ с последовательным введением 18F-ФДГ и 11C-метионина 78 больным парапротеинемическими гемобластозами, среди которых у 69 установлен диагноз симптоматической ММ, в 5 случаях - тлеющей миеломы и у 4 больных - солитарной плазмоцитомы. Исследования выполнялись на различных этапах лечения: 17 больным ПЭТ/КТ осуществлено в дебюте заболевания, 38 - для подтверждения рецидива, 23 - с целью определения остаточной метаболически активной опухолевой ткани. Очаги накопления 11C-метионина выявлены у 59 (75,6%) больных, а патологическая фиксация 18F-ФДГ на ПЭТ/КТ-сканах определялась в 47 (60,3%) случаях (р<0,01). Исследователи отметили, что у 12 больных признаки активности опухоли могли быть расценены как ложноотрицательные в случае использования только 18F-ФДГ, в то время как результаты ПЭТ/КТ с 11C-метионином позволили скорректировать лечение, при этом в 2 случаях выполнено морфологическое подтверждение злокачественной природы очагов накопления 11C-метионина, выявленных на ПЭТ/КТ. Преимущество использования 11C-метионина для определения плазмоклеточного поражения показано и при сравнении числа очагов гиперметаболической активности, выявленных на ПЭТ/КТ: более 20 очагов определялось у 88% больных при применении 11C-метионина против 55% при использовании 18F-ФДГ. Среди 15 больных с негативными результатами ПЭТ/КТ при применении 11C-метионина у 13 документирована ПР, у 2 - ОХЧР заболевания. В заключение авторы отмечают, что 11C-метионин целесообразно рассматривать в качестве альтернативного 18F-ФДГ препарата для визуализации опухолевого поражения у больных ММ. Рассмотрев дизайн исследования, обращено внимание на то, что в анализ включены больные с различными формами заболевания (симптоматическая и тлеющая ММ, солитарная плазмоцитома), а ПЭТ/КТ выполнялось на разных этапах лечения, что могло повлиять на результаты, полученные авторами. В связи с этим нам представляется высокоактуальным выполнение сравнительного исследования эффективности обнаружения очагов опухолевого поражения методом ПЭТ/КТ с использованием различных радиофармпрепаратов у больных ММ с четко установленным уровнем противоопухолевого ответа и в конкретные временные сроки. Цель нашего исследования заключалась в сопоставлении результатов визуализации опухолевого поражения методом ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ и 11C-метионином у больных ММ после ауто-ТГСК. Материалы и методы С декабря 2016 по март 2018 г. 27 больных ММ (8 мужчин и 19 женщин) в возрасте от 32 до 64 (медиана 57) лет включены в проспективное исследование. Диагноз ММ устанавливали в соответствии с критериями, разработанными IMWG (2014 г). Стадия заболевания по системе ISS в момент диагностики расценена как I - у 10 больных, II - у 7, III - в 10 случаях. Миеломная нефропатия в дебюте заболевания констатирована у 4 (18%) больных, внутрикостные плазмоцитомы выявлялись у 18 (67%), поражение головного мозга определено в 1 случае. В дебюте заболевания множественные остеодеструкции по данным низкодозовой КТ или рентгенографии костей скелета определены у 22 (85%) больных, отсутствие остеодеструктивного компонента выявлено в 3 (11%) случаях, у 2 больных определялось незначительное количество остеодеструкций - от 1 до 5. Всем больным проводилась индукционная терапия с включением бортезомиба, иммуномодулирующие препараты применялись в 6 случаях. Мобилизацию CD34+-клеток крови осуществляли по схеме циклофосфамид (ЦФ) 4 г/м2 + гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). В условиях высокодозного мелфалана (200 мг/м2) выполняли однократную (n=21) или тандемную (n=6) ауто-ТГСК. С целью углубления противоопухолевого ответа 4 больным после ауто-ТГСК проводили консолидирующую терапию 2 курсами RVd (леналидомид+бортезомиб+дексаметазон). Противоопухолевый ответ на различных этапах терапии оценивали в соответствии с критериями, разработанными международной рабочей группой по изучению ММ [29]. Через 3-4 мес после ауто-ТГСК выполняли ПЭТ/КТ с двумя радиофармпрепаратами - 18F-ФДГ и 11C-метионином. Согласие на выполнение ПЭТ/КТ с введением двух радиофармпрепаратов получено от всех больных в соответствии с принятыми нормами. Протокол ПЭТ/КТ. Исследования выполнялись на гибридной системе ПЭТ/КТ «Biograph-64» True Point фирмы Siemens (Германия). ПЭТ/КТ проводили натощак, не ранее чем через 6-8 ч после последнего приема пищи. Первоначально выполняли ПЭТ/КТ с 11C-метионином: сканирование начиналось через 30 мин после внутривенного введения 11C-метионина (400-420 МБк). Через 2 ч после первого сканирования начинали исследование с 18F-ФДГ: в течение 1 ч на фоне мышечной релаксации проводился пероральный прием рентгеноконтрастного вещества (1000 мл 3% тразографа) или водная нагрузка (1000 мл воды), затем внутривенно вводили 18F-ФДГ (180-200 МБк). Перед введением 18F-ФДГ у всех больных определяли концентрацию глюкозы в крови - в анализируемой группе максимальное значение глюкозы крови не превышало 6,8 ммоль/л. Второе ПЭТ/КТ сканирование начинали через 90 мин после введения 18F-ФДГ. ПЭТ/КТ с каждым препаратом проводилось по стандартному протоколу в режиме обследования «всего тела» (от макушки до верхней трети бедра). После выполнения топограммы осуществляли КТ-сканирование (170 мА, 120 кВ, FOV 700 мм, с толщиной среза 5,0 мм). Следующим этапом в этом же положении пациента начиналось ПЭТ-сканирование. Сканирование проводилось в статическом 3D-режиме, состояло из записанных в стандартной последовательности 3-минутных сканов для каждого положения диагностического стола. Коррекция аттенуации ПЭТ-данных (коррекции эмиссионных данных на поглощение и рассеивание излучения окружающими тканями) осуществлялась по данным КТ. В автоматическом стандартном режиме проводилось совмещение (фузионирование) реконструированных ПЭТ и КТ данных. Средняя лучевая нагрузка на пациента при выполнении двух ПЭТ/КТ сканирований составила 18,7±2,8 мЗв. Анализ ПЭТ/КТ-сканов. Полученные изображения оценивали визуально и полуколичественно. Визуальный анализ проводили по виртуальному 3-мерному ПЭТ-изображению, а также в 3 проекциях по всем трем типам изображений (КТ, ПЭТ и фузионированному). По КТ-составляющей изображения определяли расположение, количество и размеры очагов деструкции в скелете. По ПЭТ-составляющей выявляли очаги повышенного накопления препарата (очаги гиперметаболизма), не связанные с его физиологическим распределением - подобные очаги расценивались как патологические. В патологическом очаге по каждому из препаратов в автоматическом режиме рассчитывалось SUVmax. Затем проводилось сопоставление КТ и ПЭТ данных по каждому из препаратов (11C-метионину и 18F-ФДГ). Выявлены следующие типы очагов: 1) КТ-негативные и ПЭТ-негативные; 2) КТ-позитивные и ПЭТ-негативные; 3) КТ-позитивные и ПЭТ-позитивные; 4) КТ-негативные и ПЭТ-позитивные. Первый и второй тип очагов расценивался как полный метаболический ответ на лечение, третий и четвертый типы - как наличие остаточной опухолевой активности. Во внимание принималось и диффузное накопление радиофармпрепаратов. Внутрикостная плазмоцитома определялась в случае выявления гиперметаболических областей поражения, которые по данным КТ-исследования были связаны с костной структурой. Оценка ПЭТ/КТ-сканов осуществлялась двумя специалистами - врачом-рентгенологом и врачом-радиологом - без доступа к информации о достигнутом в результате лечения противоопухолевом ответе. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения Statistica (версия 10). Количественные значения выражены как среднее ± стандартное отклонение или медиана. Сравнение соответствующих метрических измерений проводилось с использованием критерия Стьюдента. Для сравнения частотных данных между независимыми группами использовался точный критерий Фишера или χ2. Результаты После выполнения ауто-ТГСК у большинства больных (16/60%) согласно критериям IMWG достигнута ПР заболевания, ОХЧР документирована в 9 (33%) и частичная ремиссия (ЧР) - в 2 (7%) случаях. Для оценки результатов использования 18F-ФДГ и 11C-метионина проведен анализ 54 ПЭТ/КТ-изображений 27 больных ММ. При анализе КТ-изображений множественные остеодеструкции выявлены у большинства больных (22/82%), от 1 до 5 очагов деструкций определено в 2 (7%) случаях, отсутствие деструкций костной ткани - в 3 (11%) случаях. При использовании 18F-ФДГ патологическое накопление радиофармпрепарата отмечено в 37% (n=10) случаев, ПЭТ-негативные результаты получены у 63% (n=17) больных. Очаги гиперметаболизма после применения 11C-метионина выявлены в 