What factors affect the effectiveness of long - term analgesic therapy for osteoarthritis? Data analysis of the multi - center 3-month PARACELSUS study
- Authors: Karateev AE1, Lila AM1, Pogozheva EY.1, Amirdzhanova VN1, Filatova ES1
-
Affiliations:
- V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology
- Issue: Vol 91, No 5 (2019)
- Pages: 68-75
- Section: Editorial
- Submitted: 16.04.2020
- Published: 15.05.2019
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/33613
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.05.000233
- ID: 33613
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
ВАШ - визуальная аналоговая шкала в/м - внутримышечно в/с - внутрисуставно ГК - глюкокортикоиды ДИ - доверительный интервал ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИМТ - индекс массы тела ИПП - ингибиторы протонной помпы КЛС - кетопрофен лизиновая соль МДПВС - медленнодействующие противовоспалительные средства НБС - неспецифическая боль в спине НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты НР - нежелательные реакции НСАС - препарат неомыляемых соединений авакадо и сои ОА - остеоартрит ОШ - отношение шансов РЗ - ревматические заболевания РКИ - рандомизированные контролируемые исследования РОА - условно «ранний» ОА РС - рентгенологическая стадия СД - сахарный диабет ЦС - центральная сенситизация K/L - рентгенологическая стадия по Kellgren-Lawrence Повышение эффективности лечения остеоартрита (ОА), наиболее распространенного хронического ревматологического заболевания, относится к числу основных глобальных задач, стоявших перед медицинской наукой и организаторами здравоохранения. Это связано с тем, что в современной популяции ОА является одной из главных причин развития хронической скелетно-мышечной боли, вызывающей страдания, снижение качества жизни и потерю трудоспособности у сотен миллионов жителей Земли. Необходимость лечения (в том числе проведение дорогостоящих хирургических операций) и социальной поддержки больных ОА становится серьезным бременем для национального бюджета развитых стран мира [1, 2]. Согласно данным российских ученых, этим заболеванием страдают около 15 млн жителей нашей страны [3, 4]. Еще более серьезную картину показывают данные американских эпидемиологов: в США ОА диагностирован примерно у 52 млн жителей, из которых до 1 млн ежегодно приходится проводить эндопротезирование коленных и тазобедренных суставов [5, 6]. Современная стратегия лечения ОА предусматривает комплексный подход, направленный на максимально полный контроль основных симптомов болезни, замедление разрушения структуры сустава, снижение выраженности функциональных нарушений и реабилитационные мероприятия, необходимые для поддержания качества жизни. Для этого используются различные немедикаментозные методы и фармакологические препараты, среди которых одну из центральных позиций занимают медленнодействующие противовоспалительные средства (МДПВС) [1, 7, 8]. Пероральные МДПВС, такие как неомыляемые соединения авокадо и сои (НСАС), считаются препаратами первой линии при лечении ОА [1, 7, 8]. МДПВС при продолжительном применении замедляют развитие болезни, снижая интенсивность хронического катаболического воспаления, с которым связаны основные элементы патогенеза ОА: локальная гиперпродукция цитокинов и медиаторов воспаления, активация металлопротеиназ, субхондральный остеопороз и склероз, неоангиогенез и формирование остеофитов [9, 10]. МДПВС оказывают обезболивающий эффект, который развивается постепенно в течение 1-2 мес после начала приема. Кроме того, длительное использование МДПВС позволяет существенно снизить темпы прогрессирования ОА и формирование необратимых структурных изменений. При этом одним из главных достоинств МДПВС следует считать очень низкий риск развития серьезных нежелательных реакций (НР) [1, 7, 8]. Поскольку симптоматическое действие МДПВС развивается не сразу, их целесообразно сочетать с быстродействующими анальгетиками, такими как парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а в ряде случаев при наличии выраженного синовита или воспаления околосуставных мягких тканей - с разовым локальным введением глюкокортикоидов (ГК) [1, 7, 8]. Такая тактика особенно оправдана в дебюте лечения ОА или при периодических обострениях этого заболевания, когда отмечается выраженная боль и связанные с ней нарушения функции. Однако хороший «ответ» на терапию отмечается далеко не у всех больных