The effectiveness of combination antihypertensive therapy in patients with arterial hypertension and additional risk factors: obesity and obstructive sleep apnea syndrome

Full Text

АГ - артериальная гипертензия АГТ - антигипертензивная терапия АД - артериальное давление АК - антагонист кальция аоСПВ - аортальная скорость распространения пульсовой волны АРА II - антагонисты рецепторов ангиотензина II ДАД - диастолическое артериальное давление ДИ - доверительный интервал ИАГ - индекс апноэ/гипопноэ иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИМТ - индекс массы тела кфСПВ - каротидно-феморальная скорость распространения пульсовой волны ОШ - отношение шансов ПАД - пульсовое артериальное давление плСПВ - плече-лодыжечная скорость распространения пульсовой волны РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД - систолическое артериальное давление СКФ - скорость клубочковой фильтрации СМАД - суточное мониторирование артериального давления СОАС - синдром обструктивного апноэ сна СПВ - скорость распространения пульсовой волны ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания ССО - сердечно-сосудистые осложнения ТГ - триглицериды ФР - фактор риска ХС - холестерин ЧСС - частота сердечных сокращений SaO2 - сатурация ESS - шкала сонливости Эпфорт Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из главных факторов, определяющих высокую смертность населения в современном обществе. Риск сердечно-сосудистой смерти увеличивается в два раза при каждом повышении систолического артериального давления (САД) на 20 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) на 10 мм рт. ст., начиная с его уровня в 135/85 мм рт. ст. Наличие АГ приводит к снижению ожидаемой продолжительности жизни для мужчин на 5,1 года и для женщин на 4,9 года в сравнении с лицами с нормальным уровнем АД [1]. В настоящее время, согласно данным эпидемиологических исследований, Россия относится к странам с высоким уровнем распространенности АГ [2, 3]. Результаты исследования ЭССЕ РФ-2012 (Эпидемиология Сердечно-Сосудистых заболеваний в рЕгионах Российской Федерации) продемонстрировали крайне неблагоприятную эпидемиологическую ситуацию в отношении как АГ, так и факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Отмечается увеличение распространенности АГ, особенно за счет существенного роста числа мужчин с АГ - с 38,1 до 45,4%. Распространенность АГ увеличивается с возрастом, но уже в возрасте 25-34 лет у мужчин распространенность АГ составляет 22,6%, в возрасте 35-44 лет - 37,8% и в возрасте 45-54 лет - 58,3% [4]. В последние десятилетия отмечается рост в популяции ожирения - еще одного важного фактора, способствующего развитию сердечно-сосудистых, эндокринных и онкологических заболеваний [5, 6]. По предварительным оценкам, к 2030 г. 86,3% взрослого населения будут иметь избыточную массу тела, а 51,1% - ожирение [7]. Распространенность ожирения в России очень высока, особенно у людей, уже имеющих сердечно-сосудистую патологию: среди лиц без АГ распространенность ожирения составляет 18%, среди больных АГ мужчин - 43% [8]. Многие авторы подчеркивают важную роль взаимосвязи АГ и ожирения, что обусловлено как высокой распространенностью данных патологий в популяции, высокой их коморбидностью, так и сочетанным отрицательным влиянием на риск сердечно-сосудистых, эндокринных и почечных заболеваний [9]. При наличии ожирения АГ выявляется в 2 раза чаще по сравнению с лицами с нормальной массой тела, а относительный риск развития новых случаев АГ у страдающих ожирением по сравнению с лицами с нормальной массой тела, по данным Фрамингемского исследования сердца (Framingham Heart Study), составил 1,75 для мужчин и 1,46 для женщин [10]. Ожирение также является одной из главных причин развития синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС) за счет сужения верхних дыхательных путей. СОАС главным образом характеризуется повторяющимися остановками дыхания в связи с коллапсом или обструкцией верхних дыхательных путей, что приводит к апноэ/гипопноэ, циклическому изменению насыщения крови кислородом и нарушениям структуры сна в результате реакции микроактивации головного мозга. Частота возникновения апноэ/гипопноэ в час при проведении ночного исследования дыхания во время сна отражается индексом апноэ/гипопноэ (ИАГ), десатурации - индексом десатурации. Наличие избыточной массы тела [индекс массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м2] увеличивает вероятность СОАС в 8-12 раз по сравнению с лицами с нормальной массой тела [11], а при наличии ожирения 3-й степени (ИМТ ≥40 кг/м2) тяжелая степень СОАС встречается у 60% пациентов [12]. Распространенность СОАС, по данным когортного Висконсинского