67% (n=18) случаев, отсутствие накопления определено у 33% (n=9) больных (рис. 1). Таким образом, при исследовании с 11C-метионином у больных ММ в 1,8 раза чаще определялись очаги патологического накопления радиофармпрепарата (p<0,02). Отсутствие патологического накопления обоих радиофармпрепаратов определено у 8 (30%) больных, у 6 из которых документирована полная иммунохимическая ремиссия, а в 2 случаях - ОХЧР. При этом у 4 больных по данным КТ выявлялись множественные остеодеструкции, в 2 случаях определялось менее 5 очагов и у 2 больных отсутствовали деструктивные изменения костной ткани. Подсчет числа выявленных очагов гиперметаболической активности при ПЭТ/КТ с двумя радиофармпрепаратами показал, что при использовании 11C-метионина в среднем определялось в 2,5 раза больше очагов патологического накопления по сравнению с 18F-ФДГ (p<0,05). Так, после введения 18F-ФДГ на ПЭТ/КТ у больных ММ обнаруживалось от 1 до 6 очагов патологической фиксации, а использование 11C-метионина позволило выявить от 1 до 12 очагов поражения (рис. 2). Сравнение SUVmax двух радиофармпрепаратов при проведении ПЭТ/КТ представлено на рис. 3. При использовании 18F-ФДГ среднее значение SUVmax составило 1,02, в то время как среднее значение SUVmax для 11C-метионина - 2,29. Таким образом, при использовании 11C-метионина получены значения SUVmax, достоверно превышающие аналогичный показатель после применения 18F-ФДГ (р=0,02). Для подтверждения гипотезы о преимуществе использования 11C-метионина с целью визуализации очагов опухолевого поражения у всех больных после ауто-ТГСК нами проведено сопоставление данных ПЭТ/КТ с результатами иммунохимического исследования крови и мочи. У 11 больных после завершения программной терапии сохранялась секреция парапротеина в диапазоне от следового значения (выявлялся только в иммунофиксации) до 8,7 г/л, у 16 больных секреция моноклонального белка отсутствовала. В подгруппе больных с сохраняющейся секрецией парапротеина накопление 11C-метионина определено у 9 (82%) из 11 больных, в то время как патологическая фиксация 18F-ФДГ определялась только в 5 (45%) случаях. Таким образом, у 6 (55%) больных иммунохимические критерии свидетельствовали о наличии злокачественных плазматических клеток в организме, а по результатам ПЭТ/КТ с 18F-ФДГ не выявлено очагов гиперметаболической активности. В свою очередь при использовании 11C-метионина ложнонегативные результаты получены только в 2 (18%) случаях, что свидетельствует о преимуществе использования 11C-метионина для дополнительной оценки противоопухолевого ответа у больных ММ. Среди 16 больных, достигших полной иммунохимической ремиссии, очаги гиперметаболизма на ПЭТ/КТ с 11C-метионином также определялись практически в 2 раза чаще, чем при использовании 18F-ФДГ: 9 (56%) против 5 (31%) соответственно. Число очагов поражения, определенных у этих больных, было выше при использовании 11C-метионина и составило от 1 до 12, в то время как после применения 18F-ФДГ выявлялось от 1 до 3 очагов гиперметаболической активности. Таким образом, выполнение ПЭТ/КТ с 11C-метионином с целью определения минимальной остаточной болезни у больных ММ после ауто-ТГСК также является наиболее перспективным направлением, поскольку позволит снизить частоту ложнонегативных результатов. Представляется важным отметить, что в двух случаях у больных с ПР заболевания и отсутствием патологического накопления 18F-ФДГ на ПЭТ/КТ-сканах определялось диффузное накопление 11C-метионина в позвоночнике и костях таза (рис. 4). Другие авторы также указывают на преимущество использования 11C-метионина по сравнению с 18F-ФДГ для диагностики диффузного поражения костного мозга [30, 31]. За время наблюдения у 3 больных документирован ранний иммунохимический рецидив заболевания в сроки от 7 до 9 мес после ауто-ТГСК, при этом результаты ПЭТ/КТ, выполненной на 100-й день после ауто-ТГСК, были различные: в 1 случае очаги гиперметаболизма выявлены при введении 11C-метионина и 18F-ФДГ, у второго больного введение обоих препаратов показало негативные результаты, в 3-м случае выявлялась патологическая фиксация только 11C-метионина. В настоящее время мы не располагаем подтвержденными данными о влиянии выявленных различий патологического накопления 18F-ФДГ и 11C-метионина на