NSAID-induced enteropathy: the current state of the problem

Full Text

АСК - ацетилсалициловая кислота АТФ - аденозинтрифосфат АФК - активная форма кислорода ДХФ - дихлорфлуоресцин ИЛ - интерлейкин ИПП - ингибиторы протонной помпы КОМ1 - комплекс-1 (НАДН-дегидрогеназный комплекс, или НАДН-убихиноноксидоредуктаза) ЛПС - липополисахариды НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ФНО - фактор некроза опухоли ЦОГ-2 - циклооксигеназа-2 CHOP - C/EBP-гомологичный протеин (энхансер-связывающийся белок) DAMPs - молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждениями NF-κB - ядерный фактор каппа В PGE2 - простагландин Е2 TLR-4 - Toll-like рецептор 4 Энтеропатия, вызванная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), является значительной клинической проблемой из-за широкого использования этого класса препаратов, особенно среди пожилых людей, у которых отмечается повышенная склонность к развитию эрозивно-язвенных поражений [1]. Так, частота повреждения тонкой кишки при приеме ацетилсалициловой кислоты (АСК) в кишечнорастворимой форме в суточной дозе 100 мг на протяжении 14 дней, по данным капсульной эндоскопии, достигает 50%, а субклинические формы энтеропатии верифицируются у ⅔ больных [2, 3]. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что НПВП всех типов, у большинства пользователей даже в небольших дозах, часто вызывают повреждения тонкой кишки как при коротком (в течение 2 нед), так и при длительном употреблении [2, 4, 5]. При этом выявленные эрозивно-язвенные поражения могут сохраняться на протяжении нескольких месяцев и даже лет [6]. Однако клиническая значимость ассоциированного с приемом НПВП повреждения тонкой кишки по-прежнему недооценивается. При этом следует подчеркнуть, что НПВП-энтеропатия встречается с большей частотой, чем НПВП-гастропатия, но верифицируется значительно реже из-за трудности диагностики и малосимптомного течения заболевания [7]. Положение усугубляет отсутствие корреляции между клинической картиной, обширностью поражения и глубиной повреждения (см. таблицу) [1, 4, 8, 9]. Особого внимания заслуживают работы большинства исследователей, подчеркивающих, что эрозивно-язвенные поражения тонкой кишки встречаются почти с одинаковой частотой при применении как неселективных, так и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что подтверждено капсульной эндоскопией [2, 10]. При этом токсичностью обладают как высокие, так и низкие дозы АСК [4]. Учитывая высокую стоимость капсульной эндоскопии и достаточно частое поражение терминального отдела подвздошной кишки, больным с подозрением на наличие НПВП-энтеропатии должна проводиться колоноскопия с илеоскопией [6, 11, 12]. НПВП-энтеропатия - это многоступенчатый процесс, включающий в себя непосредственную токсичность лекарственных средств для слизистой оболочки, который приводит к повреждению митохондрий, отключению митохондриального окислительного фосфорилирования, что инициирует биохимические изменения, ухудшающие функцию желудочно-кишечного барьера, разрушение межклеточной целостности, энтерогепатическую рециркуляцию, активацию внутрипросветных нейтрофилов и изменение микрофлоры тонкой кишки (рис. 1) [3, 7, 13]. Для всех звеньев патогенеза НПВП-энтеропатии характерна их тесная взаимозависимость в реализации единой цепи патологического процесса. Так, бактериальные ферменты могут влиять на цитотоксичность желчи и в то же время необходимы для энтерогепатической циркуляции НПВП (рис. 2). Грамотрицательные бактерии, продуцируя эндотоксины, способствуют манифестации НПВП-энтеропатии. При этом ингибиторы секреции желудочной кислоты значительно усугубляют течение НПВП-энтеропатии, и этот эффект, в первую очередь, ассоциирован с изменениями в микробиоте кишечника [14]. В отличие от НПВП-гастропатии, патогенетические механизмы, опосредованные ЦОГ, вероятно, менее важны для развития повреждения тонкой кишки [9]. Однако нельзя не учитывать тот факт, что ингибирование синтеза простагландинов в слизистой оболочке тонкой кишки вследствие действия НПВП делает ее более