Celiac disease associated with ulcerative colitis

Full Text

АГА - антитела к глиадину АГД - аглютеновая диета АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза АтТГ - антитела к тканевой трансглутаминазе АЭА - антиэндомизиальные антител ВЗК - воспалительные заболевания кишечника МЭЛ - межэпителиальные лимфоциты НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты СНВ - синдром нарушенного всасывания СОТК - слизистая оболочка тонкой кишки ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия ЯК - язвенный колит Целиакия и язвенный колит (ЯК) относятся к аутоиммунным заболеваниям кишечника, объединяемым вовлечением в патогенез фактора некроза опухоли-α и интерлейкина-8 [1, 2]. В исследовании Е. Jandaghi и соавт., проведенном у 406 больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), частота целиакии при ЯК составила 1:200, а уровни серологических маркеров целиакии оказались в 10 раз выше, чем в популяции [3]. В другом исследовании в Италии среди 1711 пациентов с ВЗК у 9 (0,5%) больных выявлена целиакия, установленная на основании серологических проб и результатов морфологического исследования биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК). Причем чаще это были пациенты с ЯК и реже - с болезнью Крона [4]. По нашим данным, из 37 больных ЯК и болезнью Крона повышение титра антител к глиадину (АГА) отмечено у 8 (21,6%): у 5 (13,5%) - АГА IgA и у 3 (8,1%) - АГА IgG. Ни у одного не выявлено повышения уровня антител к тканевой трансглутаминазе (АтТГ). Повышение уровня АГА у пациентов с ВЗК может свидетельствовать об иммунологической реакции на глютен и объясняется связанной с активностью воспалительного процесса повышенной проницаемостью СОТК [5]. Однако в дальнейшем при обследовании большего контингента больных ВЗК из 1400 пациентов, находившихся на лечении в МКНЦ в 2016-2017 гг., целиакия диагностирована у 8, что составляет 0,6%. Таким образом, результаты приведенных исследований показывают, что нет существенной разницы в распространенности целиакии между пациентами с ВЗК и общей популяцией. Тем не менее, по данным других исследователей, распространенность целиакии среди пациентов с ВЗК в 5-10 раз выше, чем в общей популяции [6]. Приводятся также отдельные случаи сочетания целиакии с ЯК у 8-летнего ребенка [7]. У него были положительные серологические пробы (АтТГ и антиэндомизиальные антитела - АЭА), типичная морфологическая картина СОТК, а также идентифицированные гаплотипы блока, содержащего интерлейкины-2 и -21, которые связаны с целиакией и риском возникновения ЯК. В другом исследовании ЯК в сочетании с целиакией описан у 17-летнего подростка [8]. Генетические данные также подтверждают возможность сочетания целиакии и ЯК [9]. Приводим собственное наблюдение. Больной Х., 52 лет, поступил в кишечное отделение Центрального научно-исследовательского института гастроэрнтеролоии (ЦНИИГ) 05.11.2002 с жалобами на частый жидкий стул до 7 раз в сутки без патологических примесей, вздутие живота, потерю массы тела - 11 кг за 3 мес. Считает себя больным с июня 2002 г., когда во время отдыха в Турции перенес острую кишечную инфекцию. В связи с тем что поносы не прекращались, прервал отпуск и лечился в поликлинике и ГКБ г. Москвы с диагнозом: постинфекционный синдром раздраженного кишечника. После выписки больного продолжали беспокоить жидкий стул, прогрессирующее похудание, дискомфорт в животе. Направлен в ЦНИИГ. При осмотре обращали на себя внимание бледные кожные покровы и видимые слизистые оболочки, снижение тургора кожи и умеренный дефицит массы тела, тестоватая консистенция живота при пальпации. Анализ крови: Нb 103 г/л, эр. - 3,1·106/л, л. - 2,9·109/л, н.: п. - 3%, с. - 48%, э. - 3%, мон. - 6%, СОЭ - 17 мм/ч, сахар - 4,7 ммоль/л, билирубин - 6,9 моль/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) - 55,9 Ед/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 99,5 Ед/л, холестерин - 4 ммоль/л, щелочная фосфатаза - 152 Ед/л, общий белок - 63,6 г/л, альбумин - 40,2 г/л, железо - 5,0 ммоль/л, калий - 5,7 ммоль /л, натрий - 139 ммоль/л, хлор - 99 ммоль/л. Анализы мочи и кала без патологии. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) - без очаговых и воспалительных изменений. Биопсия: три фрагмента СОТК из залуковичного отдела и двенадцатиперстной кишки. Гистологическое исследование: ворсинки низкие, расширены, выстланы уплощенным эпителием со стратификацией ядер, инфильтрированы межэпителиальными лимфоцитами (МЭЛ). Крипты глубокие, выстланы бокаловидными клетками. Собственная пластинка диффузно инфильтрирована лимфоцитами, плазматическими клетками, примесь эозинофилов. Заключение: выраженный дуоденит с субтотальной атрофией ворсинок, соответствует по классификации Marsh IIIB (рис. 1). При ультразвуковом исследовании отмечены дилатация петель тонкой кишки, заполненных жидким содержимым, и деформация желчного пузыря. Колоноилеоскопия без патологии. Установлен диагноз: целиакия, латентная форма, синдром нарушенного всасывания (СНВ) 2-й степени. Гипохромная анемия. Лечение: аглютеновая диета (АГД), ферментные препараты, гастал, витамин В12, никотиновая кислота внутримышечно, рибофлавин, ретаболил 2,0 внутримышечно 1 раз в 10 дней; внутривенно капельно: физиологический раствор 200 мл с 20 мл 40% глюкозы, панангин 30 мл, глюконат кальция 10% - 20 мл; витамин С 5% - 5,0 мл, витамин В6 - 2,0 мл, преднизолон 60 мг - 10 дней с последующим переходом на пероральный прием и постепенным снижением дозы до полной отмены. Состояние больного улучшилось, стул нормализовался, улучшился аппетит, стал прибавлять в весе. Анализ крови при выписке: Нb - 116 г/л, эр. - 3,9·103/л, л. - 5,8·103/л, СОЭ - 6 мм/ч, АСТ - 29,2 Ед/л, АЛТ - 29,9 Ед/л, общий белок - 74,3 г/л, альбумин - 40,2 г/л, калий - 5,7 ммоль/л, натрий - 139 ммоль/л, хлор - 99 ммоль/л, железо - 25,3 мкмоль/л. АтТГ - 22 МЕ/мл, (норма до 10 МЕ/мл), АГА - 25 МЕ/мл (норма до 10 МЕ/мл). Выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендацией строго, пожизненно соблюдать АГД. В 2004 г. в порядке динамического наблюдения в ЦНИИГ выполнена биопсия СОТК (три фрагмента). Гистологическое исследование: ворсинки высокие, выстланы высоким эпителием и бокаловидными клетками. МЭЛ очень мало. Собственная пластинка умеренно диффузно инфильтрирована лимфоцитами и плазматическими клетками. Заключение: хронический слабо выраженный дуоденит без атрофии. По сравнению с биопсией 2002 г. отмечено восстановление стромы СОТК (рис. 2). В июне 2008 г. у больного появился кашицеобразный стул до трех раз в сутки с примесью крови. В ЦНИИГ выполнена колоноскопия. Аппарат проведен в купол слепой кишки. Слизистая оболочка прямой и сигмовидной кишки на протяжении 25-30 см резко гиперемирована, отечна. Сосудистый рисунок отсутствует. Определяются множественные геморрагии, эрозивные и язвенные дефекты различной формы и размеров. Контактная кровоточивость отсутствует (биопсия третьего фрагмента). Определяются единичные дивертикулы сигмовидной кишки с диаметром входа 0,3 см. Заключение: воспалительные изменения дистального отдела сигмовидной и прямой кишки (умеренная активность), дивертикулы сигмовидной кишки. Гистологическое исследование: фрагменты слизистой оболочки толстой кишки с обильной плотной лимфо-плазмоцитарной инфильтрацией собственной пластинки. Эпителий местами уплощен, базофильный. Хроническая эпителизирующаяся эрозия толстой кишки. При повторной колоноскопии после курса лечения: эндоскоп проведен в нисходящий отдел толстой кишки. Слизистая оболочка дистального отдела сигмовидной кишки незначительно гиперемирована, несколько отечна. Сосудистый рисунок сглажен. Контактная кровоточивость отсутствует. Слизистая оболочка прямой кишки розовая, гладкая, блестящая. В сигмовидной кишке единичные дивертикулы. Заключение: отчетливая положительная динамика по сравнению с предыдущим исследованием. Дивертикулы толстой кишки. Таким образом, у больного спустя 6 лет после успешного лечения целиакии появились симптомы ЯК в форме проктосигмоидита. Назначено лечение сульфасалазином 3,0 г/сут. Наступила клинико-эндоскопическая ремиссия ЯК, но в июне 2009 г. вновь появился учащенный стул до двух-трех раз в сутки с примесью крови, ложные позывы с появлением кровянистой слизи. Лечился сульфасалазином, салофальком в клизмах с некоторым положительным эффектом. Однако на фоне лечения остеохондроза, межпозвонковой грыжи нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) вновь наступило ухудшение. В ЦНИИГ выполнена ректороманоскопия: на всем протяжении прямой кишки слизистая оболочка гиперемирована, зернистая. Сосудистый рисунок отсутствует, множественные эрозии, геморрагии, умеренная контактная кровоточивость. При гистологическом исследовании (рис. 3) видны множественные крипт-абсцессы (контурные стрелки), обильная инфильтация собственной пластинки лимфоцитами, панетовская метаплазия (черная стрелка), снижение количества бокаловидных клеток. Заключение: морфологическая картина соответствует ЯК. Назначено лечение: салофальк внутрь 3 г/сут и в свечах по 0,5 г 3 раза в день в течение 10 дней. Наступила ремиссия, но в мае 2012 г. вновь появилась кровь в стуле, вздутие и боли в животе, тошнота, иногда рвота. Госпитализирован в стационар, где дополнительно назначены буденофальк в дозе 9 мг/сут и азатиоприн 50 мг/сут. Состояние больного улучшилось, стул нормализовался, исчезли боли в животе, улучшился аппетит. В последующие 2 года неоднократно лечился в стационарах г. Москвы в связи с обострениями ЯК левосторонней локализации с явлениями выраженного хронического воспаления, дисплазией эпителия крипт 1-й степени. Продолжалось лечение салофальком 4,0 г/сут, азатиоприном 100 мг/сут, метипредом 40 мг/сут с постепенным уменьшением дозы. Отмечал улучшение состояния. Но постепенно нарастали боли в позвоночнике и тазобедренных суставах. После отмены гормональной терапии появилась диарея с примесью крови и слизи. В анализе крови отмечалась лейкопения. В июне 2017 г. госпитализирован в отделение лечения ВЗК МКНЦ им. А.