Pre-treatment condition effects on blood pressure and heart rate variability change in patients with arterial hypertension on therapy

Full Text

АГ - артериальная гипертензия АГТ - антигипертензивная терапия АД - артериальное давление АК - антагонист кальция ББ - бета-блокатор ВСР - вариабельность синусового ритма ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ДАД - диастолическое артериальное давление ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела КДО - конечно-диастолический объем левого желудочка КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка КСО - конечно-систолический объем левого желудочка КСР - конечно-систолический размер левого желудочка ЛЖ - левый желудочек САД - систолическое артериальное давление СВВР - средневзвешенная вариация ритмограммы СМАД - суточный мониторинг артериального давления ССЗ - сердечно-сосудистое заболевание ССО - сердечно-сосудистое осложнение ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки ТТГ - тиреотропный гормон ЧСС - частота сердечных сокращений ЭКГ - электрокардиограмма ЭхоКГ - эхокардиография Распространенность артериальной гипертензии (АГ) в России, по данным исследования ЭССЕ-РФ, составляет 43,4% (около 45 млн человек) [1]. АГ является одновременно наиболее часто встречаемым сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ), а также фактором риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Риск ССО уменьшается при снижении артериального давления (АД) до целевого уровня (110-140/70-90 мм рт. ст.), независимо от выбора терапии. Таким образом, выбор препарата основывается на его антигипертензивной эффективности и переносимости. При этом эффективность антигипертензивной терапии (АГТ) зависит от многих факторов: возраста пациента, длительности заболевания, поражения органов-мишеней, наличия сопутствующей патологии [1, 2]. В настоящее время многие исследователи пытаются использовать различные подходы к анализу вариабельности ритма сердца для прогнозирования эффективности тех или иных классов антигипертензивных препаратов [3-5]. В наших предыдущих исследованиях [6, 7] выявлена связь между эффективностью АГТ бета-блокаторами (ББ) с их влиянием на суточную вариабельность синусового ритма (ВСР). Как правило, достижения целевого уровня АД сопровождалось улучшением показателей ВСР. Цель исследования: изучить связь исходного клинико-функционального состояния пациентов с АГ I-II степени с динамикой суточных показателей АД и синусового ритма в ходе лечения антигипертензивными препаратами основных классов. Материалы и методы В исследование включено 38 пациентов (19 мужчин и 19 женщин), возраст от 32 до 60 лет (средний возраст - 49,3±8,9 года) с впервые выявленной эссенциальной АГ I-III степени, не страдающих другими заболеваниями, в том числе нарушениями ритма и проводимости сердца. Включенные в исследование больные не получали АГТ до обследования. Обследование и выбор лечения проводили в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению АГ, разработанными Российским обществом по артериальной гипертонии в 2015 г. [8]. На этапе включения всем пациентам проводили стандартное обследование с оценкой риска ССО: сбор анамнеза, физикальный осмотр, клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, определение уровня тиреоидных гормонов и гликированного гемоглобина, регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, эхокардиография (ЭхоКГ; аппарат Toshiba, Япония), а также бифункциональное мониторирование ЭКГ и АД (комплекс «Союз», «ДМС Передовые Технологии», Россия) с определением параметров суточной ВСР. В качестве основного показателя суточной ВСР мы оценивали средневзвешенную вариацию ритмограммы (СВВР) - синтезированный параметр, отражающий как распределение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в течение суток, так и связь между ЧСС и величиной сопутствующей синусовой аритмии. Ранее нами показана информативность СВВР при анализе динамических изменений сердечного ритма в ходе лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и сердечной недостаточностью [9, 10]. Результаты клинико-инструментального обследования пациентов представлены в табл. 1. С антигипертензивной целью 23 пациентам с низким и средним риском ССО первым этапом назначалась монотерапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) лизиноприлом в дозе 5 мг 1 раз в день, либо антагонистом кальция (АК) амлодипином в дозе 5 мг 1 раз в день, либо ББ бисопрололом в дозе 2,5 мг 1 раз в день. Рандомизация проводилась методом закрытых конвертов. Если при контроле через 2-4 нед клиническое АД превышало целевой уровень (140/90 мм рт. ст.), проводилась коррекция лечения: увеличение дозы, замена препарата либо переход к комбинированной терапии. Пятнадцати больным с высоким и очень высоким риском ССО комбинированная терапия назначалась на первом визите (табл. 2). В дальнейшем осуществлялось динамическое наблюдение за