Difficulties in Goodpasture's syndrome diagnosing

Full Text

АД - артериальное давление БМК - базальная мембрана клубочков СГ - синдром Гудпасчера СКФ - скорость клубочковой фильтрации СМП - скорая медицинская помощь СОЭ - скорость оседания эритроцитов ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиография Системные васкулиты относительно редкие заболевания, которые имеют большое разнообразие клинических проявлений, являются сложными для диагностики и требуют проведения дифференциального диагноза с широким спектром патологических состояний. Клинические особенности той или иной формы системных васкулитов определяются патогенетическими механизмами развития. Одним из механизмов является поражение сосудов органоспецифическими антителами, что и наблюдается при развитии анти-БМК-ассоциированной болезни, известной как синдром Гудпасчера. Синдром Гудпасчера (СГ) - заболевание, ассоциированное с образованием антител к гломерулярной мембране [анти-БМК (anti-GBM)], при котором развивается легочно-почечный синдром, включающий в себя диффузное геморрагическое поражение легких в сочетании с острым или быстропрогрессирующим гломерулонефритом. Впервые термин «легочно-почечный синдром» использовал гарвардский патолог W. Goodpasture в 1919 г., описывая случай кровохарканья и гломерулонефрита у 18-летнего юноши, заболевшего после перенесенной инфлюэнцы. В 1958 г. М. Stanton и J. Tange описали 9 случаев сочетанного поражения легких и почек, сопровождавшихся рецидивирующими легочными кровотечениями, гемосидерозом легких и гломерулонефритом, с летальным исходом через несколько месяцев от начала заболевания. Они предложили назвать это редко встречающееся заболевание «синдром Гудпасчера» [1, 2]. СГ является редкой патологией, заболеваемость у взрослых составляет 0,5-1,0 на 1 000 000 в год, у детей значительно меньше. Выделяют два пика заболеваемости: в 20-30 и 60-70 лет. Мужчины болеют чаще женщин: соотношение частоты заболевания составляет 6-8:1 [1, 3, 4]. Причины, приводящие к развитию СГ, на сегодняшний день не установлены. Существуют данные о генетической предрасположенности к развитию заболевания. В качестве факторов, определяющих генетическую предрасположенность к СГ, рассматривают изменения в системе гистосовместимости. Есть предположение, что СГ ассоциирован с HLA-DR15, DRB1*1501, DRB1(*)1502 [4, 5]. К пусковым факторам у лиц с генетической предрасположенностью относят курение, вдыхание паров углеводородов и органических растворителей, воздействие инфекционных агентов (вирус гриппа, вирус иммунодефицита человека), ингаляции кокаина, металлической пыли, лекарственные препараты (D-пеницилламин, алемтузумаб) [1, 6]. Ключевым фактором развития СГ является образование антител к базальной мембране клубочков почек (анти-БМК), которые являются иммуноглобулинами IgG [1, 3, 7]. Базальная мембрана представляет собой многосоставную сложную структуру, разделяющую соединительную ткань, эндотелий или эпителий в организме. Одним из основных структурных компонентов мембраны служат нити коллагена IV типа, состоящие из α-цепей шести типов. Мишенью для анти-БМК являются два эпитопа неколлагенового домена α3-цепи нити коллагена IV типа, названные ЕА и ЕВ, а также у меньшего количества пациентов - эпитопы α5- и α4-цепей коллагена IV типа. Структура нитей коллагена не является уникальной только для клубочков почек или легочных альвеол, однако у пациентов с СГ основные патологические изменения развиваются преимущественно в легких в виде разрушения альвеол и развития синдрома диффузного альвеолярного кровотечения и в почках с развитием пролиферативного экстракапиллярного (быстропрогрессирующего) гломерулонефрита. Большое значение в повреждении органов также имеют активация системы комплемента и Т-лимфоциты, распознающие неколлагеновый домен α3-цепи коллагена IV типа [1, 3, 8]. Типичная клиническая картина заболевания, т.