чувствительной к повреждениям и менее способной к репарации [15]. Как и в желудке, подавление активности ЦОГ-1 сопровождается быстрым компенсаторным увеличением экспрессии ЦОГ-2, а угнетение активности обоих ферментов приводит к обострению тканевого повреждения за счет снижения синтеза простагландинов. В то же время в ряде работ продемонстрировано, что применение АСК в виде жевательных таблеток или в микрокристаллической форме несколько уменьшает частоту развития НПВП-энтеропатии [11, 16]. Известно, что наиболее распространенный подход к уменьшению частоты развития НПВП-гастропатии заключается в снижении секреции желудочной кислоты, обычно путем назначения ингибиторов протонной помпы (ИПП) [17]. Однако их профилактический эффект, с точки зрения уменьшения повреждения или частоты кровотечения, не распространяется дистальнее связки Трейтца (т. е. проксимальнее двенадцатиперстной кишки). Напротив, появляются новые свидетельства того, что ИПП и блокаторы H2-гистаминовых рецепторов усугубляют степень повреждения слизистой оболочки кишечника [8, 14, 18-20]. Проведенное Т. Watanabe и соавт. исследование [21] обозначило эту проблему, подчеркнув, что использование ИПП выступает независимым фактором риска развития тяжелой язвы и кровотечения у пациентов с ревматоидным артритом, которые лечились НПВП. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что обострение НПВП-энтеропатии при приеме ИПП обусловлено значительным сдвигом в кишечной микробиоте с заметным уменьшением колонизации кишечника бактериями рода Bifidobacterium [14]. Так, заслуживают внимания данные ряда авторов, отметивших, что после одновременного приема НПВП и ИПП в течение 2 нед более чем у 50% пациентов верифицированы повреждения тонкой кишки [22]. В последние годы получены доказательства важной роли сульфида водорода (H2S) в качестве посредника защиты слизистой оболочки по всему пищеварительному тракту. Синтез эндогенного H2S регулируется в местах повреждения слизистой оболочки и в значительной степени способствует заживлению эрозий и язв [23, 24]. Показано, что введение донаторов H2S ускоряет заживление язв желудка и кишки и уменьшает воспаление слизистой оболочки [23, 25]. Подавление эндогенного синтеза H2S приводит к значительному обострению вызванных напроксеном кишечных изъязвлений и кровотечений. Последнее ясно из доказательств того, что НПВП, которые не подвергаются энтерогепатической рециркуляции, не вызывают существенных повреждений кишечника [26, 27]. После абсорбции НПВП могут быть глюкуронидированы в печени, а затем выделены в желчь. Следует подчеркнуть, что желчь, содержащая НПВП или НПВП-глюкурониды, более опасна для эпителиальных клеток кишечника, чем желчь от крыс, которая обработана НПВП. Этот феномен может найти объяснение, по крайней мере, на основании вызванных НПВП изменений кишечной флоры, что приводит к увеличению концентрации более цитотоксичных вторичных желчных кислот [28, 29]. Повторное всасывание НПВП в подвздошной кишке может произойти только в том случае, если НПВП деконъюгированы с глюкуронидом, что требует активности бактериальной β-глюкуронидазы. В более поздних работах продемонстрировано, что ингибитор бактериальной β-глюкуронидазы предотвращает индуцированное НПВП кишечное повреждение у мышей [30], что согласуется с наблюдениями, которые свидетельствуют о том, что предотвращение энтерогепатической циркуляции НПВП приводит к нивелированию поражения кишечника [31]. Таким образом, бактерии могут способствовать манифестации НПВП-энтеропатии через их решающую роль в энтерогепатической циркуляции, а также в превращении первичных желчных кислот во вторичные. Третий механизм, посредством которого бактерии могут инициировать НПВП-энтеропатию, заключается в колонизации ими начальных отделов тонкой кишки на фоне введения НПВП [32], а в случае увеличения числа грамотрицательных бактерий - посредством активации TLR-4. Т. Watanabe и соавт. [4] показали, что активация TLR-4 в значительной степени способствовала повреждению кишечника, которое развилось у мышей и крыс после введения