С. Логинова с обострением ЯК левосторонней локализации умеренной активности. При колоноскопии слизистая оболочка прямой и дистального отдела сигмовидной кишки ярко гиперемирована, отечна. Сосудистый рисунок отсутствует. Определяются эрозии, покрытые белым налетом, умеренная контактная кровоточивость. Заключение: хронический ЯК, левосторонний, умеренно активный (см. рис. 4 на цветной вклейке). Учитывая гормонозависимость и появление лейкопении в ответ на применение азатиоприна, назначен адалимумаб (Хумира) 160 мг и далее по схеме 40 мг каждые 2 нед подкожно, длительно, а также месалазин 4 г/сут. В последующем по настоящее время продолжается клинико-эндоскопическая ремиссия ЯК. При контрольной биопсии СОТК остается морфологическая картина, характерная для целиакии в стадии Marsh IIIA (рис. 5). Фрагмент слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки - с наличием бруннеровых желез. Высота кишечных ворсин значительно снижена, выраженная гиперплазия крипт, соотношение крипта/ворсина в участках правильной ориентации 1:1, в других отмечается сглаживание поверхности слизистой оболочки с наличием лишь контуров ворсин. В покровном эпителии увеличено количество МЭЛ и снижено количество бокаловидных клеток. В собственной пластинке - выраженная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация со значительным количеством сегментоядерных эозинофильных лейкоцитов. Заключение: целиакия в стадии Marsh IIIA. Обсуждение Таким образом, у больного с латентной формой целиакии первые симптомы появились в возрасте 52 лет. На фоне строгого соблюдения АГД наступила клиническая и морфологическая ремиссия. Но спустя 6 лет у больного развился ЯК, лечение которого приводило лишь к временному эффекту. При контрольном морфологическом исследовании биоптатов СОТК вновь отмечена атрофия ворсинок, соответствуюшая стадии Marsh IIIA. Причиной ухудшения морфологической структуры слизистой оболочки тонкой кишки являлось неосознанное нарушение принципов АГД (употребление в пищу продуктов, которые могут содержать глютен в составе пищевых добавок). На это указывало повышение концентрации АтТГ и АГА в сыворотке крови больного. Негативное влияние на СОТК могли оказывать и НПВП, которые пациент принимал в связи с дискогенным пояснично-крестцовым радикулитом и остеохондрозом. Отсутствие ответа на гормональную терапию в сочетании с препаратами 5-АСК, появление гормонозависимости явились показанием для биологической антицитокиновой терапии адалимумабом (Хумирой), которая продолжается по настоящее время. Состояние больного стабилизировалось. На протяжении года у него продолжается клинико-эндоскопическая ремиссия ЯК, отсутствуют симптомы, свойственные целиакии. Больной строго соблюдает АГД и точно следует требованиям противорецидивной терапии ЯК, контролируемой специалистами МКНЦ им. А.С. Логинова. Заключение Особенности данного клинического наблюдения: во-первых, позднее появление клинических симптомов целиакии (латентная форма) у мужчины (целиакией чаще болеют женщины); во-вторых, последовательное развитие двух заболеваний, которое не может быть случайным, учитывая их общую аутоиммунную сущность; в-третьих, появление внекишечных манифестаций в виде поражения позвоночника, что свойственно как ЯК, так и целиакии. Наконец, хороший терапевтический ответ на антицитокиновую терапию также подтверждает общие механизмы патогенеза этого коморбидного варианта патологического процесса у больного. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

L M Krums

A.S. Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Moscow, Russia

A F Babaian

A.S. Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Moscow, Russia

S V Bykova

A.S. Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Moscow, Russia

A A Lishchinskaia

A.S. Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Moscow, Russia

S G Khomeriki

A.S. Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Moscow, Russia

R B Gudkova

A.S. Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Moscow, Russia

E A Sabel'nikova

A.S. Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Moscow, Russia

O V Kniazev

A.S. Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Moscow, Russia

A I Parfenov

A.S. Loginov Moscow Clinical Research and Practical Center of the Department of Health of Moscow

Email: asfold@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files