исследования сна, составила 24% среди мужчин и 9% среди женщин в возрастной группе 30-60 лет, однако распространенность СОАС с клиническими проявлениями (избыточной дневной сонливостью) составила от 3-7% среди мужчин и от 2-5% среди женщин [13]. Одной из главных проблем, затрудняющих выяснение причинно-следственных взаимоотношений влияния СОАС на сердечно-сосудистую заболеваемость, является коморбидность, особенно частое сочетание СОАС с ожирением, нарушениями липидного, углеводного и пуринового обмена и, главное, с АГ. По данным литературы, основными патофизиологическими механизмами формирования сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при СОАС являются: интермиттируюшая гипоксия, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатической нервной системы, воспаление, оксидативный стресс и эндотелиальная дисфункция. По данным многочисленных эпидемиологических исследований продемонстрирована не только высокая распространенность у большинства пациентов с АГ дополнительных ФР ССЗ, но и динамическое их прогрессирование. Например, при анализе результатов регистра Health Search Database продемонстрировано, что около 40% больных АГ имели три дополнительных ФР против 29% тремя годами ранее [14]. В настоящее время уже не вызывает сомнений, что АГ и ожирение, наряду с дислипидемией и гипергликемией, относятся к основным факторам повышенного риска ССО, а их сочетание приводит к многократному возрастанию этого риска. Таким образом, у мужчин с АГ уже в относительно молодом возрасте наблюдается высокая распространенность ФР ССЗ (нарушения липидного обмена, ожирение, СОАС). Однако, несмотря на успехи фармакологии, контроль АД в популяции остается достаточно низким. По данным исследования Prospective Urban Rural Epidemiology (PURE) study, уровень контроля остается неудовлетворительным, в 17 странах, участвующих в исследовании, хороший контроль достигается менее чем в 15% случаев [15]. Отчасти это связано с преимущественным назначением монотерапии, отмечается низкая приверженность врачей к назначению фиксированных комбинаций, несмотря на акцент, сделанный экспертами Европейского общества по лечению артериальной гипертензии (European Society of Hypertension - ESH) на необходимости назначения комбинированных препаратов уже на старте лечения, что позволяет не только ускорить достижение целевых значений АД, но и уменьшить количество визитов к врачу, улучшить приверженность терапии, а самое главное - снизить риск поражения органов-мишеней [16]. В России, по данным исследования ЭССЕ-РФ, также выявлены низкие показатели эффективности лечения в общей популяции: АД контролировали только треть женщин и 14,4% мужчин. В общей доле назначений ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) на первом месте, их получают >50% лиц с АГ, затем идут антагонисты кальция - 18,8%; диуретики и бета-блокаторы принимают около 30% пациентов [17]. По результатам исследования Пифагор IV, 71% опрошенных врачей назначают свободные комбинации антигипертензивных препаратов, тогда как фиксированные комбинации назначают только 49% врачей [18]. Приверженность пациентов лечению и эффективность терапии зависят от наличия ФР, отягощающих течение самой АГ. Например, присутствие нарушений углеводного обмена у больных АГ снижает вероятность достижения эффективного контроля АД в 1,44 раза, гиперхолестеринемии - в 1,45 раза, ожирения - в 1,66 раза, по данным логистических регрессионных моделей, СОАС независимо ассоциирован с рефрактерной АГ: отношение шансов (ОШ) 4,8; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,0-11,7 [19, 20]. Основной целью лечения АГ является снижение риска ССО и смерти от них за счет достижения и поддержания целевых уровней АД и путем применения методов, направленных на коррекцию всех имеющихся модифицируемых ФР. При назначении антигипертензивной терапии (АГТ) пациентам с АГ, ожирением и метаболическими нарушениями к ней предъявляются особые требования, так как она должна не только эффективно снижать АД на протяжении суток, но и не оказывать неблагоприятного влияния на углеводный, липидный, пуриновый обмен, а также обладать органопротективным действием, снижая тем самым риск развития ССО. Несомненным преимуществом для лечения АГ у такой категории больных пользуются препараты, влияющие на РААС (иАПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II - АРА II). Однако следует учитывать, что на фоне гиперинсулинемии повышается реабсорбция натрия и воды в проксимальных отделах почечных канальцев, что приводит к гиперволемии и является еще одним из механизмов повышения и поддержания на высоком уровне АД у пациентов с ожирением и метаболическими нарушениями. Это и отражается в клинической