пациентами. Повторное бифункциональное мониторирование проводилось через 2-4 нед от начала лечения, а затем с интервалом в 2-3 мес. За значимую динамику АД при суточном мониторировании принято изменение САД на 10 мм рт. ст., ДАД - на 5 мм рт. ст. Максимальный срок наблюдения составил 8 мес. Результаты Динамика АД в ходе терапии. Через 2-4 нед от начала лечения из 38 пациентов целевого уровня клинического АД достигли 17 человек, к последнему визиту число больных с целевым уровнем клинического АД возросло до 27; значимое снижение среднесуточных показателей АД по монитору имело место у 30 пациентов (табл. 3). Эффективность АГТ в значительной степени связана с исходными клинико-инструментальными показателями пациентов. Больные, достигшие на фоне терапии целевых показателей АД, по сравнению с не достигшими, моложе, имеют достоверно меньшие размеры сердца, а также более низкий (в пределах нормальных значений) уровень тиреотропного гормона крови (ТТГ) и глюкозы крови натощак (табл. 4). Уровень исходного клинического и мониторного САД в группе пациентов, не достигших целевого АД, значимо выше, чем у достигших, а исходные показатели СВВР - значимо ниже; достоверных различий по ДАД не отмечено (табл. 5). Не выявлено также достоверных различий клинических и среднесуточных значений ЧСС. Корреляции СВВР с изучаемыми параметрами. Результаты сопоставления СВВР с другими клинико-инструментальными показателями пациентов исследуемой группы приведены в табл. 6. Выявлена достоверная связь СВВР с возрастом пациента, размерами сердца (в том числе и при ГЛЖ), а также уровнем глюкозы крови (в диапазоне 4,5-5,4 ммоль/л) и ТТГ (в диапазоне 1,8-3,4 мЕд/дл). Значимой связи между исходными уровнем АД с СВВР, а также между их изменениями не выявлено, однако корреляция вариабельности САД с СВВР достоверна. Исходно низкий уровень СВВР (<600 мс) отмечался у 7 пациентов. Все эти пациенты достигли снижения АД по данным суточного мониторинга АД (СМАД) на 10/5 мм рт. ст. и более. У всех больных с исходно низкой СВВР имела место ГЛЖ. САД в данной группе в среднем на 10 мм рт. ст. выше, по сравнению остальными пациентами, однако данные различия не достигали критериев статистической достоверности (при клиническом измерении р=0,09, при СМАД р=0,08). Уровень гликированного гемоглобина в группе с патологическим снижением СВВР достоверно более высоким (5,47±0,37% против 5,14±0,38%; р=0,04). Корреляции ГЛЖ с глюкозой крови, ТТГ и АД. У пациентов с ГЛЖ, по сравнению с больными без ГЛЖ, при СМАД и клинически зарегистрирован более высокий уровень САД (на 10-15 мм рт. ст.), а также более высокая концентрация ТТГ (2,93±0,53 против 2,38±0,86 мЕд/л) и глюкозы крови натощак (4,97±0,47 против 4,73±0,35 ммоль/л). Также отмечена тенденция к увеличению ИММЛЖ, утолщению МЖП и ЗСЛЖ при повышении уровня гликированного гемоглобина (r=0,3; p=0,075). СВВР в группе больных с ГЛЖ ожидаемо ниже, по сравнению с пациентами, исходно имевшими нормальные показатели массы миокарда (720±226 и 970±316, соответственно). Динамика АД и СВВР в ходе лечения. В течение всего периода наблюдения на разных сроках от начала лечения (2-4 нед, 3 мес, 6-8 мес) достоверной однонаправленной динамики СВВР не отмечено, как во всей исследуемой группе пациентов в целом, так и среди больных, достигших на фоне лечения значимого снижения АД (не менее чем на 10/5 мм рт. ст.). В частности, из 30 пациентов, достигших значимого снижения АД, у 14 СВВР оставалась неизменной, у 9 больных имело место снижение СВВР, и лишь у 7 пациентов, достигших наиболее выраженного снижения САД по монитору на 15 мм рт. ст. и более, имело место увеличение СВВР на 100 мс и более (табл. 7). В целом у больных, достигших значимого снижения АД, на разных сроках лечения СВВР до начала и во время лечения достоверно больше, чем у не достигших. Обсуждение В соответствии с полученными результатами, эффективность АГТ закономерно выше среди пациентов более молодого возраста, с меньшей давностью латентно протекавшего заболевания (о чем можно судить по степени увеличения толщины стенок и индекса массы миокарда, наличию ГЛЖ), а также с более низким исходным АД и благоприятным метаболическим профилем: низким уровнем глюкозы крови натощак и ТТГ. Известно, что метаболический синдром является фактором риска резистентности и осложнений при АГ. В исследуемой группе пациентов из составляющих метаболического синдрома наблюдались высокое АД и избыточная масса тела (имела место у 11 больных, у 14 - ожирение 1-й степени). Возможно, именно с выраженной однородностью группы по ИМТ объясняется отсутствие значимой связи этого показателя с эффективностью лечения. Явных нарушений углеводного обмена у включенных в исследование пациентов не отмечалось. Тем не менее лица с высоким нормальным уровнем глюкозы крови натощак в достоверно меньшем количестве случаев достигали значимого снижения АД, а также его целевых показателей, по сравнению с