Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and consequence of cardio-metabolic complications. Role of the ursodeoxicholic acid in the pharmacotherapy

Full Text

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АЛТ - аланинаминотрансфераза Аро1 - аполипопротеин A1 АСТ - аспартатаминотрансфераза ГГТ - гамма-глутамилтрансфераза ДИ - доверительный интервал ЕМА - Европейское медицинское агентство ИКК - индекс коронарного кальция ИР - инсулинорезистентность ЛПВП - липопротеины высокой плотности ЛПНП - липопротеины низкой плотности НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ - неалкогольный стеатогепатит НАСГ ОШ - отношение шансов СД1 - сахарный диабет 1-го типа СД2 - сахарный диабет 2-го типа ТГ - триглицериды ТКИМ - толщина комплекса «интима-медиа» УДХК - урсодезоксихолевая кислота УЗИ - ультразвуковое исследование ФР - фактор риска ХС - холестерин FXR - фарнезоидный Х-рецептор В последние годы неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) заняла основное место в структуре как неинфекционных заболеваний печени, так и заболеваний печени в целом [1]. Сведения о частоте НАЖБП в Российской Федерации получены из популяционных исследований DIREG 1, DIREG_L_01903 и DIREG 2. Согласно этим результатам, распространенность НАЖБП среди лиц, обращающихся за амбулаторной терапевтической помощью, составляла 27%, при этом лишь 2,9% пациентов имели заболевание в цирротической стадии, у 80,3% диагностирован стеатоз, у 16,8% - стеатогепатит. Наиболее распространенными факторами риска (ФР) в популяции НАЖБП оказались дислипидемия (2-го типа по Фредриксону) - 75,9% пациентов, артериальная гипертензия (АГ) - 69,9% и гиперхолестеринемия - 68,8% [2]. По результатам проспективного популяционного исследования с включением 5000 жителей Москвы в возрасте от 18 до 75 лет, выбранных случайным образом в рамках проекта «Проверь свою печень», распространенность НАЖБП составила 7,4% (n=352) и заняла первое место в структуре выявленных скрининговыми методами заболеваний печени. Анализ ФР развития НАЖБП в обычной популяции (жители крупного промышленного города) показал аналогичные исследованиям DIREG результаты: это ожирение и гиперхолестеринемия [3]. НАЖБП привлекает к себе столь пристальное внимание вследствие большого негативного потенциала, который несет в себе при анализе долгосрочного жизненного прогноза пациента. В первую очередь этот негативный потенциал связан с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и их фатальных и нефатальных осложнений, т. е. пациент либо погибает, либо становится временно/постоянно нетрудоспособным [4]. Несмотря на большие достижения Министерства здравоохранения РФ в области снижения смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы, они оставались основной причиной смерти россиян в 2017 г. [5] (рис. 1). НАЖБП остается не решенной до конца проблемой как в мире, так и в нашей стране, но при этом ее вклад в развитие сердечно-сосудистых заболеваний может рассматриваться как модифицируемый ФР, своевременное устранение которого может уменьшить финансовую нагрузку на здравоохранение. Последние данные по поводу связи НАЖБП с заболеваниями сердечно-сосудистой системы представлены в обзоре, который опубликован в 2018 г. A. Lonardo и соавт. [4]. Традиционно НАЖБП считалась следствием метаболического синдрома. Однако в настоящее время появились доказательства того, что эта ассоциация не столь проста, имеет комплексную природу и двунаправленное влияние. Так, НАЖБП может как предшествовать, так и способствовать прогрессированию сахарного диабета 2-го типа (СД2), АГ и атеросклероза. Около 50% пациентов с АГ имеют НАЖБП. Ряд исследований показывают строгую ассоциацию между НАЖБП и уровнем артериального давления (АД) как у гипертоников, так и у лиц с нормальным АД, показана связь НАЖБП с плотностью стенки артериальных сосудов, субклиническим ремоделированием и дисфункцией миокарда, постепенным развитием хронической болезни почек, ретинопатии, хронической сердечной недостаточности и смерти от сердечно-сосудистой патологии. В проспективном исследовании, выполненном в Германии, с включением 3200 взрослых с периодом наблюдения более 5 лет, где для диагностики НАЖБП использовали абдоминальный ультразвук и исследование печеночных тестов, показана ассоциация НАЖБП с АГ. В исследование K.S. Sung и соавт. [6] включено 11 448 пациентов без АГ, которые обследованы на момент начала и через 5 лет наблюдения. Состояние печени на предмет стеатоза по принципу «есть» или «нет» анализировалось согласно ультразвуковым критериям на момент включения и через 5 лет наблюдения. Относительный риск развития АГ изучался в данной когорте в сравнении с лицами без стеатоза на момент включения и через 5 лет наблюдения. Результаты исследования свидетельствуют о том, что АГ развилась у 911 пациентов к концу периода наблюдения, стеатоз печени - у 1418 пациентов, разрешился стеатоз печени к концу периода наблюдения у 684 пациентов. Развитие стеатоза печени