практике, когда сложно осуществить достижение и удержание целевого уровня АД без использования диуретиков [21]. По результатам программы МИНОТАВР, у больных с метаболическим синдромом и АГ индапамид ретард в комбинации с немедикаментозным лечением ожирения проявил себя как препарат, способный не только эффективно снижать уровень АД, но и позитивно влиять на показатели углеводного, липидного и пуринового обмена [22]. Результаты исследования PIANIST (Perindopril-Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients) показали, что комбинация амлодипина/индапамида/периндоприла позволяет достичь целевых значений АД у пациентов высокого и очень высокого риска с ранее плохо контролируемой АГ [23]. Цель настоящего исследования - оценка эффективности комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла у пациентов мужского пола с АГ, имеющих дополнительные ФР: ожирение и СОАС тяжелой степени. Материалы и методы В исследование включены 43 пациента мужского пола, средний возраст составил 42,8 [40, 0; 45, 6] года. Пациенты имели АГ 1-й степени: САД 144,0 [142; 156] мм рт. ст., ДАД 90,9 [88, 31; 93, 5] мм рт. ст. (визит 1). На момент включения пациенты не принимали АГТ. Все пациенты дополнительно имели ожирение и СОАС тяжелой степени, однако без выраженной дневной сонливости, и не использовали терапию постоянным положительным давлением в верхних дыхательных путях (СИПАП-терапию). В нашем исследовании пациенты имели АГ 1-2-й степени, все имели ожирение, в том числе 86% пациентов имели дислипидемию, 32% - нарушение толерантности к глюкозе. Бессимптомное поражение органов-мишеней встречалось: у 19% пациентов по данным толщины комплекса интима-медиа, у 12% пациентов - по данным скорости каротидно-феморальной пульсовой волны (кфСПВ), у 12% - по данным анализа на микроальбуминурию. Таким образом, пациенты имели средний и высокий риск развития ССО. Характеристика пациентов представлена в табл. 1. Всем пациентам осуществлялся ступенчатый подбор АГТ до достижения целевых значений АД (<140/90 мм рт. ст. по данным клинических измерений и <130/85 мм рт. ст. по данным СМАД за сутки) в течение 4-6 нед (визит 2). Клиническое измерение АД проводилось троекратно, после 10-минутного отдыха, сидя, в утреннее время (с 08:00 до 12:00), до очередного приема антигипертензивного препарата, с использованием валидированного автоматического осциллометрического прибора для измерения АД на плече. Подбор манжеты осуществлялся с учетом окружности плеча пациента. СМАД с дополнительной оценкой параметров центральной пульсовой волны выполнялось с использованием системы BPLab Vasotens (OOO «Петр Телегин», Нижний Новгород). Манжета подбиралась с учетом окружности плеча пациента. Перед началом СМАД проводились контрольные измерения. Интервал между измерениями составлял 15 мин в период с 07:00 до 22:00 и 20 мин с 22:00 до 07:00. При анализе учитывался индивидуальный график сна-бодрствования пациента. В анализ включались результаты СМАД, где более 80% измерений оказались успешными. Исследование жесткости аорты проводилась при оценке кфСПВ и отраженной волны в аорте (SphygmoCor AtCor, Австралия); СПВ плече-лодыжечным методом объемной сфигмографии (плСПВ; Vasera VS 1000 Fukuda Denshi, Япония), аортальной скорости пульсовой волны (аоСПВ; EnVisor, Philips). Статистический анализ проводился с использованием программы SPSS, с учетом характера распределения данных. Данные с нормальным распределением представлены в виде среднего арифметического и 95% ДИ, среднего арифметического и стандартного отклонения, при ненормальном распределении - в виде медианы и 25-го и 75-го перцентилей. Различия считались статистически достоверными при р<0,05. Результаты На первой ступени АГТ (периндоприл 10 мг + амлодипин 5 мг) целевых значений клАД достигли 35% пациентов (n=15). Еще 13 пациентам потребовалось увеличение дозировки периндоприла 10 мг + амлодипина 10 мг, таким образом, доля пациентов, достигших целевых значений АД, составила 65%. Дополнительно пациентам (n=15), не достигшим целевых значений АД, назначался индапамид ретард 1,5 мг, что позволило увеличить группу «достигших» целевого уровня клАД до 95%. По данным разных методов измерения АД, число пациентов, достигших целевых значений АД, не различалось. Только у двух пациентов не удалось достичь целевых значений АД на фоне трехкомпонентной АГТ через 6 нед приема препаратов; далее пациентам инициирована СИПАП-терапия. На фоне АГТ отмечалось снижение АД как по данным клинических измерений, так и по данным СМАД (табл. 2). При оценке исходных характеристик пациентов, которым потребовалось назначение трехкомпонентной АГТ, выявлена тенденция к более старшему возрасту, однако без достижения статистической