ВБП и ОВ больных ММ. Медиана наблюдения за нашими больными составляет 11 мес. Возможно, более продолжительное наблюдение за больными с четким мониторингом течения ММ позволит определить прогностические факторы на основе результатов ПЭТ/КТ. Обсуждение Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о том, что частота обнаружения ассоциированных с ММ поражений методом ПЭТ/КТ при использовании 11C-метионина практически в 2 раза выше, чем при использовании 18F-ФДГ, и составляет 67% против 37% соответственно (p<0,02). Кроме того, применение 11C-метионина позволило выявить и значительно большее число очагов патологического накопления радиофармпрепарата, связанных с ММ. Анализ результатов в подгруппе больных с сохраняющейся секрецией парапротеина в крови подтвердил более высокое значение 11C-метионина для определения плазмоклеточного поражения: накопление 11C-метионина выявлено у 82% больных против 45% при использовании 18F-ФДГ. Позитивные результаты иммунохимического исследования крови у больных ММ подтверждают наличие опухолевых плазматических клеток в организме и, следовательно, могут рассматриваться в качестве контрольного параметра для изучения позитивной фиксации радиофармпрепаратов. Сопоставление значений SUVmax двух радиофармпрепаратов показало, что использование 11C-метионина при ПЭТ/КТ сопровождается достоверно более высокими значениями SUVmax, чем применение 18F-ФДГ. Таким образом, при проведении ПЭТ/КТ с 11C-метионином повышается точность диагностики опухолевого поражения у больных ММ после ауто-ТГСК. Отличительной особенностью применения 11C-метионина в сравнении с 18F-ФДГ также является возможность визуализации диффузного поражения костного мозга, которое определено в нашем исследовании у 2 больных ММ после ауто-ТГСК. Полученные нами результаты подтверждают высокое значение использования 11C-метионина для ПЭТ/КТ у больных ММ. Аналогичные результаты получены немецкой группой исследователей под руководством K. Lückerath - в рамках исследования проведен сравнительный анализ активности различных радиофармпрепаратов на клеточных линиях [32]. Из аспирата костного мозга 19 больных ММ выделены CD138-позитивные плазматические клетки. Концентрированные культуры плазматических клеток инкубировали с тремя радиофармпрепаратами: 18F-ФДГ, 18F-фторэтил-L-тирозин (18F-ФЭТ) и 11C-метионин. После этого определяли внутриклеточную радиоактивность с использованием полуавтоматического гамма-счетчика. Учитывая, что фиксация и период полураспада радиоизотопов были различными, исследователи определили показатель активности поглощения радиофармпрепарата в минуту (cpm) на 1000 клеток. При использовании 18F-ФЭТ показатели внутриклеточной активности были значительно ниже, чем у 18F-ФДГ, и составили 20 cpm/1000 клеток против 100 cpm/1000 клеток соответственно. Инкубирование 11C-метионина с плазматическими клетками определило наибольшую активность поглощения радиофармпрепарата, которая варьировала от 144 до 422 cpm/1000 клеток. Таким образом, активность поглощения 11C-метионина миеломными клетками превышала аналогичный показатель при использовании 18F-ФДГ приблизительно в 5 раз. В заключение авторы предположили, что активное поглощение 11C-метионина может быть связано с биологическими механизмами ММ. Использование 11C-метионина при ПЭТ/КТ позволяет преодолеть ограниченные возможности 18F-ФДГ, в частности низкую специфичность обнаружения скудной инфильтрации костного мозга опухолевыми плазматическим клетками. Заключение Использование 11C-метионина для выявления минимального опухолевого поражения у больных ММ обеспечивает дополнительные возможности оценки противоопухолевого ответа по сравнению с 18F-ФДГ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

M V Solovev

National Research Center for Hematology

Email: maxsolovej@mail.ru
Moscow, Russia

L P Mendeleeva

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

M V Firsova

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

I P Aslanidi

Bakoulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery

Moscow, Russia

O V Mukhortova

Bakoulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery

Moscow, Russia

V G Savchenko

National Research Center for Hematology

Moscow, Russia

References

Supplementary files