ОА, получающих МДПВС и НПВП. Так, по данным серии рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), применение МДПВС позволяет добиться значимого снижения выраженности боли менее чем у половины пациентов [11-13]. Например, в исследовании GAIT, в ходе которого проводилось сравнение эффекта глюкозамина, хондроитина, комбинации глюкозамина и хондроитина, целекоксиба и плацебо (n=1538), число больных с уменьшением индекса WOMAC боль ≥50% составило 46,4, 44,1, 46,4, 50,0 и 42,2% соответственно [14]. Аналогично в соответствии с результатами мета-анализа РКИ, в которых изучалась эффективность НПВП при ОА, улучшение ≥50% зафиксировано лишь у 45-50% пациентов [15]. Конечно, сочетанное применение МДПВС и НПВП способно обеспечить более высокий клинический результат, чем монотерапия этими препаратами. Тем не менее следует учитывать, что и комбинированное лечение ОА не во всех случаях позволяет добиться полного или существенного уменьшения выраженности боли. В этой ситуации важно иметь четкое представление о факторах, которые влияют на эффективность терапии ОА - прежде всего для планирования объема и характера лечения в каждом конкретном случае. Если лечащий врач будет иметь возможность заранее прогнозировать сложности при лечении того или иного пациента, он сможет продумать подходы для «усиления» терапии, в частности, за счет назначения нескольких анальгетиков с разным механизмом действия, а также применения немедикаментозных методов. К сожалению, данных по этому вопросу явно недостаточно. Поэтому для уточнения влияния различных факторов на эффективность лечения ОА, нами проведено настоящее исследование. Цель исследования: определение факторов, влияющих на эффективность длительной анальгетической терапии при ОА. Материалы и методы Эффективность анальгетической терапии при ОА изучалась в ходе многоцентрового 12-недельного наблюдательного исследования ПАРАЦЕЛЬС (Пиаскледин и Артозилен Регулярный прием при остеоартрите: Целесообразность Единой Лечебной Схемы). Исследуемую группу составили 6448 больных ОА (70,9% женщин и 29,1% мужчин), среднего возраста 57,8±10,2 года, с выраженной болью (≥40 мм по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале - ВАШ). Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов показана в табл. 1. Большинство из них составили женщины средней и старшей возрастной группы, с интенсивной суставной болью. Подавляющее большинство из них имели опыт лечения НПВП, которые в основном применялись короткими курсами «по требованию» (25,7%) или постоянно 1-2 раза в неделю (59,3%). При этом оценка эффективности НПВП в анамнезе была невысока - как «хорошее» или «отличное» их действие оценили лишь 42,6% больных. Большая часть пациентов также ранее получали различные МДПВС, причем >90% использовали препараты глюкозамина и/или хондроитина. Их эффективность на уровне «хорошей» или «отличной» отметили лишь 25,3% больных. Многие пациенты имели серьезную коморбидную патологию: так, более 40% больных страдали гипертонической болезнью, 13,6% испытывали боли в эпигастрии и диспепсию, а 10,6% имели сахарный диабет 2-го типа. Среди больных, включенных в исследование, 1638 (25,4%) были отнесены к категории лиц с условно «ранним» ОА (РОА): их возраст был <50 лет, а рентгенологическая стадия была ≤1 по Kellgren-Lawrence (K/L). Все пациенты получали препарат НСАС (Пиаскледин®) в дозе 300 мг/сут 1 раз в день в течение 3 мес. Вместе с НСАС всем больным был назначен КЛС (Артрозилен®) 320 мг/сут. При этом пероральный прием КЛС мог быть дополнен использованием локальной формы КЛС (Артрозилен® 15% спрей) 2-3 раза в день. Продолжительность использования КЛС в начале терапии определялась лечащим врачом и зависела от времени, необходимого для полного прекращения боли или значительного снижения ее интенсивности. Предполагаемый период применения КЛС на этом этапе исследования составлял 2 нед, но мог быть изменен по решению лечащего врача в зависимости от развития клинической ситуации. В последующие 3 мес, если возникало обострение ОА, прием КЛС мог быть повторен. КЛС перорально и/или в виде локальной формы также мог применятся «по требованию» при появлении эпизодов суставной боли. Наблюдательный характер исследования позволял при наличии показаний использовать другие методы лечения ОА. Так, при сохранении интенсивной боли в суставе и/или признаков синовита, которые не купировались КЛС, рекомендовалось выполнить внутрисуставно (в/с) инъекцию