Efficacy of H. pylori eradication depending on genetic polymorphism of CYP2C19, MDR1 and IL-1β

Abstract


Aim. To evaluate an association of genetic polymorphisms CYP2C19, MDR1, and IL-1β on the eradication rate by 10-day modified therapy in patients with H. pylori - associated diseases. Materials and methods. In this study was conducted a prospective, randomized trial, included 89 patients with H. pylori - associated diseases. They were divided into 2 groups depending on therapy: clarithromycin 500 mg, b.i.d., amoxicillin 1000 mg, b.i.d., bismuth subcitrate 240 mg, b.i.d. rabeprazole 20 mg or 40 mg, b.i.d. for 10 days. All subjects underwent pharmacogenetic testing of CYP2C19, MDR1, and IL-1β. Results and discussion. Per - protocol (PP) eradication rates in group with rabeprazole 40 mg were 97.6% (41/42; 95% CI 87.7-99.6), in group with rabeprazole 20 mg were 82.1% (32/39; 95% CI 67.3-91.0). Intention - to - treat analysis in group with rabeprazole 40 mg eradication rates were 89.1% (41/46; 95% CI 77.0-95.3), in group with standard dose rabeprazole - 74.4% (32/43; 95% CI 59.8-85.1). No significant differences in eradication rates between the groups of ultrarapid, rapid, normal and intermediate CYP2C19 metabolizers (PP: 93.5%/90.3%/84.6% respectively; χ2=0.87, p=0.65). Eradication rates in group with IL-1β CC genotype there was no difference among the IL-1β CT and TT genotype groups (PP: 92.9%/85.7%/94.7% respectively; χ2=1.34; p=0.51). The cure rate among MDR1 TT genotype was significantly lower than among subjects in the MDR1 CC/CT genotype groups (PP: 76.2% vs 96.3%: χ2=5.04; p=0.025; OR=8.13). Conclusion. Ten - day modified triple therapy with high dose rabeprazole significantly high eradication rates in patients with H. pylori - associated diseases. Independent factor for treatment failure is MDR1 CC/CT genotype status.

Full Text

БМ - быстрые метаболизаторы ВТД - висмута трикалия дицитрат ДИ - доверительный интервал ИПП - ингибиторы протонной помпы НМ - нормальные метаболизаторы НЯ - нежелательные явления ПМ - промежуточные метаболизаторы ПЦР - полимеразная цепная реакция УБ - ультрабыстрые метаболизаторы ХГ - хронический гастрит ЯБДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки ЯБЖ - язвенная болезнь желудка OR - отношение шансов Введение Распространенность инфекции Helicobacter pylori (H. pylori) в России среди пациентов с симптомами диспепсии не превышает 50% [1]. Однако проблема хеликобактериоза остается актуальной, что обусловлено высокой частотой развития эрозий и язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК), а также возможным развитием кишечной метаплазии и рака желудка [2]. В рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H. pylori в качестве терапии первой линии рекомендована стандартная тройная терапия с применением мер, повышающих эффективность эрадикации [3]. Продолжительность лечения увеличена до 14 дней, при условии, если в регионе не доказана эффективность 10-дневной терапии [4]. В нашем исследовании мы оценивали эффективность и безопасность 10-дневной модифицированной терапии с рабепразолом в стандартной и удвоенной дозе, кроме того в состав терапии добавлен висмута трикалия дицитрат (ВТД) для усиления эффекта антибиотиков. Среди факторов, влияющих на эффективность эрадикации, рассматриваются полиморфизмы генов CYP2C19, MDR1, IL-1β [5, 6]. Полиморфизм гена CYP2C19 проявляется в различной активности гидроксилазы в метаболизме ингибиторов протонной помпы (ИПП) [7]. Полиморфизм гена MDR1 определяет экспрессию транспортного насоса Р-гликопротеина, осуществляющего выброс ИПП из цитозоля в межклеточное пространство [8]. IL-1β является мощным ингибитором соляной кислоты. Доказано, что наличие полиморфного варианта гена IL-1β (-511T>C)TT ассоциировано с гипохлоргидрией и может приводить к повышению эффективности эрадикации [9, 10]. Цель данной работы - оценить влияние генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1 и IL-1β на эффективность эрадикации 10-дневной модифицированной терапии у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями. Материалы и методы Проспективное рандомизированное исследование проводилось в Городской больнице №26 (г. Санкт-Петербург). В исследование включено 89 пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями, из них 31 мужчина и 68 женщин, средний возраст - 41,7±15,1 года. В состав когорты вошли 30 (33,7%) пациентов с ЯБДПК, 1 (1,1%) пациент с ЯБЖ и 58 человек (65,2%) с хроническим гастритом (ХГ). Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Все пациенты информированы о цели и методах исследования и дали согласие на участие в исследовании. Верификация H. pylori проводилась двумя методами: быстрый уреазный тест (БУТ) - UFT 300 Quick Test, (Biohit HealthCare, Финляндия) и 13С-уреазным дыхательным тестом на аппарате IRIS (Kibion/Wagner, Швеция/Германия). В исследование не включались пациенты, ранее проходившие эрадикационную терапию, получавшие антибиотики в течение 90 дней, предшествующих исследованию, получавшие ИПП в течение 2 нед и/или препараты висмута в течение 4 нед до исследования, а также получавшие сопутствующую терапию ингибиторами или индукторами изоформ цитохрома CYP2C19 и CYP3A4, беременные женщины. Все пациенты рандомизированы в две группы в зависимости от получаемой терапии. В группу усиленной терапии вошли 46 пациентов, получавших в течение 10 дней схему терапии: рабепразол 40 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в день. Группу сравнения составили 43 пациента, получавших схему терапии: рабепразол 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в день в течение 10 дней. Эффективность эрадикации оценивали на 6-8-й неделе после окончания терапии 13С-уреазным дыхательным тестом и определением моноклональных антител в кале «H. pylori fecal antigen one step ASSAY» (Novamed Ltd, Израиль). Генотипирование Для генетического тестирования у 79 пациентов (10 отказались) выполнен забор 5 мл венозной крови в вакуумные пробирки с ЭДТА. Образцы замороженной крови транспортировались в ЦНИЛ ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» (г. Санкт-Петербург). Для выделения ДНК из лейкоцитов крови использовался набор реагентов «Проба-Рапид-Генетика» (ООО «ДНК-Технология», Россия). Выделенную ДНК изучали на носительство однонуклеотидных полиморфизмов (SNP): CYP2C19*2 (G681A, rs4244285), CYP2C19*3 (G636A, rs4986893), CYP2C19*17(С-806Т, rs12248560), MDR1 (C3435T, rs1045642) методом ПЦР в режиме реального времени c использованием набора реагентов «ФармакоГенетика Клопидогрел» (ООО «ДНК-Технология», Россия). Определение полиморфизмов IL1β (T-511C, rs16944) осуществлялось методом ПЦР с последующей электрофоретической детекцией. Амплификацию проводили с использованием набора реагентов «SNP-ЭКСПРЕСС» (ООО НПФ «ЛИТЕХ», Россия) на детектирующем амплификаторе ДТЛайт 4S1 («ООО НПО ДНК-Технология», Россия). Статистическая обработка материалов исследования проводилась с помощью программы Statisica for Windows 10.0 (StatSoft Inc., США). Для анализа качественных характеристик использовали непараметрические методы p, χ2 с поправкой Йетса (для малых выборок), расчет отношения шансов (OR). Доверительные интервалы (ДИ) рассчитывались методом Уилсона. Статистически значимыми различия считались при р<0,05. Для подтверждения независимого распределения аллелей в изучаемых полиморфизмах проведен анализ соответствия равновесию Харди-Вайнберга с помощью online-калькулятора (https://wpcalc.com/en/equilibrium-hardy-weinberg). Результаты Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Достоверных различий между группами не выявлено. Оценка эффективности эрадикационной терапии В ходе исследования 89 пациентов рандомизированы на две группы в зависимости от получаемой терапии. В группу усиленной терапии вошло 46 пациентов, в группу сравнения - 43 пациента. Выбыли из-за развития нежелательных явлений (НЯ) 4 пациента (9%) в группе усиленной терапии и 3 (7%) в группе сравнения. В группе сравнения один пациент (2%) оказался потерян для наблюдения, прием хотя бы одной дозы препарата оценить было невозможно. Контроль эрадикации в группе усиленной терапии проведен у 42 пациентов, в группе сравнения - у 39 пациентов (рис. 1). По ITT эффективность эрадикации в группе усиленной терапии составила 89,1% (95% ДИ 77,0-95,3), в группе сравнения - 74,4% (ITT; 95% ДИ 59,8-85,1). Достоверных различий в сравниваемых группах по эффективности эрадикации не выявлено (ITT; p=0,126). При анализе по протоколу (PP) в группе усиленной терапии эрадикация оказалась успешной у 41 пациента из 42 (97,6%; 95% ДИ 87,7-99,6), в группе сравнения - у 32 из 39 (82,1%; 95% ДИ 67,3-91,0; табл. 2). Таким образом, усиленная терапия показала статистически достоверное преимущество перед группой сравнения (PP; p=0,048; табл. 2). Нежелательные явления Побочные эффекты зарегистрированы у 73 (82,0%) пациентов. В основном преобладали потемнение каловых масс (82,0%) и диарея (27,0%). Не прошли полный курс лечения из-за черного стула на фоне приема препаратов висмута 7 пациентов (4 пациента в группе усиленной терапии и 3 в группе сравнения). Количество НЯ оказалось сопоставимо между двумя группами (табл. 3). Результаты генотипирования представлены в табл. 4. Распределение исследуемых генотипов соответствовало закону Харди-Вайнберга и частоте встречаемости в европейской популяции. Распределение полиморфизмов между группами статистически не различалось. В соответствии с классификацией Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) пациенты распределены на 5 групп в зависимости от генотипа по CYP2C19: ультрабыстрые метаболизаторы (*17/*17) - 10,1%, быстрые (*1/*7) - 29,1%, нормальные (*1/*1) - 40,5%, промежуточные метаболизаторы (*1/*2, *1/*3, *2/*17, *3/*17) - 20,3%. Медленные метаболизаторы (*2/*2,*3/*3,*2/*3) среди наших пациентов не встречались (рис. 2) [11]. При оценке влияния генетического полиморфизма CYP2C19 на эффективность эрадикации ультрабыстрые метаболизаторы (УБ) и быстрые метаболизаторы (БМ) объединены в одну группу из-за схожей скорости метаболизма ИПП. Таким образом, все пациенты разделены на три группы: БМ, нормальные (НМ) и промежуточные (ПМ). При анализе полученных данных статистически значимых различий в эффективности эрадикации между УБ/БМ, НМ и ПМ не установлено (PP: 93,5; 90,3 и 84,6%, соответственно; χ2=0,87; p=0,65; табл. 5). При анализе эффективности эрадикации в зависимости от различных полиморфизмов гена IL-1β значимых различий в частоте эрадикации не выявлено (табл. 6). Частота эрадикации в группе с генотипом IL-1β СС (нормальная секреция HCl) статистически не отличалась от таковой при генотипах СT и TT, ассоциированных, как известно, с низкой секрецией HCl (PP: 92,9; 85,7 и 94,7%, соответственно; χ2=1,34; p=0,51). Анализ продемонстрировал низкий уровень эрадикации у пациентов с генотипом MDR1 TT - 76,2% (16/21), по сравнению с генотипом MDR1 CC/СT - 