индометацина. Исследования, связанные с предварительной обработкой антибиотиками, менее информативны в определении вклада кишечных бактерий в НПВП-энтеропатию, так как трудно отделить первичный (профилактический) эффект от вторичного эффекта, такого как ускорение заживления после травмы [33]. Микробиота кишечника может способствовать энтеропатии, связанной с использованием НПВП. С. Scarpignato и соавт. [13] провели плацебо-контролируемое исследование, чтобы определить, уменьшает ли рифаксимин развитие поражений кишечника у пациентов, принимающих ежедневно НПВП. Шестьдесят здоровых добровольцев (средний возраст - 26 лет, 42% - женщины) получали диклофенак по 75 мг 2 раза в день в комбинации с омепразолом (20 мг 1 раз в день), либо рифаксимином (400 мг), либо с плацебо 2 раза в день в течение 14 дней. Контроль осуществляли с помощью видеокапсульной эндоскопии в начале исследования и после 2 нед лечения. Первичной точкой отсчета стала доля субъектов, у которых регистрировался хотя бы один разрыв слизистой оболочки тонкой кишки на 2-й неделе. В качестве вторичной точки отсчета выступали обнаруженные изменения более серьезного характера, включая большие эрозии и/или язвы, через 14 дней воздействия. Авторы обнаружили дефекты слизистой оболочки у 20% пациентов, которым назначался рифаксимин, и у 43% пациентов, получавших плацебо (p=0,05 в постфокусной чувствительности). Ни у одного из участников группы с рифаксимином не диагностировано крупных поражений, по сравнению с 9 пациентами в группе плацебо (p<0,001). Проведенные исследования показывают, что кишечные грамотрицательные бактерии способствуют развитию энтеропатии, ассоциированной с приемом НПВП [13]. Наиболее активную роль в иммунном гомеостазе кишечника играют комменсальные виды Lactobacillus [34, 35]. Lactobacillus регулируют иммунные клетки посредством взаимодействия компонентов бактериальной клеточной стенки или секретируемых бактериальных продуктов с иммунными или эпителиальными клетками в слизистой оболочке кишечника человека [36]. Как показано в нескольких исследованиях, вакцинация Lactobacillus оказывает положительное влияние на иммунные ответы [37] и активирование толерогенных клеточных путей в клетках слизистой оболочки кишечника человека [38]. В ряде работ особенно подчеркивается, что Lactobacillus plantarum (L. рlantarum) относятся к молочнокислым бактериям с «общепризнанным безопасным» статусом [39], оказывают существенное влияние на мононуклеарные клетки периферической крови человека [38]. Используя сравнительную геномную гибридизацию, авторы идентифицировали ряд бактериоцинов и компонентов клеточной стенки, участвующих в гликозилировании теихоиновых кислот клеточной стенки [36]. Дифференциальная экспрессия генов L. plantarum может способствовать наблюдаемым особенностям в активации TLR-2-4 и CD14 у пациента [38]. Вследствие различий TLR-связывающих рецепторов дендритных клеток штаммы L. plantarum индуцируют изменения в секреции провоспалительного цитокина интерлейкина-12 (ИЛ-12) и регуляторного цитокина ИЛ-10 [38]. Иммуномодулирующие эффекты L. plantarum могут способствовать гомеостазу кишечника человека, в частности, в случае воздействия патогенного или фармакологически индуцированного стресса кишечника, вызванного приемом НПВП. Показано, что эти эффекты также модулируются микробиотой кишечника через другие сигналы TLR-4 [40]. Таким образом, НПВП-энтеропатия ассоциирована со значительными осложнениями, нередко представляющими опасность для жизни человека. Однако в настоящее время не выработана эффективная стратегия профилактики или лечения этого клинического состояния. В то же время убедительные доказательства того, что кишечные бактерии играют основную патогенетическую роль в манифестации НПВП-энтеропатии, диктуют необходимость использования лекарственных средств, направленных на нормализацию микробиоты кишечника и нивелирование действия провоспалительных грамотрицательных бактерий [41]. Поэтому, спустя почти 40 лет, с развитием знаний о патогенной роли микробиоты кишечника в манифестации НПВП-энтеропатии, настало