ГК. Если у пациента имелись факторы риска НПВП-гастропатии, с целью профилактики осложнений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) предлагалось использовать ингибиторы протонной помпы (ИПП). Динамика выраженности боли и общей оценки самочувствия оценивалась с помощью ВАШ через 2 нед и 3 мес от начала терапии. Изучалась динамика основных клинических проявлений ОА, удовлетворенность пациентов результатами терапии (использовалась 5-балльная шкала, где «0» - ухудшение или отсутствие эффекта, «5» - превосходный эффект), число повторных курсов КЛС, необходимость в проведении в/с инъекций ГК и развитие НР. Главным критерием эффективности лечения было число больных с хорошим ответом: уменьшение интенсивности боли ≥50% и удовлетворенность лечением ≥4 баллов через 3 мес после начала лечения. Полученные данные вносились в компьютерную базу, созданную при помощи программы Microsoft Exel 2011. Статистический анализ результатов проводился в программе SPSS 21.0. Средние значения количественных параметров в нашей работе представлены в виде M±δ. Достоверность различий количественных параметров оценивалась с помощью t-теста Стьюдента. Оценка влияния различных факторов на возможность достижения хорошего ответа на терапию проводилась путем определения отношения шансов (ОШ) и статистической значимости отличия с помощью точного теста Фишера. Результаты На первом этапе терапии продолжительность курса КЛС в среднем составила 12,4±3,4 дня. Большая часть пациентов (89%) в дебюте лечения также использовали местную форму КЛС (спрей). Для снижения риска развития НПВП-гастропатии 65% пациентов получали ИПП. В дальнейшем 44% пациентов принимали КЛС повторными короткими курсами по 5-7 дней, причем 43,8% из них прошли более 1 курса КЛС. В режиме «по требованию» (только в дни возобновления боли) КЛС использовали 23,4% больных. Общее количество перорального КЛС, принятого больными дополнительно после первого 2-недельного курса, за 3 мес наблюдения в среднем составило 17,7±8,3 таблетки. Кроме пероральной формы КЛС, 70,1% больных в течение 3 мес наблюдения применяли этот препарат в виде спрея, в большинстве случаев короткими курсами или «по требованию». Спустя 2 нед после начала использования НСАС и курсового приема КЛС у подавляющего большинства пациентов отмечено значительное улучшение: выраженность боли и общая оценка самочувствия изменились на 48,8±22,4% и 52,2±18,7% соответственно (p<0,001; рис. 1). Сохранение выраженной боли или обострение ОА, вызвавшее необходимость в/с инъекций ГК, отмечено лишь у 4,3% пациентов. Через 3 мес наблюдения на фоне постоянного приема НСАС и периодического использования КЛС состояние пациентов продолжало улучшаться: интенсивность боли и общая оценка самочувствия изменились в сравнении с исходным уровнем на 77,7±29,6% и 80,1±28,5% (p<0,001; см. рис. 1). На фоне проводимой терапии также отмечалось купирование основных симптомов болезни. У подавляющего большинства пациентов полностью прекратились или значительно уменьшились боли при движении, «стартовые» боли, боли в покое, признаки синовита коленного сустава и энтезита. Дескрипторы центральной сенситизации через 3 мес лечения сохранялись лишь у единичных больных (рис. 2). Подавляющее большинство больных были удовлетворены результатом лечения: как «хороший» (4 балла) и «отличный» (5 баллов) его отметили 81,6% пациентов. В целом хороший ответ на терапию к окончанию 3-го месяца наблюдения зафиксирован у 87,4% больных. НР отмечались относительно редко: у 3,5% больных отмечалась диспепсия, у 2,3% - развитие/дестабилизация артериальной гипертензии, у 0,2% - кожные аллергические реакции. Информации о серьезных НР, которые требовали специального лечения и госпитализации, не получено. Проведен анализ зависимости достижения хорошего ответа на лечение от наличия ряда клинических и анамнестических факторов (табл. 2). Пол, избыточная масса тела [индекс массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м2], сахарный диабет 2-го типа, плохой эффект НПВП и МДПВС в анамнезе не влияли на результаты лечения. В то же время возраст ≥65 лет, рентгенологическая стадия ≥2 по K/L, боль в покое и явные признаки синовита, боль в области энтезисов, а также наличие дескрипторов центральной сенситизации ассоциировались с меньшей частотой хорошего ответа на терапию. Напротив, наличие травмы колена в анамнезе ассоциировалось с лучшими результатами терапии. Обсуждение Полученные в