From Schönlein-Henoch purpura to IgA-vasculitis: pathogenetic aspects of the disease

Full Text

ДОГ-IgA1 - дефектное О-гликозилирование IgA1 ЖКТ - желудочно-кишечный тракт IgA1 - иммуноглобулин класса A первого подкласса MASP - MBL-ассоциированные сериновые протеазы (MBLassociated serine protease) MBL - лектин, связывающий маннозу (mannose-binding lectin) Номенклатурная эволюция геморрагического васкулита Первое описание геморрагической сыпи принадлежит знаменитому британскому врачу У. Гебердену, который в 1802 г. в своей книге «Комментарии по анамнезу и лечению болезней» [1] в разделе «Purpureae maculae» привел описание двух случаев болезни у детей с кожными высыпаниями пурпурного цвета, абдоминалгиями и макрогематурией. Тем не менее заслуга выделения заболевания в отдельную нозологическую единицу принадлежит немецкому врачу Л. Шенлейну, который в 1837 г. описал симптомокомплекс «peliosis rheumatica», представленный поражением суставов и кожной геморрагической сыпью [2]. Несколько позже его ученик и последователь Е. Генох расширил клиническую картину абдоминальным синдромом и поражением почек, сформировав, таким образом, классическую тетраду наиболее частых клинических проявлений болезни [3, 4]. В 1914 г. канадский терапевт У. Ослер предположил возможную связь болезни с «анафилаксией» [5], и некоторое время идея «анафилактоидного» происхождения пурпуры пользовалась большой популярностью и поддерживалась другими авторами. Так, немецкий ученый Франк [6] рассматривал болезнь как результат сенсибилизации организма «кишечными ядами» типа гистамина, приводящей к последующему поражению капилляров - «капилляротоксикозу». Несмотря на то что связь болезни с аллергической патологией впоследствии не подтвердилась, термины «анафилактоидная пурпура» и «геморрагический капилляротоксикоз» длительное время широко использовались для обозначения болезни. Тем не менее в дальнейшем наиболее употребительным термином в англоязычной литературе заслуженно стал эпоним «пурпура Шенлейна-Геноха», одобренный на Первой согласительной конференции по номенклатуре системных васкулитов, прошедшей в 1994 г. в городе Чапел-Хилл (США) [7]. В России изучение пурпуры Шенлейна-Геноха в первую очередь связано с работами Е.М. Тареева и В.А. Насоновой [8], предложивших термин «геморрагический васкулит», который господствовал в русскоязычной литературе вплоть до последнего времени. Отечественные авторы впервые в мире подчеркнули принадлежность болезни к группе системных васкулитов, предложив использовать название болезни, отражающее наиболее характерную черту этого васкулита - формирование кожных геморрагий. Тем не менее в настоящее время, с учетом общемирового тренда к унификации медицинской номенклатуры, использование данного термина в рутинной клинической практике в России значительно уменьшилось и в ближайшем будущем, по-видимому, прекратится вовсе. В 2012 г. на Второй Согласительной конференции по номенклатуре системных васкулитов провозглашен постепенный уход от использования эпонимов в пользу терминов, учитывающих патогенез и патофизиологию болезни [9]. Пурпуру Шенлейна-Геноха предложили называть IgA-васкулитом с учетом большой доказательной базы, указывающей на важную патогенетическую роль нарушений IgA-иммунитета в развитии болезни. В настоящее время IgA-васкулит рассматривается в категории иммунокомплексных васкулитов и определяется как системный васкулит сосудов мелкого калибра (преимущественно капилляров, венул и артериол), характеризующийся отложением в сосудистой стенке иммунных комплексов, содержащих полимерный IgA первого подкласса (IgA1) с развитием поражения кожи, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), суставов и почек по типу IgA-гломерулонефрита [9]. Базовая теория патогенеза IgA-васкулита Несмотря на более чем 200-летнюю историю изучения IgA-васкулита, иммунопатологические механизмы, лежащие в основе заболевания, до сих пор расшифрованы недостаточно. Первый значимый прорыв в изучении патогенеза IgA-васкулита произошел в 1968 г., после публикации работы французских ученых J. Berger и N. Hinglais [10], впервые показавших наличие гранулярных IgА-депозитов в мезангии пораженных почечных клубочков при первичной IgA-нефропатии (болезнь Берже) и при IgA-нефропатии в рамках пурпуры Шенлейна-Геноха. С этого времени усилия исследователей во всем мире в основном направлены на изучение роли и места IgА в патогенезе пурпуры Шенлейна-Геноха. Оказалось, что IgA1-депозиты полимерного типа закономерно выявляются во всех вовлеченных в патологический процесс тканях и органах, что отличает этот васкулит от других форм первичных