е. классический легочно-почечный синдром, с одновременным поражением легких в сочетании с гломерулонефритом наблюдается у подавляющего большинства пациентов - в 60-80% описанных случаев СГ. У части пациентов, примерно в 20%, имеется только поражение почек, реже встречаются только легочные проявления. Клинические изменения в легких при СГ могут проявляться как кровохарканьем, так и развитием альвеолярного кровотечения, приводить к прогрессирующей дыхательной недостаточности и гибели больного. Патологические изменения в почках приводят к развитию нефритического синдрома и формированию почечной недостаточности. Наряду с указанными синдромами у пациентов возможно развитие анемии, чаще железодефицитной, разной степени выраженности, появление болей в грудной клетке, гепатоспленомегалии, лихорадки, артралгии, миалгии, редко - двусторонний ретинит и увеит. При обследовании пациентов можно выявить характерные клинические признаки: кашель, кровохарканье, признаки дыхательной недостаточности (одышка, цианоз, гипоксемия), при аускультации легких - крепитация, влажные мелкопузырчатые хрипы, олигурия. По лабораторным данным - анемия, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), гематурия, протеинурия, повышение уровня сывороточного креатинина [1, 4, 7, 9]. При рентгенологическом исследовании - патогномоничны изменения в виде двусторонних узелковых и интерстициальных затемнений по типу «матового стекла» и консолидации легочной ткани [10]. Для подтверждения СГ наряду с выявлением у пациента легочно-почечного синдрома необходимо проведение серологического исследования крови и/или гистологического исследования почек или легких. Диагностическим признаком, позволяющим верифицировать СГ, является выявление анти-БМК методом иммуноферментного или радиоиммунного анализа (чувствительность и специфичность приближаются к 100%). Однако в единичных случаях анти-БМК в крови при СГ не выявляются, причины этого до конца не ясны, а также есть данные, указывающие на выявление анти-БМК у здоровых людей. Примерно у 1/3 пациентов с СГ наряду с высоким титром анти-БМК в крови определяют ANCA (антитела к миелопероксидазе, антитела к протеиназе-3), что не влияет на течение и прогноз заболевания [4]. При исследовании биоптатов почек обнаруживают анти-БМК в клубочках почек и гистологическую картину пролиферативного экстракапиллярного или некротизирующего гломерулонефрита. При биопсии легких, которая редко проводится, выявляется картина разрушенных альвеол, альвеолярные пространства заполнены эритроцитами, скоплениями макрофагов, нагруженных гемосидерином [2, 4, 8, 9]. СГ необходимо дифференцировать с рядом заболеваний, протекающих с похожей клинической картиной: острым гломерулонефритом (ANCA-ассоциированный некротизирующий фокальный и сегментарный гломерулонефрит), тяжелой пневмонией, ANCA-ассоциированными васкулитами [гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера), микроскопический полиангиит, синдром Черджа-Стросса], с системной красной волчанкой. Основными методами лечения СГ являются применение плазмафереза с целью элиминации анти-БМК из крови, а для предотвращения их дальнейшего образования и подавления тканевого воспаления - иммуносупрессивная терапия: преднизолон, циклофосфамид, возможно использование ритуксимаба, применение которого, по данным литературы, приводит к значительным улучшениям состояния. При выраженном синдроме альвеолярного кровоизлияния и дыхательной недостаточности необходима искусственная вентиляция легких (ИВЛ), при формировании тяжелой почечной недостаточности - проведение гемодиализа и, возможно, трансплантации почки. При отсутствии адекватной терапии СГ имеет злокачественное течение, приводящее к быстрой гибели пациентов от прогрессирующей дыхательной недостаточности, легочного кровотечения, почечной недостаточности [1, 9]. Сообщения о каждом новом случае СГ в настоящее время продолжают представлять большой научный интерес в связи с тем, что СГ относительно редко встречающееся заболевание, и еще многое остается неясным в его этиологии и патогенезе. В нашей клинике за последние 25 лет нам довелось наблюдать 3 больных с СГ. В качестве примера приводим последнее клиническое наблюдение пациента со злокачественно протекающим СГ. Больная К., 56 лет, находилась на стационарном лечении в терапевтической клинике УКБ №4 ПМГМУ им. И.