ходе исследования данные показывают высокую эффективность комбинированной терапии КЛС и НСАС. К завершению 3-месячного периода наблюдения существенное улучшение состояния отмечено у подавляющего большинства пациентов. Конечно, столь значимый результат во многом определяется открытым характером исследования: хорошо известно, что работы такого плана всегда показывают более высокую эффективность изучаемых препаратов, чем слепые плацебо-контролируемые исследования. С другой стороны, и КЛС, и НСАС доказали свой хороший терапевтический потенциал в ряде хорошо организованных клинических испытаний. Используемый нами препарат КЛС Артрозилен представляет собой капсулу с контролируемым высвобождением действующего вещества в высокой дозировке (320 мг), обеспечивающей сохранение обезболивающего и противовоспалительного эффекта в течение суток. Следует отметить, что кетопрофен зарекомендовал себя как хороший анальгетик, не уступающий или превосходящий по обезболивающему действию другие популярные НПВП, такие как ибупрофен и диклофенак [16, 17]. В частности, это подтверждает мета-анализ 13 РКИ (n=898), в которых сравнивалось действие кетопрофена 50-200 мг/сут с ибупрофеном 600-1800 мг/сут и диклофенаком 75-100 мг/сут у больных ревматическими заболеваниями (РЗ). Кетопрофен демонстрировал статистически значимое преимущество в 9 из 13 РКИ. Вероятность существенного уменьшения боли при назначении этого препарата была почти в 2 раза выше, чем у других НПВП: ОШ 0,459; 95% ДИ 0,33-0,58, p<0,001 [18]. Доказательством высокой эффективности артрозилена стало также российское наблюдательного исследование КУЛОН (Кетопрофен: Удовлетворенность Лечением и Оценка Нежелательных явлений), в котором этот препарат назначался 4609 пациентам с выраженной болью, в основном связанной с ОА и неспецифической болью в спине (НБС). В зависимости от клинической ситуации врачи могли назначать различные формы этого препарата: в виде внутримышечных (в/м) инъекций, перорально, локально (спрей) или ректально. Такая схема использования КЛС обеспечила быстрый и существенный обезболивающий эффект: выраженность боли за 2 нед терапии снизилась с 66,2±16,6 до 15,3±13,6 мм ВАШ. При этом 87% больных оценили результат терапии как «хороший» или «превосходный» [19]. Необходимо отметить, что в исследовании ПАРАЦЕЛЬС большинство пациентов использовали КЛС достаточно долго: 2 нед в дебюте лечения и затем при каждом обострении или кратковременном появлении боли в суставах. В целом среднее число дней приема КЛС составило 29 дней - почти 1 мес из 3 мес исследования. Это доказывает, что активное применение НПВП в противовоспалительных дозах позволяет успешно контролировать боль при ОА, особенно на фоне постоянного приема МДПВС. Конечно, важную роль в общем эффекте комбинированного лечения имело использование НСАС (Пиаскледин®). Хороший терапевтический потенциал этого представителя МДПВС как в отношении обезболивающего действия, так и влияния на прогрессирование ОА подтверждается несколькими хорошо организованными РКИ [20]. В частности, анальгетический эффект пиаскледина при ОА подтверждает мета-анализ 4 плацебо-контролируемых РКИ с периодом лечения от 3 до 12 мес (n=764). НСАС достоверно превосходил плацебо в отношении снижения интенсивности боли и динамики индекса Лекена. Число пациентов с уменьшением боли ≥20% от исходного уровня на фоне приема НСАС оказалось примерно в 2 раза больше в сравнении с плацебо (ОШ 2,19). В общем, вероятность достижения хорошего результата на фоне приема НСАС была выше на 83,5% [21]. Структурно-модифицирующее действие НСАС продемонстрировало 3-летнее исследование, в ходе которого 399 больных ОА тазобедренного сустава получали пиаскледин или плацебо. По его результатам число больных с уменьшением ширины суставной щели тазобедренного сустава более 0,5 мм на фоне приема НСАС оказалось на 20% меньше, чем на плацебо (p<0,05) [22]. Самым крупным наблюдательным исследованием НСАС на сегодняшний день являлась работа польских ученых P. Głuszko и M. Stasiek, в которой определялась эффективность этого препарата при ОА коленного сустава у 4822 пациентов в условиях реальной клинической практики [23]. После 6 мес лечения НСАС выраженность боли при движении (10 см ВАШ) уменьшилась с 5,6 до 1,9 см, боль в состоянии покоя - с 1,8 до 0 см. Число пациентов, которым требовался постоянный прием анальгетиков и НПВП, снизилось с 58,8 до 24,9%. Наши результаты вполне соответствуют