системных васкулитов. Кроме того, показано, что у большинства больных повышен уровень сывороточного IgA1 и IgA1-содержащих циркулирующих иммунных комплексов [11], что прочно закрепило за IgA роль ключевого фактора в патогенезе болезни. Хотя причины гиперпродукции IgA при IgA-васкулите остаются неуточненными, биологические свойства IgA в норме и при патологии к настоящему времени хорошо изучены [12]. В последние годы показано, что в зависимости от структуры и микроокружения биологические эффекты IgA могут быть прямо противоположными. При отсутствии антигенной стимуляции мономерный IgA сыворотки крови проявляет мощные противовоспалительные свойства, направленные на подавление фагоцитоза, продукции цитокинов и активных форм кислорода [12]. Важнейшее значение иммуносупрессивных свойств мономерного IgA в работе иммунной системы подтверждается повышенной частотой целого ряда аутоиммунных и аллергических заболеваний у лиц с селективным дефицитом IgA [13]. В противоположность этому, IgA полимерного типа в составе иммунных комплексов оказывает провоспалительное действие, в результате чего формируется каскад мощных провоспалительных реакций, включающих индукцию антитело-зависимой цитотоксичности, формирование внеклеточных нейтрофильных ловушек и продукцию нейтрофильного хемоаттрактанта LTB4, привлекающего на территорию воспаления полиморфно-ядерные лейкоциты [12]. Типичная для IgA-васкулита нейтрофильная инфильтрация сосудистой стенки наряду с отложением в ней полимерных IgA1-депозитов может указывать на важную роль полимерного IgA1 в патогенезе сосудистого поражения. Дефект гликозилирования IgA1 и его последствия В последние годы стало очевидно, что ведущее значение в патогенезе болезни имеют не столько количественные (гиперпродукция IgA), сколько качественные нарушения IgA-иммунитета [14], а именно - дефектное О-гликозилирование IgA1 (ДОГ-IgA1). В результате этого в структуре О-гликанов, ковалентно связанных с полипептидной цепочкой в шарнирной области молекулы IgA1, теряется галактоза, что «обнажает» N-ацетилгалактозамин и делает его доступным для альтернативных молекулярных взаимодействий (рис. 1). Показано, что N-ацетилгалактозамин «укороченных» О-гликанов IgA1 становится мишенью для антител класса IgG с последующим образованием циркулирующих иммунных комплексов IgG/IgA [14]. Причина такого взаимодействия пока не установлена, однако предполагается участие механизма молекулярной мимикрии с образованием антител класса IgG, направленных против N-ацетилгалактозамина клеточной стенки инфекционных агентов, которые в дальнейшем перекрестно реагируют с N-ацетилгалактозамином в шарнирной области ДОГ-IgA1 [15]. Наряду с этим, отсутствие галактозы в составе О-гликанов ведет к критическим изменениям метаболизма ДОГ-IgA1, в частности, к нарушению его связывания с асиалогликопротеиновыми рецепторами гепатоцитов, повышенной склонности к самоагрегации и образованию крупных макромолекул [16], размер которых не позволяет ДОГ-IgA1 попасть в пространство Диссе гепатоцитов [17]. В конечном итоге указанные нарушения приводят к снижению клиренса ДОГ-IgA1 в печени и увеличению периода его циркуляции в системном кровотоке, что может быть одной из причин повышения общего IgA в сыворотке крови. Представляет интерес тот факт, что идентичные нарушения гликозилирования IgA1 полимерного типа продемонстрированы при болезни Берже, морфологические особенности которой не отличаются от поражения почек при IgA-васкулите [18]. Последнее обстоятельство вот уже несколько десятилетий является поводом для дискуссий, связанных с возможной нозологической общностью этих двух заболеваний. В частности, некоторые авторы предлагают рассматривать первичную IgA-нефропатию как моноорганную (почечную) форму IgA-васкулита [19]. Причина дефектного гликозилирования при IgA-васкулите остается неуточненной. Предполагается, что данное нарушение может быть следствием генетически детерминированного дефекта β-1,3-галактозилтрансферазы, играющей ключевую роль в процессе гликозилирования IgA1 [15]. Тем не менее убедительного подтверждения это предположение пока не получило. Представляет большой интерес работа британских ученных [20], показавших различный паттерн гликозилирования IgA в зависимости от характера инфекционного процесса. Авторами проведено сравнительное изучение профиля гликозилирования IgA1 в двух группах больных болезнью Берже: имеющих сопутствующую инфекцию Helicobacter pylori и иммунизированных столбнячным анатоксином соответственно. В качестве группы сравнения также использовались здоровые добровольцы. Как и ожидалось, гликозилирование общего IgA1 оказалось достоверно