Superinfection of hepatitis E as a factor in the development of acute hepatic encephalopathy on the background of HBV-cirrhosis of the liver

Full Text

АЛТ - аланинаминотрансфераза АСТ - аспартатаминотрансфераза ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза ГЕ - гепатит Е КИКБ - Кировская инфекционная клиническая больница МНО - международное нормализованное отношение ПТИ - протромбиновый индекс ЩФ - щелочная фосфатаза Успешная в мировом масштабе вакцинация против гепатита В, начатая в 80-х годах XX в., позволила значительно снизить заболеваемость острыми и хроническими формами вызванной вирусом гепатита B инфекции (HBV). Несмотря на это в России, по данным экспертов Роспотребнадзора, насчитывается до 3 млн таких больных [1, 2]. Хронический гепатит В является причиной таких неблагоприятных исходов, как цирроз и первичный рак печени, преждевременная смерть, провоцирует развитие многообразных внепеченочных проявлений. Больной с хроническим процессом, вызванным HBV-вирусом, относится к группе риска по развитию осложнений в случае суперинфекции другими гепатотропными вирусами - HDV, HCV, HAV, HEV, TTV [3, 4].На территории Российской Федерации в настоящее время все чаще начали регистрироваться случаи аутохтонного гепатита Е (ГЕ) и выявлены анклавы заболевания. Официальная регистрация ГЕ в стране начата c 2013 г., заболеваемость составила 0,06-0,07 на 10 тыс. населения [2, 5, 6]. В Кировской области (север Волго-Вятского региона) с 2016 г. стали регистрироваться случаи аутохтонной HEV-инфекции, в том числе и у больных с хроническими вирусными гепатитами, что представляет практический интерес. Приводим клиническое наблюдение. Больной Z., 39 лет, поступил в Кировскую инфекционную клиническую больницу (КИКБ) 20.05.2016 г. с жалобами на слабость, анорексию, повышение температуры тела 38 °С, желтуху кожи и склер. Из анамнеза болезни известно, что в детстве после переливания крови перенес острый гепатит В. Имеет установленный диагноз «хронический гепатит В». Однако на диспансерном учете по заболеванию не состоял, жалоб не предъявлял, регулярное обследование и лечение не проводилось. Заболел остро 16.05.2016 г., когда отметил повышение температуры до 38-39 °С, слабость. При обращении к терапевту больному поставлен диагноз «ОРЗ», рекомендована патогенетическая и симптоматическая терапия. В течение 3 дней положительной динамики в состоянии не отмечено, сохранялась интоксикация. В связи с этим пациенту назначены рентгенография легких, общий и биохимический анализ крови. 20.05.2016 г. больной отметил потемнение мочи, врачом зафиксированы желтуха, увеличение печени на 1-2 см. В биохимическом анализе крови: аланинаминотранс-фераза (АЛТ) - 14 322 ед/л (превышение нормальных значений в 359 раз!), аспартатаминотрансфераза (АСТ) - 9068 ед/л (превышение нормальных значений в 226 раз!) протромбин - 34%. Направлен в КИКБ с диагнозом: «Гепатит А, желтушная форма, тяжелое течение на фоне хронического гепатита В». Эпидемиологический анамнез и анамнез жизни. Работает в НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России техником-оператором (контакта с кровью и ее компонентами нет). В семье 4 человека, все здоровы. За последние 6 мес с инфекционными больными не контактировал, травм, операций не было, за пределы Кировской области и страны не выезжал. Личную гигиену соблюдает, воду пьет кипяченую. Отмечает периодическое употребление некипяченой воды из скважины в дачном поселке в течение апреля-мая 2016 г. При осмотре в день поступления выявлено: состояние тяжелое (по совокупности клинико-лабораторных данных), температура тела 37,3 °С, на вопросы отвечает правильно, вялый. Кожа и склеры иктеричные, сыпи и геморрагий нет. В ротоглотке гиперемии нет. Тоны сердца ясные, ритмичные, АД - 130/90 мм рт. ст., пульс - 72 в 1 мин. Живот мягкий, безболезненный, печень на 2 см выступает из-под края ребра, селезенка не пальпируется. Моча темная, диурез адекватный, стула не было. При лабораторном обследовании: общий анализ крови от 20.05.2016 г.: Hb - 138 г/л, эр. - 4,7∙109/л, л. - 8,8∙109/л, тр. - 60∙106/л, п. - 4%, с. - 78%, э. - 0%, б. - 0%, лимф. - 12%, мон. - 6%, токсическая зернистость нейтрофилов - ++, СОЭ - 14 мм/ч. Биохимический анализ крови: АЛТ - 9807 ед/л (превышение нормальных значений в 245 раз!), АСТ - 6212 ед/л (превышение нормальных значений в 155 раз!), билирубин общий - 114,6 мкмоль/л (прямой - 65,6 мкмоль/л), тимоловая проба - 9,23 ед. SH, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) - 365,5 ед/л (норма - 46 ед/л), щелочная фосфатаза (ЩФ) - 405,6 ед/л (норма - 150 ед/л), протромбин - 23,0%, международное нормализованное отношение (МНО) - 2,84. Общий белок - 73,7 г/л, альбумины - 40,8 г/л. УЗИ органов брюшной полости: размеры правой доли печени - 176 мм, левой доли печени - 67 мм, эхогенность паренхимы умеренно повышена, структура - однородная, диаметр воротной вены - 9 мм (норма - 13 мм), нижней полой вены - 26,5 мм (норма - 25 мм), печеночных вен - 10 мм (норма - 10 мм). Размер селезенки - 130-162 мм площадь - 68 см2 (норма - до 50 см2), диаметр селезеночной вены в воротах - 7 мм (норма - 8 мм). Заключение: УЗ-признаки гепатомегалии за счет правой доли, спленомегалия, начальные признаки портальной гипертензии, неравномерное утолщение стенок желчного пузыря на фоне воспалительного процесса, асцита нет. Учитывая жалобы, данные эпидемиологического анамнеза и анамнеза жизни (факт употребления некипяченой воды за 1 мес до развития заболевания, наличие ХГВ в течение 30 лет), выраженный синдром цитолиза, умеренную гипербилирубинемию за счет прямой фракции, значительное снижение белково-синтетической функции печени (протромбиновый индекс - ПТИ - 23%, альбумин - 40,8 г/л), выраженную тромбоцитопению - 60∙106/л и синдром холестаза, поставлен предварительный диагноз: «Гепатит А, желтушная форма, тяжелой степени тяжести, на фоне хронического гепатита В (цирроза печени?). Острая печеночная недостаточность, прекома I». В течение 5 дней пребывания в стационаре состояние больного оценивалось как тяжелое, но стабильное, симптомы печеночной энцефалопатии не выявлялись. На 6-й день болезни больной отмечает слабость, отсутствие аппетита, однако «готов идти на работу», много смеется. В пространстве и времени ориентирован, на вопросы не всегда отвечает правильно. Температура тела - 36,2 °С, желтуха в динамике наросла. Появились обильная геморрагическая сыпь на коже предплечий, плеч, голенях, стопах, кровоточивость десен. В местах инъекций - обширные экхимозы. Край печени на 5 см выступает из-под края реберной дуги, плотный, умеренно болезненный, селезенка не увеличена; выраженные ахолия и холурия. С 8-го по 11-й день болезни больной находился в реанимационном отделении КИКБ. Поводом для перевода послужило нарастание геморрагической сыпи, которая стала носить сливной характер, усиление желтухи, уменьшение размеров печени (край печени на уровне ребра), увеличение размеров селезенки. Лабораторная динамика отрицательная: появление билирубин-ферментной и билирубин-протеидной диссоциации: снижение уровня АЛТ до 1192,0 ед/л, АСТ - до 100 ед/л, повышение билирубина до 247,2 мкмоль/л (прямой билирубин - 142,6 мкмоль/л). Резкое угнетение белок-синтезирующей функции печени: протромбин - 13,2-16,7%, МНО - 4,65-3,77, общий белок - 63,1 г/л, альбумин - 30 г/л. Сохранялись явления холестаза: ГГТП - 211,1 ед/л, ЩФ - 390,0 ед/л. На фоне интенсивной патогенетической терапии (объем инфузий 1,5-2 л/сут, преднизолон+дексаметазон, лактулоза, гепа-мерц, пентоксифиллин, гептрал) состояние больного стабилизировалось, и он был переведен в отделение вирусных гепатитов для дальнейшего лечения. Иммуноферментный анализ на маркеры вирусных гепатитов от 21.05.2016 г.: HBsAg - обнаружен, HBcor IgM - обнаружены, HbeAg - не обнаружен, аnti-ВГА IgM и IgG - не обнаружены, аnti-ВГЕ IgM - обнаружены. Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени DNA HBV и RNA HCV не обнаружены. 