время для проведения хорошо продуманных, крупных, рандомизированных клинических испытаний, направленных на защиту микробиоты тонкой кишки от повреждающего воздействия НПВП и для внедрения в клиническую практику более безопасной противовоспалительной терапии. Лечение пробиотиками, в частности Bifidobacterium, Lactobacillus и Faecalibacteriaum prausnitzii, продемонстрировало многообещающий эффект на экспериментальных животных. Проведенные исследования показывают, что защитные эффекты обусловлены колонизацией бактериями, а не продуктами их метаболизма [42]. Так, результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования продемонстрировали иммуномодулирующие эффекты при оральном назначении штаммов L. рlantarum, посредством направленного ответа на бактериальные компоненты, а также прямую стимуляцию специфического иммунитета в кишечнике [43]. Авторами обозначены четыре интервала вмешательства у здоровых лиц при назначении НПВП, которые включали 7-дневный прием штаммов L. plantarum WCFS1 (WCFS), CIP104448 (CIP48), TIFN101 или плацебо. До и после вмешательства образцы крови брали для изучения влияния приема L. plantarum на поляризацию Т-клеток. Кроме того, на 7-й день проводилась биопсия двенадцатиперстной кишки с определением экспрессии цельного генома. Никаких побочных эффектов или осложнений не отмечалось. Полученные результаты свидетельствуют о том, что L. рlantarum TIFN101 оказывает положительное влияние на иммунитет пациента, тогда как протективый эффект CIP48 и WCFS1 выражен в меньшей степени. На основании полученных данных P. de Vos и соавт. [43] делают вывод о том, что при выборе полезных бактерий следует учитывать их возможно разные иммуномодулирующие свойства. При этом некоторые бактерии способны усилить определенные популяции клеток памяти, которые могут быть полезными для определения предполагаемых иммуноактивных бактериальных штаммов. Кроме того, текущее сравнительное исследование геномики определяет последующее направление экспериментальной работы по выявлению генов, которые отвечают за различия в иммунных эффектах у людей. Достаточно высокую эффективность пробиотиков в терапии НПВП-индуцированной энтеропатии в эксперименте продемонстрировали S.J. Byun и соавт. [44]. Так, авторы протестировали профилактическое действие пантопразола и пробиотиков на слизистую оболочку кишечника у крыс, получающих в течение 2 нед индометацин. Авторы учитывали массу тела, потребление пищи, тяжесть повреждения тонкой кишки, уровень гемоглобина, воспалительных цитокинов в кишечнике и несколько групп фекальных бактерий. Установлено, что лечение пробиотиками разной концентрации уменьшало степень и частоту повреждения кишечника и сохраняло уровень гемоглобина на контрольных цифрах, в то время как назначение пантопразола не уменьшало степень повреждения кишечника, по сравнению с группой экспериментальных животных, находящихся на терапии только индометацином. На основании вышеизложенного авторы делают вывод, что использование пробиотиков может быть полезным для предотвращения повреждения слизистой оболочки тонкой кишки НПВП [44]. В последнее время концепция дисбактериоза, развивающегося на фоне приема НПВП-препаратов, ИПП, заняла важное место в различных биомедицинских областях. С 60-х годов прошлого века слово «дисбактериоз» используется в исследованиях флоры кишечных бактерий у детей грудного возраста и постгастрэктомического синдрома в Германии. Термин «дисбиоз» впервые использован в рукописи, написанной на английском языке в 1985 г. [45]. Впоследствии этот термин использован в исследовании 1987 г. у пациентов с язвенным колитом и с увеличением числа бактерий рода Proteus и грамотрицательных Рroteobacteria [46]. С тех пор термин «дисбактериоз» получил признание и стал широко использоваться в публикациях, написанных на английском языке, но в тот период оценивалось примерно 10 видов бактерий, насколько это было возможным при существующей в то время технологии [47]. Вначале термин «дисбактериоз» в основном применялся при исследовании воспалительных заболеваний