ниже у больных болезнью Берже по сравнению со здоровыми добровольцами. При этом сравнение антиген-специфических IgA1 показало, что степень гликозилирования IgA1 достоверно ниже в группе больных с локальной инфекцией H. pylori по сравнению с больными, иммунизированными столбнячным анатоксином. Представляет интерес тот факт, что у здоровых добровольцев в группе контроля, имеющих инфекцию H. pylori, также отмечалось снижение гликозилирования антиген-специфических IgA1, выраженность которого значимо не отличалась от таковой у больных, страдающих болезнью Берже. Результаты данного исследования указывают на то, что локализация инфекционного процесса оказывает существенное влияние на процесс гликозилирования IgA1 и его снижение может быть своеобразной стигмой иммунного реагирования слизистых оболочек, возникающего в ответ на повышенную антигенную стимуляцию. С патофизиологической точки зрения это выглядит вполне оправданно, поскольку нейтрализация и элиминация патогена на слизистых оболочках всегда более предпочтительна, чем развитие острого воспаления. Для реализации этой задачи наилучшим кандидатом представляется именно полимерный IgA, склонный к самоагрегации и образованию крупных иммунных комплексов, которые с большей легкостью элиминируются с поверхности слизистой оболочки, не инициируя воспалительный процесс. Кроме того, пониженное гликозилирование IgA1 повышает его адгезивные свойства и делает его более «липким», что необходимо для связывания патогенов и образования крупных макромолекулярных комплексов через лектин-опосредованные реакции. Патогенез поражения почек при IgA-васкулите В настоящее время установлено, что молекулы «укороченных» О-гликанов, возникающие в результате неполного гликозилирования полимерного IgA1, становятся антигенной мишенью для антигликановых антител класса IgG с последующим образованием нефритогенных IgA1/IgG иммунных комплексов [14]. Последние связываются с sCD89 - растворимой формой рецептора IgA (рис. 2), которая образуется путем «слущивания» внеклеточного домена трансмембранного рецептора CD89 с поверхности нейтрофилов [21]. Вследствие повышенного сродства к мезангиальным клеткам комплексы IgA1/IgG/sCD89 фиксируются на мембране мезангиоцитов и вызывают их повышенную пролиферацию с продукцией провоспалительных цитокинов и компонентов экстрацеллюлярного матрикса [14]. Отложение депозитов ДОГ-IgA1 в почечном мезангии как при болезни Берже, так и при гломерулонефрите в рамках IgА-васкулита опосредуется рецептором трансферрина CD71, который распознает ДОГ-IgA1 в составе иммунных комплексов [22]. Показано, что экспрессия CD71 на поверхности мезангиальных клеток достоверно выше в рамках этих двух нозологий, чем у больных с другими формами нефропатий [22]. Не менее важный аспект патогенеза поражения почек при IgА-васкулите - активация системы комплемента по альтернативному пути, о чем свидетельствует выявление в биоптате почки большинства больных депозитов С3-фракции комплемента и пропердина [23]. В последние годы получены указания на важную роль лектинового (третьего) пути активации комплемента в патогенезе почечного повреждения при IgA-васкулите. Так, по данным некоторых авторов, выявление в ткани почки лектина, связывающего маннозу (MBL - mannose-binding lectin), а также MBL-ассоциированных сериновых протеаз (MASP - MBL-associated serine protease) прямо коррелирует с выраженностью мочевого синдрома и тяжестью морфологических изменений в почках [24]. По данным некоторых авторов, выявление ДОГ-IgA1 в сыворотке крови может рассматриваться в качестве прогностического фактора, указывающего на высокий риск развития гломерулонефрита при IgA-васкулите. В частности, показано, что нарушение гликозилирования IgA1 наблюдается только у больных с поражением почек, а средний уровень ДОГ-IgA1 в данной группе достоверно выше, чем у здоровых лиц из группы контроля [25]. У пациентов без признаков гломерулонефрита средний уровень ДОГ-IgA1 достоверно не отличается от такового у здоровых добровольцев [25]. Кроме того, сывороточный уровень иммунных комплексов IgA1/IgG/sCD89 прямо коррелирует с активностью почечного поражения при IgA-васкулите [26]. Ключевое значение ДОГ-IgA1-содержащих иммунных комплексов для развития иммунокомплексного поражения почек наиболее показательно демонстрируется на модели IgA-секретирующей миеломной болезни. Так, несмотря на гиперпродукцию IgA-парапротеина случаи развития IgA-васкулита при IgA-миеломе крайне редки, при этом поражение почек по типу мезангиопролиферативного IgA-гломерулонефрита развивается только у больных с дефектным гликозилированием IgA1 [27]. Эти данные