7.07.2016 г., на 49-й день болезни, когда уровень АЛТ/АСТ снизился соответственно до 40 и 39 ед/л, а общего билирубина - до 30,5 мкмоль/л, была проведена фиброэластометрия печени. Показатель эластичности ткани печени составил 32,4 кПа, что соответствовало F4 по шкале METAVIR. IQR - 9,3 кПа, IQR/ср. - 29%, размах значений - 28,4-48,0 кПа. Пациенту поставлен окончательный диагноз: «Острый гепатит Е, желтушная форма, тяжелая степень, холестатический вариант. Острая печеночная недостаточность, прекома I. Хронический гепатит В, фаза интеграции, на стадии цирроза печени класс «А» по Child-Pugh (6 баллов), 11 баллов по шкале MELD, портальная гипертензия, гиперспленизм, фиброз - F4 по шкале METAVIR, хроническая печеночная недостаточность 1-й степени». Стадия компенсированного цирроза печени в исходе хронического гепатита В установлена на основании длительности заболевания >30 лет, данных фиброэластометрии печени, выявленных начальных признаков портальной гипертензии (расширение нижней полой вены до 26,5 мм, пограничные значения размеров печеночных вен), стойкого синдрома гиперспленизма и спленомегалии. Длительность стационарного лечения составила 61 сут, характеризовалась затяжной желтухой, холестазом, сохраняющейся тромбоцитопенией (тр. 133∙106/л). Больной выписан в удовлетворительном состоянии. Пациенту рекомендовано пожизненное диспансерное наблюдение в кабинете инфекционных заболеваний, проведение фиброгастродуоденоскопии и УЗИ с допплерографией сосудов печени (для уточнения степени портальной гипертензии), проведение противовирусной терапии современными аналогами нуклеозидов/ нуклеотидов: энтекавир или тенофовир. Обсуждение HBV-ассоциированный цирроз печени является серьезным фактором риска преждевременной смерти больных при суперинфекции другими гепатотропными вирусами, такими как HDV/HEV/HAV/HCV [1, 3, 4]. Данное клиническое наблюдение подтверждает необходимость обследования больных с предварительным диагнозом вирусного гепатита «ни А, ни С, ни G», проживающих на европейской территории России, на HEV-инфекцию. У представленного больного в отсутствие динамического наблюдения сформировался обусловленный HBV-инфекцией цирроз печени, который на стадии компенсации клинически ничем себя не проявлял. В соответствии с рекомендациями EASL 2012 г. [4] и российскими клиническими рекомендациями по лечению гепатита В 2015 г. [3], больным HBV-циррозом показано пожизненное проведение противовирусной терапии аналогами нуклеозидов/нуклеотидов с целью ремоделирования фиброза ткани печени, профилактики неблагоприятных исходов, а также вакцинация от гепатита А и Е. В мире разработаны и эффективно применяются вакцины против гепатита А и Е у данной группы пациентов с целью профилактики развития острой печеночной энцефалопатии и смерти [5-8]. В России пока вакцинация от гепатита Е недоступна. Из приведенного примера также следует, что УЗИ печени без допплеровского исследования кровотока в портальной и печеночных венах малоинформативно для диагностики компенсированного цирроза. А транзиентная эластометрия печени, напротив, является быстрым и достоверным методом определения степени фиброза, особенно в далеко зашедших стадиях [3, 4]. Поэтому следует рекомендовать больным с хроническими вирусными гепатитами данное неинвазивное исследование с целью определения тяжести фиброза и установления показаний для проведения противовирусной терапии и вакцинации против энтеральных вирусных гепатитов. В условиях недиагностированного HBV-цирроза суперинфекция острого гепатита Е в представленном случае привела к развитию острой печеночной энцефалопатии, с небывалым по уровню синдромом цитолиза (превышение нормальных значений в 359 раз!), снижением уровня протромбина, развитием геморрагического синдрома, холестаза, тромбоцитопенией, глубоким подавлением репликации HBV (отсутствие HBV DNA). Своевременно проведенная патогенетическая терапия (преднизолон+дексаметазон, лактулоза, гепа-мерц, пентоксифиллин, гептрал, инфузии до 2 л/сут) позволила сохранить жизнь пациента. Однако прогноз для дальнейшей жизни больного серьезный. Массивный некроз гепатоцитов в объеме 60-70% может в дальнейшем привести к быстрой декомпенсации цирроза на фоне возобновления репликации HBV-вируса с риском летального исхода в предстоящие 3 мес до 6% при величине индекса MELD 11 баллов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S V Baramzina

Kirov State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: sw3837@mail.ru
Kirov, Russia

O N Lyubeznova

Kirov State Medical University, Ministry of Health of Russia

Kirov, Russia

A L Bondarenko

Kirov State Medical University, Ministry of Health of Russia

Kirov, Russia

A V Protasov

Kirov Infectious Clinical Hospital

Kirov, Russia

References

Supplementary files