ассоциировалось с появлением АГ, что коррелировало с другими ФР. Напротив, при разрешении стеатоза печени к концу наблюдения риск АГ аналогичен контрольной группе [отношение шансов (ОШ) 1,21; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,90-1,63; p=0,21]. Авторы делают заключение о том, что развитие стеатоза печени ассоциируется с появлением АГ. Предполагаемые механизмы, которые лежат в основе этого феномена, могут быть связаны с влиянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [7], специфическими генетическими полиморфизмами генов ангиотензиногена, рецепторов 1-го типа ангиотензина II. Инсулинорезистентность (ИР) и хроническое воспаление при НАЖБП могут приводить к АГ через индукцию ядерного фактора каппа В (NF-κB) и активацию симпатической нервной системы. При этом следует отметить, что помимо этих механизмов НАЖБП сама по себе способствует развитию АГ [8]. По результатам проведенных исследований можно сделать вывод об ассоциации НАЖБП на стадии как стеатоза, так и стеатогепатита, выраженного фиброза с развитием АГ. Связь НАЖБП с АГ - двунаправленная, т. е. сама по себе АГ - ФР развития НАЖБП, в свою очередь НАЖБП - ФР развития АГ. Существует более 20 наблюдательных когортных исследований, которые прослеживают связь между НАЖБП (диагностированную преимущественно методом ультразвукового исследования - УЗИ) и риском развития СД2 [9]. Частота НАЖБП намного выше среди больных СД2, чем в общей популяции: она составляет 45-75% по результатам крупных исследований на внутригоспитальных пациентах и 30-70% по результатам популяционных исследований. Так, например, данные Valpolicella Heart Diabetes Study c включением 3000 итальянских амбулаторных пациентов с СД2 показали, что НАЖБП по результатам УЗИ у них встречается в 69,5% случаев [10]. Применение биопсии печени для подтверждения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) дало основания говорить о следующей распространенности НАСГ и выраженного фиброза: 69 и 41% соответственно [11]. Похожие результаты получены в другом исследовании с включением пациентов с ожирением и СД2 и нормальными уровнями сывороточных трасаминаз [12], где частота гистологически подтвержденного НАСГ составила 56%. Известное Фрамингемское исследование показало, что его участники с СД2 имели более высокий риск развития НАЖБП в сравнении с лицами без диабета (ОШ=4,15; 95% ДИ 1,2-14,5). Важно отметить, что при сахарном диабете 1-го типа (СД1) у взрослых прослеживается аналогичная закономерность неблагоприятного влияния НАЖБП и других компонентов метаболического синдрома на течение заболевания. По данным УЗИ, признаки стеатоза у этих пациентов встречаются в 30-40% случаев. Продольное когортное исследование в Великобритании пациентов с СД2 и СД1, которым выполнялась биопсия печени, показало, что пациенты с СД1 имеют сопоставимый с пациентами с СД2 риск развития цирроза печени и портальной гипертензии [13]. С другой стороны, недавний метаанализ, объединивший почти 117 тыс. пациентов без диабета из 20 наблюдательных исследований, показал, что как отклонения в печеночных тестах, так и данные ультрасонографии в пользу НАЖБП ассоциируются почти с двукратным увеличением риска развития СД2 в течение в среднем 5 лет [9]. Большое практическое значение имеет результат тайваньских исследователей [14], которые наблюдали 133 тыс. лиц без СД, прошедших несколько профилактических обследований в период с 1996 по 2014 г. Если у них при УЗИ выявлялись признаки стеатоза (НАЖБП), то это сопряжено с двукратным повышением риска развития СД2 вне зависимости от традиционных ФР (пол, возраст, ожирение, наследственность по СД и др.). Степень выраженности фиброза, оцениваемая по NFS (NAFLD Fibrosis Score) также увеличивает риск развития СД2: для пациентов с фиброзом 3-4-й стадии он выше, чем для пациентов с фиброзом 0-2-й стадии. Интересно, что сам по себе стеатоз, оцениваемый по шкале Fat score, служит независимым ФР развития СД2 [15]. А вот уменьшение или разрешение стеатоза печени и других проявлений НАЖБП снижает риск развития СД2 [16, 17], что проиллюстрировано на рис. 2. В заключение следует отметить, что большое количество исследований четко показывают ассоциацию НАЖБП, в том числе стадию стеатоза, с удвоением риска развития СД2 независимо от избыточной массы тела / ожирения и других традиционных ФР развития этого заболевания. При этом разрешение стеатоза/стеатогепатита ассоциируется со снижением риска развития СД2. Происходит это преимущественно через ИР. При стеатозе в печени накапливаются триглицериды (ТГ), которые не влияют напрямую на действие инсулина. При этом совсем другую роль играют печеночные церамиды (подкласс мембранных липидных молекул - сфинголипиды, участвующие в клеточной дифференцировке, пролиферации и апоптозе) и диацилглицеролы (липидные сигнальные молекулы), которые представляют собой наиболее изученные медиаторы развития липид-индуцированной ИР. В эксперименте показано, что избыточное содержание диацилглицеролов