М. Сеченова в марте 2016 г. Пациентка доставлена в клинику скорой медицинской помощью (СМП) с направительным диагнозом: Внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония тяжелого течения. Дыхательная недостаточность II степени. При поступлении в стационар в связи с тяжестью состояния сразу из приемного отделения госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии. Пациентка предъявляла жалобы на кашель с выделением крови алого цвета, одышку в покое, повышение температуры тела до 38,2°С, головокружение, выраженную общую слабость. В анамнезе вредные привычки отсутствуют, воздействию профессиональных вредностей не подвергалась. Операции не проводились. Аллергологический и семейный анамнез не отягощены. С детства наблюдалась по поводу эпилепсии, принимала карбамазепин. В течение 5 лет имеется повышенное артериальное давление (АД) до 180/90 мм рт. ст., в качестве антигипертензивной терапии постоянно принимала лозартан 50 мг в сутки и метопролол 50 мг в сутки. При сборе анамнеза установлено, что ухудшение состояния наступило с осени 2015 г., когда больная отметила снижение аппетита, появление общей слабости, уменьшение массы тела - в феврале 2016 г. похудела на 18 кг. Также в октябре 2015 г. появился дискомфорт в поясничной области и неоднократно эпизоды покраснения мочи. С указанными выше жалобами в феврале 2016 г. больная госпитализирована в нефрологическое отделение городской больницы г. Москвы, где поставлен диагноз «Нефропатия смешанного генеза за счет лекарственного интерстициального нефрита и гипертонического ангиосклероза с развитием хронической болезни почек Ⅳ стадии [скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 16 мл/мин]», иммуносупрессивная терапия не проводилась. После окончания стационарного лечения больной рекомендовано наблюдение нефрологом по месту жительства. На следующий день после выписки из нефрологического отделения у больной повысилась температура тела до 38,2°С, появился кашель с выделением крови в большом количестве, одышка, которая быстро прогрессировала, в связи с чем пациентка вызвала СМП и была экстренно госпитализирована в нашу клинику. При физическом обследовании общее состояние больной тяжелое, сознание ясное. Телосложение правильное, конституция нормостеническая, рост 155 см, масса тела 89 кг, индекс массы тела 37 кг/м2. Кожные покровы бледные, акроцианоз, цианоз губ, лимфатические узлы, доступные для пальпации, не увеличены, безболезненны. Кости, мышцы, суставы без видимых изменений. Со стороны органов дыхания: тахипноэ - частота дыхательных движений до 28 в минуту, снижение сатурации крови до 89%, свидетельствующие о дыхательной недостаточности; при перкуссии - притупление перкуторного звука в нижних и средних отделах грудной клетки с обеих сторон, при аускультации - влажные мелкопузырчатые хрипы по всем легочным полям. При кашле больная выделяла большое количество мокроты алого цвета, объем которой соответствовал легочному кровотечению. Область сердца и крупных сосудов визуально не изменена, границы сердца смещены влево (левая граница на 1 см кнаружи от левой среднеключичной линии), тоны сердца приглушены, частота сердечных сокращений (ЧСС) 96 ударов в минуту, ритм правильный, АД 160/100 мм рт. ст. Со стороны органов пищеварения патологии не выявлено, живот при пальпации мягкий, безболезненный, размеры печени по Курлову 9×8×8 см. Селезенка не увеличена, не пальпируется. Стул регулярный. Область почек визуально не изменена, почки не пальпируются. Неврологический статус: сознание ясное, в пространстве и времени ориентирована правильно. Клинический анализ крови: выявлена гипохромная анемия - снижение гемоглобина до 71 г/л (в динамике - снижение до 51 г/л), лейкоцитоз 12,6×109/л, увеличение СОЭ до 36 мм/ч. При биохимическом исследовании крови при поступлении: гипопротеинемия - общий белок 43 г/л, повышение уровня мочевины и креатинина до 15,3 ммоль/л и 520 мкмоль/л соответственно, калий 4,6 ммоль/л, железо 3,2 мкмоль/л. СКФ, рассчитанная по CKD-EPI, 7,4 мл/мин. В повторном анализе через 7 дней: уровень мочевины - 45,1 ммоль/л, креатинина - 451 мкмоль/л, калия - 5,75 ммоль/л, СКФ - 8,7 мл/мин. При исследовании показателей свертывающей системы крови выявлено снижение уровня протромбинового индекса до 71%, повышение уровня D-димера до 4,1 мг/л. В общем анализе мочи: гематурия - эритроциты покрывают все поле зрения, белок - 0,21 г/л, лейкоциты - единичные. Анализ мочи по Нечипоренко: лейкоциты - 3000 в 1 мл, эритроциты - 562 500 в 1 мл, цилиндры - 250 в 1 мл. Электрокардиография (ЭКГ; 18.02.16): ритм правильный, горизонтальное положение электрической оси сердца, синусовая тахикардия, ЧСС 92 в 1 мин; в динамике по ЭКГ сохранялся синусовый ритм, горизонтальное положение ЭОС. Эхокардиография (20.02.16): признаки гипертрофии левого желудочка. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства (19.02.16): выявлена повышенная эхогенность печени и поджелудочной железы, без изменения контуров и размеров этих органов, размеры почек были нормальными (правая - 100×37 мм, левая - 101×38 мм), контуры почек неровные, размер паренхимы 9--16 мм с обеих сторон, эхогенность паренхимы повышена, синусы почек уплотнены, расширение чашечно-лоханочной системы и конкременты не выявлены. Селезенка без патологии. Эзофагогастродуоденоскопия (19.02.16): признаки поверхностного гастрита, недостаточность кардии. Рентгенография органов грудной клетки (18.02.16): инфильтраты по всем легочным полям. Мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки (19.02.16): по всем сегментам легких распространенные участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» и консолидации, с прослеживаемой на фоне данных изменений воздушной бронхограммой. В динамике отмечалось увеличение протяженности участков инфильтрации легочной ткани с обеих сторон, понижение пневматизации легочной ткани в нижней доле справа с переходом зон «матового стекла» в консолидацию легочной ткани (рис. 1). Видеобронхоскопия (19.02.16): эндоскопическая картина состоявшегося легочного кровотечения, хронического трахеобронхита на фоне очаговой атрофии слизистой оболочки. Учитывая наличие клинической картины легочно-почечного синдрома, заподозрен СГ и проведено иммунологическое исследование, при котором выявлены антитела к миелопероксидазе (cANCA) - 40,8 ЕД/мл (норма 0-5 ЕД/мл), антитела к протеиназе (pANCA) - 0,27 ЕД/мл (норма 0-5 ЕД/мл), а также анти-БМК - 22 ЕД/мл (норма - до 20 ЕД/мл). Биопсия почки не выполнялась по причине крайне тяжелого состояния пациентки. Таким образом, на основании клинических данных и результатов иммунологического исследования, положительного анализа на анти-БМК, больной поставлен диагноз: Синдром Гудпасчера. Больной проводилась следующая терапия: метилпреднизолон в дозе 1000 мг внутривенно, циклофосфан 600 мг в сутки внутривенно. Проводимая медикаментозная терапия была не эффективна, у больной нарастала дыхательная недостаточность, которая потребовала проведения ИВЛ с третьего дня пребывания в клинике. Состояние пациентки прогрессивно ухудшалось - тяжесть состояния обусловлена тяжелой дыхательной и почечной недостаточностью. На девятый день с момента поступления (27.02.16) у больной развилась брадикардия 28 в минуту, гипотония 50/20 мм рт. ст., на кардиомониторе - идеовентрикулярный ритм с переходом в асистолию. Несмотря на реанимационные мероприятия, наступила биологическая смерть больной. Проведено патологоанатомическое исследование, выявлены изменения со стороны легких и почек, характерные для СГ и подтвердившие клинический диагноз. Легкие с неоднородной консистенцией, пестрого вида: очаги белесоватого цвета, размерами до 1×2×1 см, возвышающиеся над поверхностью разреза, контрастировали с обширными сливающимися участками красновато-буроватого цвета. Почки увеличены в размерах, дрябловатой консистенции, корковый слой расширен, тусклый, желтовато-сероватый с мелким красным крапом. При гистологическом исследовании легких выявлено утолщение межальвеолярных перегородок с инфильтрацией эозинофилами и нейтрофилами, пролиферация альвеолоцитов. В просвете альвеол - большое число эритроцитов, сидероцитов. В почечных клубочках отмечены полулуния, образованные в одних клубочках клеточными элементами, в других - фиброзной тканью (см. рис. 2 на цветной вклейке). Таким образом, данные аутопсии подтвердили клинический диагноз. Заключение Особенностью данного клинического случая является развитие СГ у женщины, чаще заболевание развивается у лиц мужского пола. СГ дебютировал в виде гломерулонефрита с последующим, спустя 5 мес, присоединением поражения легких в виде выраженного быстропрогрессирующего синдрома альвеолярного кровоизлияния с развитием тяжелой дыхательной недостаточности, что привело к летальному исходу. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V I Podzolkov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

G K Makhnach

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

T I Ishina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

A B Ponomarev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

I D Medvedev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: ivanmedvedev_123@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files