кишечника [48]. Однако недавно установлено, что кишечная бактериальная флора изменяется при многих заболеваниях, таких как сахарный диабет [49], ожирение, неалкогольная жирная болезнь печени [50], аутоиммунные заболевания [51], и при приеме ряда лекарственных препаратов (ИПП, НПВП, антибиотики и т. д.) [40, 43]. Приведенные данные характеризуют и нарастающую частоту публикаций, выполненных в данном научном направлении. Так, в период с 1960 по 2009 г. в PubMed опубликовано 150 работ, в которых использовался термин «дисбактериоз», а с 2010 по 2014 г. опубликовано уже 800 статей, посвященных данной теме. С этих позиций становится понятно, что область изучения дисбактериоза привлекает в последние годы особое внимание. Известно, что основную роль в поддержании нормо-биоценоза человека играют представители 4 родов микроорганизмов - Bifidobacterium, Lactobacillus, Enterococcus и Escherichia. Линекс® Форте содержит живые лиофилизированные бактерии, относящиеся к двум из перечисленных родов: Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (BB-12). Штаммы LA-5 и ВВ-12 характеризуются высокой устойчивостью к желудочной кислоте и желчи [52-54], что обусловливает высокую степень выживания бактерий при прохождении через желудок и двенадцатиперстную кишку. Наличие матрикса Пробио-тек АБ Бленд 64 (Probio-tec® AB Blend 64) делает бактерии наиболее устойчивыми к действию соляной кислоты и желчи. Процесс растворения матрикса происходит в тонкой кишке, где в благоприятной среде активируются пробиотические бактерии [55, 56]. Обе молочнокислые бактерии ингибируют рост патогенных бактерий посредством нижеуказанных механизмов: • снижают рH в кишечнике (LA-5 продуцируют молочную кислоту, а ВВ-12 синтезируют молочную, уксусную и янтарную кислоты); • вырабатывают метаболиты, токсичные для патогенных бактерий (Н2О2); • синтезируют антибактериальные вещества и бактериоцины (LA-5 за счет продукции ацидоцина и бактериоцина ингибируют рост бактерий и грибов); • конкурируют с патогенными бактериями за продукты питания; • заполняют адгезивные рецепторы и тем самым ингибируют возможную колонизацию других, потенциально опасных микроорганизмов. В исследованиях in vitro показано, что B. animalis BB-12 усиливает плотность контактов между энтероцитами, что способствует усилению барьерных свойств слизистой оболочки кишечника и снижению ее проницаемости [57]. Под действием лекарства Линекс® Форте происходит стимуляция иммунитета, как специфического, так и неспецифического. Изучен фено- и генотип пробиотических бактерий LA-5 и BB-12 (бактерии имеют так называемый «паспорт» штамма). В состав пробиотика Линекс® Форте в суточной дозировке входят бактерии в высокой концентрации, при этом бактерии потенцируют эффекты друг друга, что позволяет назначать прием препарата один раз в день. Препарат может быть назначен пациентам любого возраста, в том числе новорожденным. В целях профилактики и лечения нарушения кишечного микробиоценоза, связанным с приемом НПВП, Линекс® Форте следует принимать взрослым и детям в возрасте старше 12 лет по 1 капсуле 1 раз в сутки на протяжении месяца. При необходимости доза препарата может быть увеличена до 2-3 капсул в сутки. Терапия Линекс® Форте продемонстрировала высокую степень эффективности и безопасности при различных заболеваниях, ассоциированных с дибактериозом кишечника, а присутствие в нем LA-5 и BB-12 дает возможность рассматривать данный препарат в качестве перспективного средства для коррекции микробиоценоза кишечника и, как следствие, снижения риска негативного влияния НПВП на кишечник.

About the authors

A A Svistunov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: svistunov@sechenov.ru
Moscow, Russia

M A Osadchuk

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: osadchuk.mikhail@yandex.ru
Moscow, Russia

N V Kireeva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: kireeva_nat@inbox.ru
Moscow, Russia

A A Hudarova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Moscow, Russia

E E Achkasov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files