данным, полученным польскими коллегами. Тот факт, что в исследовании ПАРАЦЕЛЬС значительное улучшение достигнуто быстрее, чем в работе P. Głuszko и M. Stasiek, - уже через 3 мес, связан с тем, что все наши пациенты с самого начала использовали комбинированную терапию и получали НПВП в полной противовоспалительной дозе. В исследовании P. Głuszko и M. Stasiek анальгетики и НПВП, как было отмечено выше, получали лишь более половины пациентов (58,8%). Основной частью анализа результатов ПАРАЦЕЛЬС стал анализ факторов, влияющих на эффективность комбинированной терапии НСАС и КЛС. Здесь важно отметить, что использованное нами лечение оказалось одинаково эффективным у пациентов с избыточной массой тела и сахарным диабетом, т.е. у лиц с метаболическими нарушениями, и у больных без этой коморбидной патологии. Хорошо известно, что наличие метаболических нарушений является важным фактором развития и прогрессирования ОА, что связано с усилением механического стресса и системным воспалением, опосредованным гиперпродукцией адипокинов и других провоспалительных медиаторов [24, 25]. Тем не менее комбинация НСАС и КЛС позволила добиться значительного улучшения даже при наличии метаболических нарушений, которые потенциально способны снизить эффективность многих средств, используемых для фармакотерапии ОА. Низкая оценка лечебного действия НПВП и МДПВС в анамнезе не повлияла на результат проведенного лечения. Это доказывает важное для реальной клинической практики положение: при неэффективности того или иного лекарственного средства не следует автоматически рассматривать неудачный результат лечения как характерный для всей фармакологической группы, к которой относится данное лекарство. Во многих случаях (и это доказывают наши данные) целесообразно «переключиться» на другие препараты со сходным механизмом действия, но отличающиеся по химической структуре и фармакологическим свойствам. Это касается как применения НПВП, так и МДПВС [1, 7, 8]. Пожилой возраст больных ассоциировался с меньшей эффективностью комбинированной терапии НСАС и КЛС. Вполне вероятно, это объясняется тем, что лица старшей возрастной группы имеют более выраженные структурные изменения сустава. С другой стороны, у пожилых людей замедляются темпы репарации и разрешения воспалительной реакции, что также может играть важную роль в снижении результатов лечения ОА [26, 27]. Важным фактором, оказавшим негативное влияние на результат лечения, оказалась более «продвинутая» рентгенологическая стадия ОА. Хорошо известно «расхождение» между выраженностью рентгенологических изменений и интенсивностью боли при ОА [28]. Тем не менее нельзя исключить, что явные структурные изменения сустава вызывают более выраженные биомеханические нарушения и усиливают негативное влияние механического стресса, испытываемого пораженным суставом [29]. Взаимосвязь между выраженными рентгенологическими изменениями по K/L и интенсивностью суставной боли отмечена в ряде исследований [30, 31]. Несомненно, значительное повреждение ткани сустава (которое косвенно отражает рентгенологическая стадия) будет замедлять разрешение воспаления и репаративные процессы, а значит, негативно влиять на результаты лечения. Согласно полученным данным, наличие симптомов, указывающих на выраженное локальное воспаление - боли, возникающие в состоянии покоя, и клинические признаки синовита коленного сустава, ассоциировалось с меньшей эффективностью терапии. Хотя различие было относительно невелико, оно оказалось статистически достоверным. Можно предположить, что развитие выраженного воспаления соответствует более активному процессу разрушения суставных тканей [32, 33]. Кроме того, «воспалительная» боль и припухлось сустава указывают на накопление экссудата и отек синовиальной оболочки. Разрешение этой патологии, несомненно, требует достаточно длительного времени, если не прибегать к локальному введению ГК. Но локальные инъекции ГК в нашем исследовании проводились менее чем 5% больных. Еще одним аспектом данной проблемы может быть наличие особого «воспалительного» фенотипа ОА, который в последнее время выделяют зарубежные эксперты [34-36]. Эта разновидность ОА характеризуется более выраженной клиникой и более высоким темпом прогрессирования. Все указанное в комплексе могло определить менее значимый результат терапии НСАС и КЛС у больных, испытывающих боли в покое и имевших клинически выраженный синовит. Любопытно отметить, что