96,3% (52/54; PP: χ2=5,04; p=0,025; OR=8,13). По показателю ITT в группе сравнения получены сходные результаты: эффективность эрадикации с генотипом MDR1 TT - 69,6% (16/23), что достоверно ниже по сравнению с генотипом MDR1 CC/СT - 92,9% (52/56; χ2=5,56; p=0,018; OR=5,69; табл. 7). Обсуждение Основная цель нашего исследования - оценить влияние генетического полиморфизма ряда генов (CYP2C19, MDR1 и IL-1β) на эффективность эрадикации 10-дневной модифицированной терапии у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями для выбора указанных генов в качестве предиктора эффективной эрадикационной терапии. Анализ эффективности лечения показал, что частота эрадикации у пациентов, получавших 10-дневную модифицированную терапию с высокими дозами рабепразола, оказалась статистически выше, чем в группе сравнения. Назначение 10-дневной модифицированной терапии с высокими дозами рабепразола позволяет достичь высокой частоты эрадикации у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями (PP 97,6%; 95% ДИ 87,7-99,6). При анализе результатов исследования обращает на себя внимание, что эффективность терапии не зависела от генетического полиморфизма CYP2C19, что связано с использованием в схемах эрадикации в качестве ИПП только рабепразола, который, как известно, единственный из ИПП метаболизируется преимущественно неэнзиматическим путем с образованием тиоэфира (сульфида). Выбор в пользу рабепразола сделан после проведения генетического тестирования обследуемых пациентов и отсутствия в выборке медленных метаболизаторов. Интересным представлялось оценить эффективность эрадикации в зависимости от IL-1β. Исход лечения в нашем исследовании не зависел от полиморфизма гена IL-1β. Возможно, отсутствие влияния IL-1β на эффективность эрадикации обусловлено выбором ИПП, и рабепразол, включенный в схему эрадикации, позволяет преодолеть влияние полиморфизма гена IL-1β. Имеются результаты китайского исследования, в котором также показано, что эффективность схем эрадикации с рабепразолом не зависела от полиморфизма гена IL-1β [12]. С другой стороны, в российском исследовании (И.В. Маев и соавт.) показано, что при наличии генотипа ТТ полиморфизма гена IL-1β-511 эффективность достоверно выше, чем при других генотипах (СТ, СС) (78% против 64,2%; χ2=4,945; p=0,026) [9]. При оценке MDR1 как еще одного возможного предиктора эффективности эрадикации нами получены данные о том, что у пациентов с генотипом MDR1 ТТ частота эрадикации оказалась ниже по сравнению с генотипом MDR1 CC и СT (PP; χ2=5,63; p=0,018; OR=16,43). Считается, что генотип MDR1 3435 ТТ ассоциирован с более низким уровнем экспрессии P-гликопротеина на апикальной мембране энтероцитов и более высоким уровнем всасывания субстратов в системный кровоток, а значит - более высоким уровнем эрадикации. Необходимо указать, что работы, посвященные влиянию генетического полиморфизма MDR1 на эффективность эрадикации, немногочисленны и противоречивы. Так, в работе 2010 г. не подтвердилось влияние полиморфизма гена MDR1 на эрадикацию H. pylori у польских пациентов, принимавших пантопразол, амоксициллин и метронидазол [13]. Сходные результаты получены в другом исследовании, где изучалось влияние полиморфизма MDR1 и CYP2C19 на метаболизм пантопразола [14]. Выявлено, что генетический полиморфизм MDR1 не влияет на концентрацию пантопразола в плазме. Однако в исследовании Т. Furuta и соавт. выявлен более низкий уровень эрадикации у пациентов с генотипом MDR1 3435 ТТ [8]. Объясняется данный факт возможным влиянием на экспрессию P-гликопротеина параллельных SNP в других локусах гена MDR1. Таким образом, оценка генетических полиморфизмов CYP2C19, MDR1 и IL-1β может играть роль в предикции эффективности эрадикации и построении тактики персонифицированной медицины [15]. Данные результаты приобретают особую актуальность в свете низкой эффективности классической тройной терапии в нашей стране, что отмечено в ряде исследований [16-20]. Заключение Среди генов - кандидатов (CYP2C19, MDR1 и IL-1β) в предикторы неэффективности эрадикации 10-дневной модифицированной терапии с высокими дозами рабепразола таковым можно считать генотип MDR1 TT. Назначение 10-дневной модифицированной терапии с высокими дозами рабепразола (80 мг/сут) позволяет достичь высокой частоты эрадикации (PP 97,6%; 95% ДИ 87,7-99,6) у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями по причине отсутствия зависимости рабепразола от генетического полиморфизма CYP2C19. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N V Bakulina