достоверности: 43,0 [27, 0; 46, 0] и 48,0 [26, 0; 54, 0] года (р=0,077). У пациентов, которым потребовалось назначение трехкомпонентной терапии, отмечался более высокий ИМТ: 35,1±5,7 и 37,4±3, 50 кг/м2 (р=0,041). Различий в исходных значениях клинических измерений САД, ДАД и ЧСС не выявлено. Все пациенты имели СОАС тяжелой степени и по ИАГ достоверно не различались, однако пациенты, которым потребовалось назначение трехкомпонентной терапии, имели достоверно более низкие значения минимальной SaO2 и базовой SaO2 во время исследования сна, а также суммарный процент времени с SaO2 <80, что отражает более тяжелое течение СОАС (табл. 3). При анализе данных СМАД и аппланационной тонометрии группы пациентов, которым потребовалось назначение трехкомпонентной терапии, выявлено достоверное снижение АД как на плечевой артерии (по данным СМАД), так и центрального (по данным аппланационной тонометрии; табл. 4). Достижение целевых значений АД у данной категории больных сопровождалось достоверным улучшением состояния сосудистой стенки, что нашло отражение в снижении СПВ: кфСПВ, плСПВ, аоСПВ (табл. 5). Лечение трехкомпонентной комбинированной схемой, включающей амлодипин, периндоприл и индапамид, хорошо переносилось больными. Случаев развития специфических нежелательных явлений (сухой кашель, периферические отеки) не зафиксировано. С точки зрения безопасности, статистически значимых изменений в биохимическом анализе крови также не зафиксировано (табл. 6). По данным клинических исследований, дополнительное наличие ожирения и СОАС часто приводит к формированию сложно контролируемой АГ и чаще требует назначения большего количества препаратов. Ожирение, метаболические нарушения и СОАС приводят к развитию инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, которые дополнительно через эпизоды интермиттирующей гипоксии потенцирует активацию симпатоадреналовой нервной системы и РААС. Усиление передачи возбуждающих импульсов от паравентрикулярных ядер гипоталамуса на симпатические ядра спинного мозга приводит к повышению реабсорбции натрия в канальцах почек и увеличению содержания натрия в стенке артериол при повышении их чувствительности к прессорным стимулам, что приводит к процессам ремоделирования стенок артериол и стойкому повышению АД [24, 25]. По данным крупных международных и российских исследований (UKPDS, LIFE, ALLHAT, INVEST, РОСА, КЛИП-АККОРД), пациентам с АГ в 60-75% случаев требуется назначение двух и более препаратов для достижения целевых значений АД [16, 26]. В настоящее время нет достаточной доказательной базы об эффективности отдельных групп антигипертензивных препаратов у пациентов с АГ в сочетании с СОАС. Назначение комбинированной терапии различным группам пациентов уже на старте лечения позволяет при использовании меньших доз лекарственных средств достигать целевых уровней АД, уменьшать побочные эффекты и увеличить приверженность терапии. В исследовании PAINT показано, что назначение комбинации периндоприла, индапамида и амлодипина в форме с замедленным высвобождением у пациентов с АГ, не достигших контроля АД на фоне предшествующей АГТ, уже через 4 мес приводит к снижению среднего 24-часового САД с 138,7 до 125,5 мм рт. ст. и среднего 24-часового ДАД - с 77,5 до 70,4 мм рт. ст. (р<0,0001). При хорошей переносимости 80% пациентов достигали целевых значений АД по данным СМАД [27]. В исследовании PETRA, включающем 11 209 пациентов с АГ, назначение комбинации периндоприла, амлодипина и индапамида, показало высокую эффективность в достижении целевых значений АД как по данным офисных измерений, так и по данным СМАД в обычной клинической практике [28]. Кроме высокой эффективности в достижении целевого уровня АД, в под-исследовании ADVANCE CCB показано, что у пациентов, получавших все три компонента (периндоприл, амлодипин, индапамид), риск общей смерти снижался в 2 раза, по сравнению с использованием двойной терапии [29]. Заключение Таким образом, назначение фиксированной комбинированной антигипертензивной терапии в виде иАПФ (периндоприла), АК (амлодипина) и индапамида ретард у пациентов с АГ и дополнительными ФР, такими как ожирение и СОАС, обеспечивает не только эффективный контроль за уровнем АД, но и протективный эффект на органы-мишени, что улучшает прогноз больных. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

E M Elfimova

A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: eelfimova@gmail.com
Moscow, Russia

A Yu Litvin

A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

I E Chazova

A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology, National Medical Research Center for Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

References

Supplementary files