ассоциация между воспалительным типом боли и более низкой эффективностью терапии НПВП отмечена в двух недавно проведенных наблюдательных российских исследованиях: при НБС (n=2078) и различных видах скелетно-мышечной боли (в основном также НБС и ОА, n=3604) [37, 38]. Эффективность лечения оказалась также несколько ниже (статистически достоверно, р=0,032) при наличии признаков энтезита коленного сустава. Поражение связочного аппарата является характерным признаком ОА коленного сустава и важным фактором развития этого заболевания. Возможно предположить, что вовлечение околосуставных мягких тканей формирует множественность источников болевых ощущений, что снижает эффективность анальгетической терапии [39, 40]. Недостаточный ответ на лечение достоверно чаще отмечался при наличии «дескрипторов» центральной сенситизации. Типичная для данной патологии характеристика боли как «жгучей», «режущей», «стреляющей», «холодящей», «удар током» отражает дисфункцию ноцицептивной системы - одного из главных элементов патогенеза хронической боли. Существенное влияние этого фактора на эффективность лечения активно обсуждается в последние годы. Боль, связанная с центральной сенситизацией, значительно хуже поддается терапии анальгетическими средствами, действие которых в основном направлено на периферические механизмы формирования ноцицептивного сигнала, такими как НПВП. В этом случае показано использование препаратов, влияющих на «центральные» механизмы боли - габапентиноидов и антидепрессантов [41-43]. Эффективность терапии оказалась выше у лиц, имевших в анамнезе травму колена. Этот любопытный факт требует дальнейшего изучения. Таким образом, можно отметить, что комплексное лечение с использованием НСАС и КЛС обеспечило существенное улучшение состояния у подавляющего большинства больных ОА, включенных в исследование ПАРАЦЕЛЬС. Терапия хорошо переносилась: НР отмечались относительно редко и не сопровождались серьезными последствиями для здоровья пациентов. Это позволяет рекомендовать данный подход для широкого применения в реальной клинической практике. Заключение Проведенный анализ позволил выявить ряд факторов, которые могут снизить эффективность анальгетической терапии при ОА. Это возраст ≥65 лет, рентгенологическая стадия ОА ≥2 по K/L, боль в покое и явные признаки синовита, боль в области энтезисов, наличие дескрипторов центральной сенситизации. Представляется, что учет этих факторов позволит лечащим врачам лучше планировать комплексное лечение ОА. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.About the authors
A E Karateev
V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology
Email: aekarat@yandex.ru
Moscow, Russia
A M Lila
V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of RheumatologyMoscow, Russia
E Yu Pogozheva
V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of RheumatologyMoscow, Russia
V N Amirdzhanova
V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of RheumatologyMoscow, Russia
E S Filatova
V.A. Nasonova Scientific and Research Institute of RheumatologyMoscow, Russia
References
- Российские клинические рекомендации. Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017:446 с. ISBN 978-5-9704-4261-6
- Murray C.J, Barber R.M, Foreman K.J, et al. Global, regional, and national disability - adjusted life years (DALYs) for 306 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE) for 188 countries, 1990-2013: quantifying the epidemiological transition. Lancet. 2015 Nov 28;386(10009):2145-91. doi: 10.1016/S0140-6736(15)61340-X Epub 2015 Aug 28
- Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в России в 2012-2013 гг. Научно - практическая ревматология. 2015;53(2):120-4.
- Фоломеева O.M., Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф. Распространенность ревматических заболеваний в популяциях взрослого населения России и США. Научно - практическая ревматология. 2008;46(4):4-13.
- "Arthritis-Related Statistics: Prevalence of Arthritis in the United States". Centers for Disease Control and Prevention, US Department of Health and Human Services. 9 November 2016. На сайте: https://www.cdc.gov/ arthritis/data_statistics/arthritis-related-stats.htm
- Pfuntner A, Wier L.M, Stocks C. Most Frequent Conditions in U.S. Hospitals, 2011: Statistical Brief #162. Source Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) Statistical Briefs [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2006-2013 Sep.
- Mc Alindon T.E, Bannuru R.R, Sullivan M.C, et al. OARSI guidelines for the non - surgical management of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2014 Mar;22(3):363-88. doi: 10.1016/j.joca.2014.01.003 Epub 2014 Jan 24
- Bruyère O, Cooper C, Pelletier J.P, et al. A consensus statement on the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) algorithm for the management of knee osteoarthritis-From evidence - based medicine to the real - life setting. Semin Arthritis Rheum. 2016 Feb;45(4 Suppl):S3-11. doi: 10.1016/j.semarthrit.20 15.11.010 Epub 2015 Dec 2
- Robinson W.H, Lepus C.M, Wang Q, et al. Low - grade inflammation as a key mediator of the pathogenesis of osteoarthritis. Nat Rev Rheumatol. 2016 Oct;12(10):580-92. doi: 10.1038/nrrheum.2016.136 Epub 2016 Aug 19
- Mathiessen A, Conaghan P.G. Synovitis in osteoarthritis: current understanding with therapeutic implications. Arthritis Res Ther. 2017 Feb 2;19(1):18. doi: 10.1186/s13075-017-1229-9
- Towheed T, Maxwell L, Anastassiades T, et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2): CD002946.
- Reichenbach S, Sterchi R, Scherer M, et al. Meta - analysis: chondroitin for osteoarthritis of the knee or hip. Ann Intern Med. 2007;146(8):580-90.
- Fidelix T, Soares B, Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25;(1):CD005117.
- Clegg D.O, Reda D.J, Harris C.L, et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808.
- Moore R, Moore O, Derry S, et al. Responder analysis for pain relief and numbers needed to treat in a meta - analysis of etoricoxib osteoarthritis trials: bridging a gap between clinical trials and clinical practice. Ann Rheum Dis. 2010;69:374-9.
- Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Lanata L, et al. Pain and ketoprofen: what is its role in clinical practice? Reumatismo. 2010;62(3):172-88.
- Le Loet X. Safety of ketoprofen in the elderly: a prospective study on 20,000 patients. Scand J Rheumatol Suppl. 1989;83:21-7.
- Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Lanata L, Bagnasco M. Efficacy of ketoprofen vs. ibuprofen and diclofenac: a systematic review of the literature and meta - analysis. Clin Exp Rheumatol. 2013 Sep-Oct;31(5):731-8. Epub 2013 May 17
- Каратеев А.Е., Журавлева М.В., Алексеев В.В. и др. Эффективность комбинации лекарственных форм кетопрофена лизиновой соли (Артрозилен®) у пациентов с мышечно - скелетной болью в клинической практике: Исследование КУЛОН (Кетопрофен: удовлетворенность лечением и оценка нежелательных явлений). Клиническая фармакология и терапия. 2013;22(4):22-30.
- Cameron M, Chrubasik S. Oral herbal therapies for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2014 May 22;(5):CD002947. doi: 10.1002/1 4651858.CD002947.pub2
- Christensen R, Bartels E, Astrup A, Bliddal H. Symptomatic efficacy of avocado - soybean unsaponifiables (ASU) in osteoarthritis (OA) patients: a meta - analysis of randomized controlled trials. Osteoarthritis Cartilage. 2008;16(4):399-408.
- Maheu E, Cadet C, Marty M, et al. Randomised, controlled trial of avocado - soybean unsaponifiable (Piascledine) effect on structure modification in hip osteoarthritis: the ERADIAS study. Ann Rheum Dis. 2014 Feb;73(2):376-84. Epub 2013 Jan 23. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202485
- Głuszko P, Stasiek M. Symptom - modifying effects of oral avocado/soybean unsaponifiables in routine treatment of knee osteoarthritis in Poland. An open, prospective observational study of patients adherent to a 6-month treatment. Reumatologia. 2016;54(5):217-26. Epub 2016 Nov 28.
- Courties A, Gualillo O, Berenbaum F, Sellam J. Metabolic stress - induced joint inflammation and osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2015 Nov;23(11):1955-65. doi: 10.1016/j.joca.2015.05.016 Epub 2015 May 30.
- Belluzzi E, El Hadi H, Granzotto M, et al. Systemic and Local Adipose Tissue in Knee Osteoarthritis. J Cell Physiol. 2017 Aug;232(8):1971-8. doi: 10.1002/jcp.25716 Epub 2017 Mar 3.
- Nawai A, Leveille S.G, Shmerling R.H, et al. Pain severity and pharmacologic pain management among community - living older adults: the MOBILIZE Boston study. Aging Clin Exp Res. 2017 Feb 21. doi: 10.1007/s40520-016-0700-9 [Epub ahead of print.]
- Larsson C, Hansson E.E, Sundquist K, Jakobsson U. Chronic pain in older adults: prevalence, incidence, and risk factors. Scand J Rheumatol. 2016 Nov 25;1-9. doi: 10.1080/03009742.2016.1218543 [Epub ahead of print.]