больными, имевшими исходно более низкий уровень глюкозы. Кроме того, в ходе исследования выявлена тенденция к утолщению миокарда на фоне повышения концентрации гликированного гемоглобина. Мы не нашли однозначного объяснения этому факту, однако ранее показано, что высокий нормальный уровень глюкозы крови натощак может рассматриваться в качестве дополнительного фактора риска сердечно-сосудистой смерти. В частности, в ходе наблюдения за пациентами без нарушений углеводного обмена в возрасте 40-59 лет в течение 22 лет у испытуемых с концентрацией глюкозы крови в пределах 4,9-6,0 ммоль/л показано увеличение риска сердечно-сосудистой смерти на 53%, по сравнению с остальными [11]. Другим фактором, опосредующим эффективность АГТ, оказалась концентрация ТТГ в крови. Уровень ТТГ у всех больных, включенных в исследование, находился в диапазоне нормальных значений, однако у больных, не достигших значимого снижения АД на фоне терапии, он достоверно выше. Кроме того, в ходе исследования обнаружена отрицательная связь ТТГ с ГЛЖ, что также отражает более тяжелое течение АГ при высокой нормальной концентрации ТТГ. Это наблюдение согласуется с данными литературы. В частности, в двух норвежских исследованиях - Tromso и HUNT - выявлено, что повышение уровня ТТГ даже в пределах нормальных значений ассоциируется с повышением АД [12, 13]. Описана также связь между высоким нормальным уровнем ТТГ и метаболическим синдромом. В ряде исследований, проведенных в Китае, Испании, Бразилии, показано, что у лиц с высоким нормальным уровнем ТТГ (от 2,5 до 4,5-5,0 мЕд/л) риск метаболического синдрома повышен в 1,2-1,8 раза по сравнению с группами, где ТТГ ближе к нижней границе нормы [14-16]. Важным результатом нашего исследования стало отсутствие достоверной динамики СВВР при достижении целевых показателей АД, в том числе у больных без ГЛЖ, а также отсутствие его связи с АД. Как известно, ВСР снижается с возрастом, длительностью течения АГ, а также поражением органов-мишеней, что представляется вполне закономерным и, по-видимому, связано с постепенной и необратимой инволюцией вегетативных нервных окончаний в миокарде [17]. Наши наблюдения согласуются с этими данными: связь СВВР с возрастом, толщиной стенок и массой миокарда, показателями углеводного обмена и ТТГ отражает, по существу, ослабление механизмов вегетативной регуляции на фоне старения и соматической отягощенности. Логично также, что у более морбидных больных, труднее поддающихся лечению, исходная СВВР также достоверно ниже. В отличие от абсолютных значений АД, суточная вариабельность САД, определяемая как стандартное отклонение нескольких измерений САД в течение суток и обусловленная повышением ригидности артерий, снижением эластичности стенки, отрицательно связана с СВВР. Как и СВВР, суточная вариабельность АД рассматривается в качестве предиктора: ее прогностическое значение доказано для цереброваскулярных и коронарных событий при АГ [18]. В противоположность необратимым процессам, устранение преходящей ишемии миокарда (и, вероятно, нервных окончаний вегетативной нервной системы в миокарде) при эндоваскулярном лечении или аортокоронарном шунтировании приводило к положительной динамике СВВР у больных ИБС [19]. Поскольку снижение АД не может устранить необратимые изменения при АГ, но замедляет их прогрессирование, можно предположить, что с течением времени при адекватном лечении СВВР будет снижаться медленнее, чем без лечения. Возможно также, что изменения функционального состояния пациентов с АГ связаны с различными механизмами воздействия антигипертензивных препаратов на сердечно-сосудистую систему и, как следствие, с различным влиянием на сердечный ритм. Кроме того, при исследовании связи изменений ритма и АД могут использоваться другие, более тонкие методы исследования. Заключение СВВР может рассматриваться в качестве маркера органических изменений сердца, связанных с возрастом, давностью заболевания, метаболическим профилем, развитием ГЛЖ - поражения сердца как органа-мишени при АГ, а также в качестве возможного предиктора эффективности лечения, но не подходит для анализа его функциональных изменений в пределах одной стадии заболевания. Для исследования связи изменений ритма и АД могут использоваться другие, более тонкие методы исследования. Об этом будет сказано в последующих работах. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

P G Talabanov

Hospital №8, Obninsk district, Kaluga region

Kaluga region, Obninsk, Russia

I L Kozlovskaya

National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ilkozlovskaya@yandex.ru
Moscow, Russia

G V Ryabykina

National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

A V Sobolev

National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

E Sh Kozhemyakina

National Medical Research Center of Cardiology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow, Russia

References

Supplementary files