позволяют рассматривать ДОГ-IgA1 как потенциальный биомаркер почечного поражения при IgA-васкулите, который в ближайшем будущем может стать доступным для рутинного использования с целью стратификации риска развития нефропатии [25]. Патогенез поражения кожи при IgA-васкулите Несмотря на нозологическую общность различных органных проявлений IgA-васкулита, патогенетическое значение ДОГ-IgA1 в развитии внепочечных проявлений болезни, в частности кожного васкулита, представляется неопределенным. В настоящее время показано отсутствие достоверных различий уровня ДОГ-IgA1 в сыворотке крови у больных кожной формой IgA-васкулита и здоровых добровольцев [25]. Более того, не совсем понятна патогенетическая роль кожных IgA-депозитов как таковых, поскольку отложение IgA фиксируется не только в пораженной коже, но и в сосудах клинически здоровой кожи [28]. Так, в одном из наиболее крупных исследований [29], включавшем 262 больных с различными формами нефропатий, отложение IgA-депозитов в неизмененной коже выявлено у 45 (17%) больных. У 33 (73%) из них отмечались признаки, характерные для IgA-нефропатии, - рецидивирующая макро- или микрогематурия и IgA-депозиты в биоптате почки [29]. Результаты данного исследования указывают на системный характер отложения IgA при первичной IgA-нефропатии, но разное патофизиологическое значение этого феномена для разных органов: в отличие от почек, в коже IgA-депозиты могут не сопровождаться клинически очевидным патологическим процессом. Сходные результаты получены рядом других авторов как при болезни Берже, так и при IgA-васкулите [28, 30, 31]. Как оказалось, субклиническое отложение IgA в сосудах клинически здоровой кожи присуще не только болезни Берже и IgA-васкулиту, но и алкогольному циррозу печени. Так, при алкогольном циррозе печени показана корреляция между отложением IgA в капиллярах печени и поверхностных сосудах кожи, при этом частота субклинического поражения сосудов кожи, по данным разных авторов, достигает 68-92% [32]. Значительно реже отложение IgA в сосудах неизмененной кожи наблюдается при менее тяжелых формах алкогольной болезни печени (гепатит или стеатоз) и практически отсутствует при циррозе печени иной этиологии [32], что свидетельствует о важной роли печени в нарушении метаболизма IgA и специфическом вкладе алкоголя в выраженность данного нарушения. В связи с этим представляют интерес данные отечественных авторов, касающиеся изучения факторов, предшествующих развитию или обострению поражения кожи при IgA-васкулите [33]. Так, среди наиболее частых факторов, вызывающих обострение кожного васкулита, неизменно оказывался прием алкоголя, который вызывал обострение кожного васкулита у каждого третьего больного [33]. Кроме того, у 21% больных прием алкоголя предшествовал первому эпизоду кожных высыпаний, т. е. выступал в роли возможного триггера болезни [33]. Механизм, опосредующий развитие кожного васкулита под действием алкоголя, недостаточно изучен. Тем не менее хорошо известно, что одно из многочисленных последствий воздействия алкоголя на ЖКТ - повышение проницаемости кишечной стенки для токсичных субстанций, в частности бактериальных эндотоксинов [34]. Последние являются структурным компонентом внешней мембраны грамотрицательных бактерий и по химической структуре представляют собой липополисахаридный комплекс. Альтернативная концепция развития кожного васкулита при IgA-васкулите: роль бактериальных эндотоксинов Способность эндотоксина индуцировать развитие кожного васкулита убедительно продемонстрирована еще в 1928 г. на модели реакции Шварцмана [35]. В локальной реакции Шварцмана (рис. 3) эндотоксин вводится внутрикожно, а затем, спустя сутки, - внутривенно. Шварцман показал, что вторая (внутривенная) инъекция вызывает на месте первого внутрикожного введения выраженную воспалительную инфильтрацию, кровоизлияние и геморрагический некроз вследствие тромбоза микрососудов. Внешне это проявляется геморрагиями и некротической сыпью. Генерализованная реакция Шварцмана возникает после двукратного (обычно через 24 ч) внутривенного введения эндотоксинов и характеризуется развитием картины ДВС-синдрома. Классическим клиническим примером действия подобного механизма является возникновение распространенной геморрагической сыпи при менингококковом сепсисе. В конце 90-х годов прошлого века в работах отечественных авторов [36] впервые показано, что у больных IgA-васкулитом в периферической крови фиксируется эндотоксемия, при этом данный феномен носит транзиторный характер и хронологически совпадает с максимальной активностью кожного васкулита. Это дает основания предполагать, что в основе