- Bedson J, Croft P.R. The discordance between clinical and radiographic knee osteoarthritis: a systematic search and summary of the literature. BMC Musculoskelet Disord. 2008 Sep 2;9:116. doi: 10.1186/1471-2474-9-116
- Wang Y, Teichtahl A.J, Abram F, et al. Knee pain as a predictor of structural progression over 4 years: data from the Osteoarthritis Initiative, a prospective cohort study. Arthritis Res Ther. 2018 Nov 6;20(1):250. doi: 10.1186/s13075-018-1751-4
- Chan W.P, Huang G.S, Hsu S.M, et al. Radiographic joint space narrowing in osteoarthritis of the knee: relationship to meniscal tears and duration of pain. Skeletal Radiol. 2008 Oct;37(10):917-22. doi: 10.1007/s00256-008-0530-8 Epub 2008 Jul 2.
- Murphy S.L, Lyden A.K, Phillips K, et al. Association between pain, radiographic severity, and centrally - mediated symptoms in women with knee osteoarthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Nov;63(11):1543-9. doi: 10.1002/acr.20583
- Raman S, Fitz-Gerald U, Murphy J.M. Interplay of Inflammatory Mediators with Epigenetics and Cartilage Modifications in Osteoarthritis. Front Bioeng Biotechnol. 2018 Mar 14;6:22. doi: 10.3389/fbioe.2018.00022. eCollection 2018
- Lieberthal J, Sambamurthy N, Scanzello C.R. Inflammation in joint injury and post - traumatic osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2015 Nov;23(11):1825-34. doi: 10.1016/j.joca.2015.08.015
- Dell'Isola A, Allan R, Smith S.L, et al. Identification of clinical phenotypes in knee osteoarthritis: a systematic review of the literature. BMC Musculoskelet Disord. 2016 Oct 12;17(1):425.
- Dell'Isola A, Steultjens M. Classification of patients with knee osteoarthritis in clinical phenotypes: Data from the osteoarthritis initiative. PLoS One. 2018 Jan 12;13(1):e0191045. doi: 10.1371/journal.pone.01910 45.eCollection 2018
- Snelling S.J, Bas S, Puskas G.J, et al. Presence of IL-17 in synovial fluid identifies a potential inflammatory osteoarthritic phenotype. PLoS One. 2017 Apr 11;12(4):e0175109. doi: 10.1371/journal.pone.0175109.eCollect ion 2017
- Каратеев А.Е., Лила А.М., Погожева Е.Ю. и др. Эффективность мелоксикама при острой боли в спине: данные наблюдательного неинтервенционного многоцентрового исследования. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(6):24-30.
- Каратеев А.Е., Погожева Е.Ю., Филатова Е.С., и др. Результаты российского многоцентрового исследования НОТА (НПВП для Обезболивания: Терапевтический Анализ). Терапевтический архив. 2018;90(6):65-73.
- Rai M.F, Brophy R.H, Sandell L.J. Osteoarthritis following meniscus and ligament injury: insights from translational studies and animal models. Curr Opin Rheumatol. 2019 Jan;31(1):70-9. doi: 10.1097/BOR.0000000 000000566
- Mattap S.M, Aitken D, Wills K, et al. Patellar tendon enthesis abnormalities and their association with knee pain and structural abnormalities in older adults. Osteoarthritis Cartilage. 2019 Mar; 27(3):449-458. doi: 10.1016/j.joca.2018.11.009 [Epub 2018 Dec 5]
- Филатова Е.С., Туровская Е.Ф., Алексеева Л.И., Эрдес Ш.Ф., Филатова Е.Г. Анализ патогенетических механизмов хронической суставной боли у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом коленных суставов. Научно - практическая ревматология. 2014;52(6):631-5. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2014-631-635
- Petersen K.K, Olesen A.E, Simonsen O, Arendt-Nielsen L. Mechanistic pain profiling as a tool to predict the efficacy of 3-week nonsteroidal anti - inflammatory drugs plus paracetamol in patients with painful knee osteoarthritis. Pain. 2018 Oct 26. doi: 10.1097/j.pain.0000000000001427 [Epub ahead of print.]
- De Oliveira Silva D, Rathleff M.S, Petersen K, et al. Manifestations of Pain Sensitization Across Different Painful Knee Disorders: A Systematic Review Including Meta - analysis and Metaregression. Pain Med. 2018 Nov 13. doi: 10.1093/pm/pny177 [Epub ahead of print.]