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: nv_bakulina@mail.ru
Saint-Petersburg, Russia

I V Maev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

I V Savilova

Mechnikov North-Western State Medical University

Saint-Petersburg, Russia

I G Bakulin

Mechnikov North-Western State Medical University

Saint-Petersburg, Russia

T A Il'chishina

SM-clinic

Saint-Petersburg, Russia

K A Zagorodnikova

Mechnikov North-Western State Medical University

Saint-Petersburg, Russia

A A Murzina

Mechnikov North-Western State Medical University

Saint-Petersburg, Russia

D N Andreev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

References

  1. Захарова Н.В., Симаненков В.И., Бакулин И.Г. и др. Распространенность хеликобактерной инфекции у пациентов гастроэнтерологического профиля в Санкт-Петербурге. Фарматека. Гастроэнтерология/Гепатология. 2016;(5-16):33-9.
  2. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Гречушников В.Б., Коровина Т.И. Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori. Клиническая медицина. 2013;91(8):4-12.
  3. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Баранская Е.К., Абдулхаков Р.А., Алексеева О.П., Алексеенко С.А., Дехнич Н.Н., Козлов Р.С., Кляритская И.Л., Корочанская Н.В., Курилович С.А., Осипенко М.Ф., Симаненков В.И., Ткачев А.В., Хлынов И.Б., Цуканов В.В. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(1):55-70. doi: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70
  4. Захарова Н.В., Бакулин И.Г., Симаненков В.И., Маслыгина А.А. Обзор рекомендаций пятого Маастрихтского / Флорентийского консенсуса по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori. Фарматека. 2016;(S5):8-26.
  5. Маев И.В., Андреев Д.Н. Молекулярно - генетические предикторы резистентности к антихеликобактерной терапии. Терапевтический архив. 2017;89(8):5-12. doi: 0.17116/terarkh20178985-12
  6. Maev I.V, Andreev D.N, Kucheryavyi Yu.A, Dicheva D.T. Host factors influencing the eradication rate of Helicobacter pylori. World Applied Sci J. 2014;30:134-40. doi: 10.5829/idosi.wasj.2014.30.mett.61
  7. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н., Баркалова Е.В. Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori: обзор мировых тенденций. Терапевтический архив. 2014;86(3):94-9.
  8. Furuta T, Sugimoto M, Shirai N, et al. Effect of MDR1 C3435T polymorphism on cure rates of Helicobacter pylori infection by triple therapy with lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin in relation to CYP 2C19 genotypes and 23S rRNA genotypes of H. pylori: MDR1 C3435T polymorphism in H. pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(5):693-703. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03408.x
  9. Маев И.В., Момыналиев К.Т., Говорун В.М., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С., Селезнева О.В. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью в зависимости от полиморфизма гена IL-1β-511. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2008;(6):26-32.
  10. Furuta T, El-Omar E.M, Xiao F, et al. Interleukin 1beta polymorphisms increase risk of hypochlorhydria and atrophic gastritis and reduce risk of duodenal ulcer recurrence in Japan. Gastroenterology. 2002;123(1):92-105.
  11. Swen J.J, Nijenhuis M, de Boer A, et al. Pharmacogenetics: From Bench to Byte - An Update of Guidelines. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(5):662-73. doi: 10.1038/clpt.2011.34