развития кожного васкулита при IgA-васкулите может лежать генерализованная реакция Шварцмана, связанная с транзиторными эпизодами системной эндотоксемии. Источником последней может быть любой инфекционный процесс слизистых оболочек, а также нарушение кишечной проницаемости для бактериальных эндотоксинов, поскольку их основным естественным резервуаром в организме человека является ЖКТ. До настоящего времени изучение кишечной проницаемости при IgA-васкулите проводилось лишь в единичных исследованиях. Так, в работе бельгийских авторов [37] кишечная проницаемость для ЭДТА (Cr51) изучена у 9 детей с поражением почек в рамках болезни Берже (n=4) и IgA-васкулита (n=5). У всех больных отмечено достоверное повышение кишечной проницаемости, выраженность которого коррелировала с уровнем IgA-содержащих иммунных комплексов в сыворотке крови [38]. У четырех больных после достижения клинической ремиссии почечного поражения проведено повторное исследование, которое показало нормализацию кишечной проницаемости и уровня IgA-содержащих иммунных комплексов [38]. В другой работе отечественных авторов [33], использовавших в качестве маркера кишечной проницаемости овальбумин, нарушение барьерной функции кишечника выявлено у 20 из 34 больных, т. е. в 59% случаев. Представляет интерес тот факт, что в момент проведения исследования ни у кого из больных не отмечалось клинических признаков абдоминального синдрома. Сопоставление уровня кишечной проницаемости с клинической активностью системного васкулита показало [33], что подавляющее большинство больных (85%) с повышенной кишечной проницаемостью для овальбумина составляли лица с признаками активности системного васкулита (кожная пурпура, артралгии и/или активный гломерулонефрит). Таким образом, как периферическая эндотоксемия, так и нарушение кишечной проницаемости при IgA-васкулите носят транзиторный характер и хронологически совпадают с клинической активностью болезни, что может свидетельствовать о причинно-следственной связи [33, 36]. Причиной нарушения барьерной функции тонкой кишки при IgA-васкулите может быть латентно протекающий васкулит кишечной стенки или воспалительный процесс, индуцированный патогенной и/или условно-патогенной кишечной флорой. С логической точки зрения, инфекционное воспаление в кишечной стенке представляется наиболее правдоподобным объяснением как нарушения барьерной функции кишечника, так и повышенного синтеза IgA, поскольку известно, что продукция IgА в B-лимфоцитах локальной иммунной системы слизистых оболочек закономерно возрастает при повышенной антигенной стимуляции или нарушении барьерной функции слизистых оболочек. Согласно этой концепции, повышенный синтез IgA при IgA-васкулите следует рассматривать не как фактор агрессии, а как защитный компенсаторный процесс, возникающий в ответ на увеличение потока бактериальных и алиментарных антигенов во внутреннюю среду организма и направленный на поддержание внутреннего гомеостаза. Важным аргументом в пользу данной концепции является аберрантное гликозилирование полимерного IgA1, которое, как указывалось выше, является своеобразной стигмой иммунного реагирования слизистых оболочек [20]. Заключение В настоящее время имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о различном механизме органных поражений при IgA-васкулите. В патогенезе поражения почек ведущее значение имеет образование нефритогенных иммунных комплексов IgA1/IgG/sCD89, фиксирующихся на мембране мезангиоцитов и вызывающих развитие каскада провоспалительных реакций. В патогенезе кожного поражения роль IgA1-депозитов представляется менее очевидной. Более вероятен иной механизм поражения сосудов кожи, связанный с развитием системной эндотоксемии вследствие инфекционного поражения слизистых оболочек и/или нарушения барьерной функции ЖКТ. Тем не менее оба обсуждаемых механизма могут быть патогенетически опосредованы одним и тем же инфекционным процессом слизистых оболочек. При этом гиперпродукция IgA1 и его дефектное О-гликозилирование сопровождаются образованием иммунных комплексов IgA1/IgG/sCD89 и иммунокомплексным поражением почек, в то время как системная эндотоксемия ведет к эндотоксин-опосредованному повреждению сосудистого эндотелия и развитию кожного васкулита. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S V Guliaev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: guldoc@mail.ru
Moscow, Russia

L A Strizhakov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Moscow, Russia

S V Moiseev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Moscow, Russia

V V Fomin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files