активирует протеинкиназу С и нарушает активацию тирозинкиназы инсулинового рецептора. Соответственно, пациенты из группы высокого риска развития СД2 требуют систематического профилактического обследования с изучением уровня глюкозы крови, гликозилированного гемоглобина, выполнением теста толерантности к глюкозе. Меры, направленные на профилактику и лечение НАЖБП, включая стадию стеатоза печени, снижают риск развития АГ и СД не только 2-го, но и 1-го типа. Как правило, в основе развития НАЖБП лежат многочисленные этиологические факторы: ожирение (преимущественно - абдоминальный тип), атерогенная дислипидемия (дислипидемия 2-го типа по Фридериксону) и т. д. Все вместе они повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, соответственно, не вызывает удивления тот факт, что пациенты с НАЖБП погибают преимущественно от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. В основе этого эффекта лежит способность печеночной ткани в условиях жировой дистрофии (стеатоза) и воспаления (стеатогепатита) вырабатывать ряд провоспалительных и прокоагулянтных факторов; кроме того, генетическая предрасположенность к атеросклерозу также имеет важное значение. Недавний метаанализ с включением почти 34 тыс. пациентов из 16 наблюдательных когортных исследований показал, что НАЖБП (диагностированная визуальными методами или гистологически) ассоциируется с почти 65% увеличением риска развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений в течение почти 7 лет наблюдения. Этот риск увеличивается в последующем с утяжелением течения НАЖБП, т. е. развитием и прогрессированием фиброза [18]. Получены данные о том, что НАЖБП уже на стадии стеатоза ассоциируется с увеличением индекса коронарного кальция (ИКК) и толщины комплекса «интима-медиа» (ТКИМ) сонной артерии - основного субклинического предиктора атеросклероза вне зависимости от традиционных ФР и ИР. R. Pais и соавт. [19] выполнили исследование, которое состояло из двух частей: поперечной (кросс-секционной, т. е. выполненной в один временной промежуток) и продольной (лонгитюдинальной, т. е. выполненной в течение определенного отрезка времени). В поперечную часть исследования включили 5671 пациента, которым выполнялось профилактическое обследование сердечно-сосудистой системы и печени. Выявленный у них стеатоз печени ассоциировался с риском осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы вне зависимости от таких традиционных факторов, как возраст, пол, курение, АГ, СД и С-реактивный белок. Риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы определялся ТКИМ сонной артерии, этот параметр - доказанный предиктор инфаркта миокарда и инсульта: увеличение ТКИМ на 0,1 мм повышает риск развития инфаркта миокарда на 10-15% и риск развития инсульта на 13-18%. Повторное обследование 1872 пациентов в среднем через 8 лет (продольная часть исследования) показало, что развитие стеатоза печени ассоциировалось со значительно большим утолщением ТКИМ, а обнаруженный на момент начала исследования стеатоз печени стал предиктором формирования каротидной атеросклеротической бляшки после корректировки с традиционными факторами сердечно-сосудистого риска. Все эти данные позволяют сделать обоснованное предположение, что стеатоз печени вносит существенный вклад в процесс атерогенеза. Таким образом, можно сделать ряд выводов. 1. НАЖБП - это заболевание, которое не только характеризуется прогрессирующим повреждением печени, но и связано с развитием основных внепеченочных осложнений, среди которых сердечно-сосудистые осложнения вносят основной вклад в смертность населения. 2. АГ и СД2 - ФР прогрессии НАЖБП. 3. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что НАЖБП является в одно и то же время и причиной, и следствием развития метаболического синдрома и его отдельных компонентов: существует четкая доказанная ассоциация между НАЖБП/НАСГ и АГ, СД2 и атеросклерозом/сердечно-сосудистыми осложнениями. 4. НАЖБП способствует прогрессированию АГ, СД2 и сердечно-сосудистых осложнений как на стадии стеатоза, так и на стадии стеатогепатита и выраженного фиброза. Более тяжелое течение НАЖБП ассоциировано с более серьезным риском кардиометаболических осложнений. 5. Клинически значимая ассоциация НАЖБП с кардиометаболическими осложнениями делает необходимым тщательное обследование таких пациентов с целью ранней диагностики и профилактики АГ, СД и атеросклероза. Лечение НАЖБП Лечение НАЖБП должно преследовать две основные цели: 1) профилактика прогрессирования заболевания печени; 2) профилактика кардиометаболических осложнений. В настоящее время, несмотря на прогресс, который достигнут в понимании патогенеза, клинического течения и прогноза НАЖБП, существуют сложности в выборе оптимального фармакологического лечения. Причина, в первую очередь, заключается в том, что это мультифакторное заболевание, а пациент с НАЖБП - это коморбидный пациент. Согласно международным рекомендациям (EASL, AASLD), в клиническую практику лечения НАЖБП рекомендовано включать витамин Е, который назначается только пациентам с НАСГ без СД и без цирроза печени. Эти рекомендации базируются на результатах плацебо-контролируемого исследования PIVENS, в котором у пациентов с НАСГ на фоне приема витамина Е в дозе 800 ед/сут в течение 96 нед наблюдалось улучшение следующих показателей: стеатоз (р=0,005), воспаление (р=0,02), баллонная дистрофия (р=0,01) и, соответственно, разрешение НАСГ (43% в группе лечения и 19% в группе контроля). Однако не отмечено уменьшения фиброза. Важным аспектом данного исследования послужил анализ безопасности витамина Е; оказалось, что он может увеличивать риск развития рака предстательной железы и повышать общую смертность. Эти данные требуют объяснения, тем не менее назначение витамина Е в широкой клинической практике ограниченно. Тиозалидиндионы (класс препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину), в частности, пиоглитазон, хорошо изучены и назначаются для лечения НАСГ, к примеру, пациентам с СД2. Основная проблема, которая ограничивает их широкое назначение, - способность препарата вызывать прибавку массы тела у пациента, в среднем на 4,4 кг. Данные препараты не рекомендуются пациентам с клинически значимой сердечной недостаточностью и женщинам в менопаузе, так как способствуют остеопении. Интерес представляют новые препараты, которые находятся в фазе III клинических исследований для лечения НАЖБП. Обетихолевая кислота - полусинтетическое производное хенодезоксихолевой кислоты, функционирует как агонист фарнезоидного Х-рецептора (FXR). FXR - рецептор желчных кислот, который экспрессируется в печени, кишечнике, почках и жировой ткани. Данный рецептор является регулятором большого числа генов, ответственных за синтез и транспорт желчных кислот, метаболизм липидов и гомеостаз глюкозы. Также FXR контролирует метаболизм глюкозы и гликогенолиз в печени, чувствительность к инсулину периферических тканей. Обетихолевая кислота зарегистрирована в США и одобрена Европейским медицинским агентством (ЕМА) для лечения первичного билиарного холангита у взрослых пациентов (прежнее название - первичный билиарный цирроз) в комбинации с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) в тех случаях, когда не получен адекватный ответ на монотерапю УДХК. Монотерапия обетихолевой кислотой проводится в ситуациях, когда пациенты не могут получать лечение УДХК [20]. Два основных побочных действия имеют место у данного препарата в сравнении с плацебо: 1) кожный зуд (21 и 6% соответственно); 2) повышение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В настоящее время данный препарат изучается в клиническом исследовании фазы III под названием REGENERATE у пациентов с НАСГ, продолжительность исследования - 6 лет, основные критерии эффективности - разрешение НАСГ и уменьшение фиброза. На российском рынке препарат отсутствует. Еще один препарат для лечения НАСГ, который находится в фазе III клинических исследований, это элафибранор. Он служит двойным (α-, δ-) агонистом PPAR-рецепторов (рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом). В пероксисомах происходит бета-окисление жирных кислот, чему способствует элафибранор, он снижает концентрацию ТГ, увеличивает уровень ЛПВП, снижает активность воспаления, улучшает метаболизм глюкозы. Эффективность и безопасность элафибранора изучались в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом международном исследовании IIb фазы GOLDEN-505. Пациентов с гистологически верифицированным НАСГ без признаков цирроза (n=276) стратифицировали по СД для приема элафибранора (80 или 120 мг 1 раз в сутки) или плацебо на протяжении 1 года. Первичного критерия эффективности (разрешения стеатоза, баллонной дистрофии, лобулярного воспаления) достигли 23 и 21% больных, получавших соответственно 120 и 80 мг элафибранора (в группе плацебо этот показатель составил 17%; межгрупповые различия статистически достоверны: р=0,28). Уменьшение выраженности баллонной дистрофии, нивелирование или персистирование лобулярного воспаления легкой степени отмечалось соответственно у 19 и 13% пациентов из группы элафибранора по сравнению с 12% в группе плацебо (р=0,045). Элафибранор достоверно снижал уровни общего холестерина (ХС), ЛПНП, ТГ, повышал концентрацию ЛПВП, способствовал нормализации глюкозы у лиц с СД. Полученные данные далее изучались в исследовании фазы III под названием RESOLVE-IT, цель которого - показать влияние препарата на риск развития цирроза печени, смертность от всех причин, от заболеваний печени. Планируемая продолжительность терапии - 4 года. Сеникривирок (антагонист рецепторов хемокинов CCR2/CCR5) влияет на воспаление и фиброз при НАСГ. Препарат изучался в исследовании IIb фазы под названием CENTAUR у пациентов с НАСГ и фиброзом 2-3-й стадии на фоне метаболического синдрома и/или диабета. Оказалось, что сеникривирок не способствовал разрешению НАСГ (р=0,49) в сравнении с плацебо, но содействовал некоторому уменьшению степени тяжести фиброза (р=0,02). Последнее свойство будет изучаться в дальнейших исследованиях. Селонсертиб, или GS-4997, - это селективный низкомолекулярный ингибитор киназы, регулирующей сигнал апоптоза (ASK1) и таким образом участвующий в клеточной смерти вследствие оксидативного стресса. В открытом рандомизированном исследовании II фазы, проведенном с участием больных с гистологически верифицированным НАСГ и 2-3-й стадией фиброза (n=72), доказано, что комбинированная терапия селонсертибом (6 или 18 мг/сут) в сочетании с симтузумабом (гуманизированные моноклональные антитела для лечения фиброза) превосходила монотерапию симтузумабом в редукции фиброза и способствовала замедлению прогрессирования фиброза печени в цирроз. Урсодезоксихолевая кислота В лечении коморбидного пациента с НАЖБП преимущества имеют плейотропные молекулы, не только в аспекте их многофакторного действия, направленного сразу на несколько патогенетических звеньев заболевания, но и в аспекте профилактики полипрагмазии и оптимизации экономических затрат на лечение пациента. Такими характеристиками обладает УДХК, которая оказывает цитопротективное в отношении гепатоцитов, антиоксидантное и антифибротическое действие. Кроме того, УДХК модулирует процесс апоптоза: уменьшает, если он выражен чрезмерно, играет роль патогенетического механизма повреждения печени и, наоборот, стимулирует недостаточно выраженный апоптоз в определенных ситуациях. С этим свойством УДХК тесно связано ее антиканцерогенное действие, которое дополняется уменьшением агрессивного влияния токсичных желчных кислот на клетки печени и органы желудочно-кишечного тракта. В ряде исследований показана эффективность УДХК в нормализации функциональных проб печени при НАЖБП на стадии стеатогепатита. В 2009 г. V. Ratziu и соавт. [21] представили результаты рандомизированного двойного слепого исследования по изучению эффективности УДХК в лечении 126 пациентов с гистологически доказанным НАСГ. Пациенты разделены на две группы: включенные в первую группу получали УДХК в дозе 30 мг/кг в сутки, вошедшие во вторую - плацебо. Курс лечения составил 12 мес. Согласно результатам исследования, у пациентов, леченных УДХК, достоверно снизилась активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в сравнении с таковой у больных, получавших плацебо (р<0,005), а также с помощью методики ФиброТест установлено уменьшение степени выраженности фиброза. Аналогичные результаты с достоверностью p=0,001 получены в исследовании с участием пациентов с НАСГ, проведенном в 2015 г., но с использованием меньшей дозы УДХК - 15 мг/кг в сутки в течение 6 мес. M. Mueller и соавт. [22] изучали влияние УДХК на взаимодействие между метаболизмом липидов в печени и висцеральной белой жировой ткани у пациентов с морбидным ожирением в рандомизированном клиническом исследовании. УДХК увеличивала утилизацию печеночного ХС, противодействовала эффектам липотоксичности, приводила к достоверному снижению уровней АСТ, ГГТ, общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ, токсичных жирных кислот в ткани печени и белой жировой ткани. В метаанализ, выполненный Z. Xiang и соавт. [23], вошло 12 рандомизированных контролируемых исследований с участием 1160 пациентов с НАЖБП. Из этих 12 исследований в 7 проводилась монотерапия УДХК, в 5 исследованиях УДХК комбинировалась с витамином Е, силимарином, глицирризиновой кислотой. Длительность лечения варьировала от 3 до 24 мес. В результате метаанализа показано, что монотерапия УДХК в 5 исследованиях улучшала печеночные функциональные тесты (АЛТ, АСТ, ГГТ), в двух исследованиях приводила к уменьшению стеатоза и фиброза. Способность УДХК уменьшать выраженность стеатоза печени имеет свое четкое клиническое значение, поскольку стеатоз служит независимым ФР осложнений со стороны сердечно-сосудистых заболеваний согласно последним данным. У пациентов, принимавших УДХК в дозе 28-35 мг/кг в сутки, выявлено значительное снижение уровня глюкозы, гликозилированного гемоглобина и инсулина. Таким образом, УДХК эффективна в лечении НАЖБП как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами на стадии стеатоза и стеатогепатита. В последние годы установлено влияние УДХК на ИР - один из ведущих механизмов патогенеза метаболического синдрома и НАЖБП. По-видимому, это свойство УДХК связано с ее активирующим действием на рецептор клеточной поверхности для желчных кислот TGR5, который стимулирует выработку инкретинов (пептидных гормонов, секретируемых L-клетками кишечника в ответ на прием пищи), а также на фарнезоидный Х-рецептор. Недавно установлено, что желчные кислоты, включая УДХК, служат сигнальными молекулами с системными эндокринными функциями. Они активируют протеинкиназные пути, представляют собой лиганды для TGR5 и таким образом регулируют собственную энтерогепатическую циркуляцию, а также гомеостаз глюкозы, ТГ и энергии. В нескольких исследованиях показано уменьшение ИР под влиянием УДХК. Кроме того, УДХК снижает восприимчивость гепатоцитов к воспалительным агентам и нормализует спектр липидов, что делает рациональным ее применение при лечении пациентов с НАЖБП [24] Достоверное снижение ИР (p<0,001), нормализация липидного профиля с повышением уровня ЛПВП (p=0,037) и уменьшением ТКИМ коронарных артерий у пациентов с НАЖБП (p<0,001), а также достоверное снижение уровней АЛТ и АСТ (p<0,001) на фоне терапии УДХК показаны также в исследовании, проведенном V. Ratziu и соавт. [25]. О. Coskin и соавт. выполнено важное проспективное исследование с включением 30 больных с гистологически доказанным НАСГ и 25 здоровых лиц, которые составили контрольную группу [26]. Пациенты с НАСГ в течение 6 мес получали УДХК в дозе 15 мг/кг в сутки. До назначения лечения и после его окончания исследовались следующие параметры: индекс массы тела (ИМТ), объем талии, ИР посредством НОМА-теста, липидный профиль, аполипопротеин A1 (Аро1), аполипопротеин B, отношение apo B/A1, ТКИМ сонных артерий. В результате исследования продемонстрировано снижение значений сывороточных трансаминаз, достоверное уменьшение ИР (динамика НОМА: от 3,4±1,89 до 2,06±1,68 (p<0,001), достоверное повышение уровня ЛПВП (42,9±7,1 vs. 45,5±9,8; p=0,037), достоверное повышение уровня Аро1 (127,6±17,7 vs. 135,9±22,2; p=0,02), достоверное уменьшение ТКИМ сонных артерий (0,56±0,15 vs. 0,47±0,12; p=0,001), показана тенденция к снижению отношения АpoB/A1. Таким образом, у пациентов с НАЖБП УДХК приводит к уменьшению выраженности стеатоза, эффектов липотоксичности и фиброза печени; оказывает метаболический эффект, способствуя нормализации липидного спектра, уменьшает ИР и приводит к уменьшению ТКИМ. Это дает основание предполагать, что УДХК может рассматриваться в качестве средства профилактики развития клинически значимого атеросклероза. Данная гипотеза легла в основу наблюдательной программы, которая организована общероссийской общественной организацией «Российское общество по изучению печени» и инициирована в 2017 г. под названием: УСПЕХ «Изучение опыта применения препарата Урсосан® (урсодезоксихолевая кислота) для профилактики развития атеросклероза и фиброза печени в рутинной практике врача стационарного и амбулаторного звеньев у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени». Программа выполняется в трех крупных городах РФ: Москве, Челябинске и Тюмени, - а также в Казахстане. Ее результаты будут представлены во втором полугодии 2018 г. Тестируемая гипотеза: применение препарата Урсосан® уменьшает риск развития атеросклероза и, соответственно, осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (инфарктов и инсультов) у пациентов с НАЖБП, включая стадию стеатоза, через уменьшение ТКИМ сонной артерии, модуляцию пейзажа кишечной микрофлоры и снижение концентрации триметиламиноксида. Применение препарата Урсосан® уменьшает степень выраженности фиброза печени у пациентов с НАЖБП. УДХК показала свою эффективность в комбинации со статинами. Данное сочетание актуально для коморбидных пациентов с НАЖБП и часто встречается в клинической практике. В российском мультицентровом исследовании РАКУРС «Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с использованием препарата “Урсосан”» установлено, что применение УДХК в сочетании со статинами приводит к более существенному снижению показателей общего ХС и ЛПНП, чем монотерапия статинами [27, 28]. Данное исследование спланировано по следующему дизайну: когортное исследование с созданием ограниченного регистра больных, отвечавших требованиям протокола: пациенты высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, у которых регистрировались клинико-лабораторные изменения со стороны печени. Период наблюдения: 6 мес в условиях обычной клинической практики. Назначение препаратов: согласно правилам ведения пациентов в обычной клинической практике. Количество запланированных визитов: 4. На каждом визите с целью оценки безопасности и эффективности терапии выполнялись биохимические анализы крови (АСТ, АЛТ, общий билирубин и его фракции, ГГТ, щелочная фосфатаза, креатинфосфокиназа, липидный спектр - общий ХС и его фракции, ТГ). Исследование РАКУРС также продемонстрировало, что прием УДХК в дозе 15 мг/кг в сутки и статинов обусловливает статистически значимое снижение активности АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и ГГТ у пациентов, нуждающихся в терапии статинами, у которых исходно выявлены отклонения функциональных печеночных тестов (р<0,005). Вторичный анализ результатов этого исследования показал, что в группе пациентов с НАСГ комбинированная терапия УДХК в дозе 15 мг/кг в сутки и статинами приводила к достоверному снижению активности печеночных ферментов, в частности АЛТ на стадии как стеатоза, так и стеатогепатита [29]. В Методических рекомендациях Минздрава России «Диспансерное наблюдение больных хроническими неинфекционными заболеваниями и пациентов с высоким риском их развития» под редакцией С.А. Бойцова и А.Г. Чучалина [30] предложена следующая схема совместного назначения УДХК и статинов пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, дислипидемией и сопутствующей патологией печени: «Если у пациента уровень трансаминаз более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, то рекомендуется начинать лечение с назначения урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в дозе 15 мг/кг массы тела в течение 3 месяцев. После снижения уровня трансаминаз рекомендуется присоединить к терапии статины. Доза статинов может быть меньше рекомендуемой. Совместное назначение статинов и УДХК позволяет добиться нормализации показателей липидного спектра без повышения уровня трансаминаз. Если же уровень трансаминаз не превышает трех норм, то пациентам с патологией печени (в том числе неалкогольной жировой болезнью печени и неалкогольным стеатогепатитом) с высоким уровнем общего ХС и ХС ЛПНП, можно сразу назначить комбинированную терапию: статин + УДХК 15 мг/кг массы тела курсом от 3 до 6 месяцев или до нормализации уровня трансаминаз». УДХК в силу своего плейотропного действия вошла в рекомендации «Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации», которые подготовлены в 2017 г. группой авторов от имени Общероссийской общественной организации «Ассоциация врачей общей практики (семейных врачей)», секция «Сочетанные патологии», также данный препарат входит в российские рекомендации IV пересмотра «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», подготовленные в 2009 г. ВНОК (Всероссийское научное общество кардиологов) [31]. УДХК применяется в клинической практике более 40 лет. За это время она продемонстрировала прекрасный профиль безопасности и высокую терапевтическую активность. УДХК оказывает холеретическое, цитопротективное, антиапоптотическое, противовоспалительное, иммуномодулирующее действие; выступает в качестве сигнальной молекулы, способствует интеграции митохондрий, нормализует качественный пул желчных кислот. Все это дает основания для применения УДХК при различных патологических состояниях в терапевтической дозе 13-15 мг/кг массы тела в сутки в течение длительного/пожизненного периода времени при следующих заболеваниях: 1. Первичный билиарный холангит (прежнее название - первичный билиарный цирроз) - пожизненно. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени, УДХК - препарат первой линии для лечения пациентов с первичным билиарным холангитом на любой стадии заболевания в дозе 13-15 мг/кг массы тела в сутки пожизненно. Профиль безопасности УДХК очень высок, побочные эффекты минимальны и развиваются в течение первых 12 мес лечения, к ним относятся истончение волос, диарея и вздутие живота [20]. 2. Первичный склерозирующий холангит длительно/пожизненно на индивидуальной основе для каждого пациента в зависимости от формы и стадии заболевания. 3. Холестатические заболевания в педиатрии: муковисцидоз, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, синдром Алажиля (синдром исчезающих желчных протоков). 4. Растворение желчных камней и билиарного сладжа. 5. Лекарственные поражения печени холестатического и сочетанного типа. 6. Тотальное парентеральное питание. 7. Доброкачественный возвратный внутрипеченочный холестаз [32]. Информация о серьезных побочных действиях/токсичности УДХК отсутствует в следующих основных источниках данной информации: • DILIN (Drug-Induced liver Injury Network) [33]; • UpToDate, Drugs & Drugs Interactions [34]. На сайте LiverTox® УДХК упоминается в качестве препарата «Урсодиол», который продемонстрировал высокий профиль безопасности у пациентов с заболеваниями печени до стадии декомпенсированного цирроза. Внимание клиницистов обращается на категорию пациентов с серьезными нарушениями функции печени (цирроз печени классов В и С по шкале Чайлд-Пью), которым назначения УДХК лучше избегать, так как описаны случаи ухудшения функционального состояния печени, причина которого не вполне ясна, но по времени совпадает с приемом УДХК [35]. В 2012 г. ВОЗ опубликовала письмо с информацией о токсичности различных лекарственных препаратов, в котором обращается внимание на целесообразность использования препаратов УДХК (в частности, Урсодиола) именно в рекомендованных терапевтических дозах (13-15 мг/кг массы тела в день), увеличение дозы до 28-30 мг/кг массы тела в день пациентам с первичным склерозирующим холангитом приводило к улучшению биохимических показателей, но не сопровождалось улучшением их жизненного прогноза. Высокие дозы УДХК сопряжены с риском развития побочных эффектов [36]. Прекрасный профиль безопасности лежит в основе того, что УДХК - препарат первой линии в лечении холестаза беременных; это положительно сказывается на прогнозе как для матери, так и для плода. Этот факт доказан в метаанализе X. Kong, Y. Kong и соавт., опубликованном в 2016 г. В метаанализ включено 12 рандомизированных контролируемых исследований, всего 662 пациента. Сообщений о каких-либо серьезных нежелательных явлениях не зарегистрировано, у небольшого числа женщин отмечались легкая тошнота и эпизодическая рвота [37]. Аналогичные данные представлены в работе A. Parizek и соавт. с включением 119 женщин с внутрипеченочным холестазом беременных. Лечение УДХК хорошо переносилось, нежелательные реакции были клинически не значимыми, включали только легкую диарею (4,7%) и кожные изменения (0,5%). Никаких побочных действий со стороны плода не отмечено [38]. Европейская ассоциация по изучению печени сообщает, что УДХК может использоваться в любом периоде беременности и во время грудного вскармливания [20]. Нет сообщений о токсичности УДХК в лечении пациентов с различными стадиями НАЖБП. Нет сообщений о токсичности УДХК на сайте Росздавнадзора [39]. На основании приведенных данных можно сделать заключение о высоком профиле безопасности УДХК и широком спектре заболеваний, при которых она, будучи эндогенной субстанцией, с успехом применяется в течение длительного времени, в ряде случаев - пожизненно. Плейотропность, эффективность на стадии стеатоза, стеатогепатита с фиброзом печени или без него и хороший профиль безопасности УДХК делают его одним из наиболее часто применяемых не только в России, но и в странах Западной и Восточной Европы, о чем свидетельствует обзор, опубликованный в 2018 г. Z. Younossi [40]. В таблице отражены наиболее часто назначаемые врачами препараты, среди которых один из наиболее популярных - УДХК. Заключение В настоящее время появились доказательства того, что НАЖБП может как предшествовать, так и способствовать прогрессированию СД2, АГ и атеросклероза. Развитие стеатоза печени ассоциируется с появлением АГ. Большое количество исследований четко показывают ассоциацию НАЖБП, в том числе стадии стеатоза, с удвоением риска развития СД2 независимо от избыточной массы тела / ожирения и других традиционных ФР развития этого заболевания. При этом разрешение стеатоза/стеатогепатита ассоциируется со снижением риска развития СД2. Важно отметить, что при СД1 у взрослых прослеживается аналогичная закономерность неблагоприятного влияния НАЖБП и других компонентов метаболического синдрома на течение заболевания. По данным УЗИ, признаки стеатоза у этих пациентов встречаются в 30-40% случаев. Соответственно, такие пациенты требуют систематического профилактического обследования с изучением уровня глюкозы крови, гликозилированного гемоглобина, выполнения теста толерантности к глюкозе. Получены данные о том, что НАЖБП уже на стадии стеатоза ассоциируется с увеличением ИКК и ТКИМ сонной артерии - основного субклинического предиктора атеросклероза вне зависимости от традиционных ФР и ИР. Лечение НАЖБП должно преследовать две основные цели: профилактика прогрессирования заболевания печени и профилактика кардиометаболических осложнений. Фармакотерапия НАЖБП на сегодняшний день не стандартизована. Ряд новых препаратов находится в стадии клинических исследований. В лечении коморбидного пациента с НАЖБП преимущества имеют плейотропные молекулы, не только в аспекте их многофакторного действия, направленного сразу на несколько патогенетических звеньев заболевания, но и в аспекте профилактики полипрагмазии и оптимизации экономических затрат на лечение пациента. Такими характеристиками обладает УДХК, которая эффективна в лечении НАЖБП как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами на стадии стеатоза и стеатогепатита с фиброзом печени или без него. У пациентов с НАЖБП УДХК приводит к уменьшению выраженности стеатоза, эффектов липотоксичности и фиброза печени; оказывает метаболический эффект, способствуя нормализации липидного спектра, уменьшает ИР и приводит к уменьшению ТКИМ. Это дает основание предполагать, что УДХК может рассматриваться в качестве средства профилактики развития клинически значимого атеросклероза. УДХК показала свою эффективность в комбинации со статинами, что доказано в российском мультицентровом исследовании РАКУРС «Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводящих путей с использованием препарата Урсосан». Установлено, что применение УДХК в сочетании со статинами приводит к более существенному снижению показателей общего ХС и ЛПНП, чем монотерапия статинами. УДХК (Урсосан) входит в целый ряд клинических рекомендаций, разработанных общероссийскими общественными организациями: Российским обществом по изучению печени, Всероссийским научным обществом кардиологов и т. д. Профиль безопасности УДХК (Урсосана) очень высок, сообщений о токсичности препарата в международных и российских базах данных не встречается.

About the authors

M V Maevskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Email: mvmaevskaya@me.com
Moscow, Russia

V T Ivashkin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

K V Ivashkin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

V D Lunkov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

E O Liusina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

V N Zozula

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

V I Leshchenko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files