  12. Zhang L, Mei Q, Li Q.S, Hu Y.M, Xu J.M. The effect of cytochrome P2C19 and interleukin-1 polymorphisms on H. pylori eradication rate of 1-week triple therapy with omeprazole or rabeprazole, amoxycillin and clarithromycin in Chinese people: CYP2C19 and IL-1 genotypes in H. pylori cure rate. J Clin Pharm Ther. 2010;35(6):713-22. doi: 10.1111/j.1365-2710.2009.01140.x
  13. Gawrońska-Szklarz B, Siuda A, Kurzawski M, Bielicki D, Marlicz W, Droździk M. Effects of CYP2C19, MDR1, and interleukin 1-B gene variants on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by triple therapy with pantoprazole, amoxicillin, and metronidazole. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(7):681-7. doi: 10.1007/s00228-010-0818-1
  14. Karaca R.O, Kalkisim S, Altinbas A, et al. Effects of Genetic Polymorphisms of Cytochrome P450 Enzymes and MDR1 Transporter on Pantoprazole Metabolism and Helicobacter pylori Eradication. Bas Clin Pharmacol Toxicol. 2017;120(2):199-206. doi: 10.1111/bcpt.12667
  15. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Маев И.В. Возможности оптимизации эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori в современной клинической практике. Терапевтический архив. 2017;89(2):84-90. doi: 10.17116/terarkh201789284-90
  16. Андреев Д.Н., Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Дичева Д.Т., Парцваниа-Виноградова Е.В. Эффективность и безопасность антихеликобактерной терапии у пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом С. Терапевтический архив. 2016;88(4):75-81. doi: 10.17116/terarkh201688475-81
  17. Бордин Д.С., Янова О.Б., Абдулхаков Р.А., Цуканов В.В., Ливзан М.А., Бурков С.Г., Захарова Н.В., Плотникова Е.Ю., Осипенко М.Ф., Тарасова Л.В., Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Бутов М.А., Саблин О.А., Колбасников С.В., Войнован И.Н., Абдулхаков С.Р., Васютин А.В., Лялюкова Е.А., Голубев Н.Н. и др. Европейский регистр Helicobacter pylori (протокол Hp-EuReg): первые результаты российских центров. Терапевтический архив. 2016;88(2):33-8. doi: 10.17116/terarkh201688233-38
  18. Самсонов А.А., Гречушников В.Б., Андреев Д.Н., Юренев Г.Л., Коровина Т.И., Лежнева Ю.А., Маев И.В. Оценка фармакоэкономических показателей лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с Helicobacter pylori. Терапевтический архив. 2014;86(8):57-61.
  19. Андреев Д.Н., Маев И.В., Дичева Д.Т., Самсонов А.А., Парцваниа-Виноградова Е.В. Эффективность и безопасность применения ребамипида в схеме тройной эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori: проспективное рандомизированное сравнительное исследование. Терапевтический архив. 2018;90(8):27-32. doi: 10.26442/terarkh201890827-32
  20. Юренев Г.Л., Парцваниа-Виноградова Е.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Маев И.В. Оценка эффективности и безопасности гибридной схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. Терапевтический архив. 2018;90(8):33-9. doi: 10.26442/terarkh201890833-39

Statistics

Views

Abstract - 248

PDF (Russian) - 56

Cited-By


Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Dimensions

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2019 Bakulina N.V., Maev I.V., Savilova I.V., Bakulin I.G., Il'chishina T.A., Zagorodnikova K.A., Murzina A.A., Andreev D.N.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Novoslobodskaya str 31c4., Moscow, 127005, Russian Federation

Managing Editor:

 

© 2018 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies