HCV-associated mixed cryoglobulinemia and b-cell non-Hodgkin's lymphoma - pathogenetically related problems

Full Text

В-НХЛ - B-клеточная неходжкинская лимфома ДИ - доверительный интервал ИЛ - интерлейкин ИНФ-α - интерферон-α КГ - криоглобулинемия НВО - неустойчивый вирусологический ответ ОШ - отношение шансов ПВТ - противовирусная терапия ПегИНФ-α - пегилированный интерферон-α2b ПО - полный ответ рИЛ-2Р - растворимая форма рецептора к интерлейкину-2 РФ - ревматоидный фактор УВО - устойчивый вирусологический ответ ЧО - частичный ответ BCR - клеточный рецептор В-лимфоцитов BLyS - стимулятор В-лимфоцитов CLL - В-клеточная лимфоцитарная лейкемия DLBCL - диффузная крупноклеточная лимфома FL - фолликулярная лимфома HCV - вирус гепатита С IgM - иммуноглобулин М LPL - лимфоплазмоцитарная лимфома MALT-лимфома - мукозоассоциированная лимфома MLDUS - монотипичная лимфопролиферативная болезнь неопределенного значения MZL - лимфома из клеток маргинальной зоны NMZL - нодальная лимфома маргинальной зоны SLVL - лимфома селезенки с ворсинчатыми лимфоцитами SMZL - лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки Изучение связи между смешанной криоглобулинемией (КГ) и злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями имеет достаточно длинную историю. В 1975 г. D.R. Shultz и A.A. Yunis [1] описали иммунобластную лимфому у пациента с циррозом печени, наличием в сыворотке крови криоглобулинов и низкого уровня комплемента. Через 13 лет A. Monteverde и соавт. [2], изучая биоптаты печени и костного мозга 12 пациентов с КГ II типа, выявили лимфоидные инфильтраты, напоминающие по своим цитологическим характеристикам иммуноцитому. Они предположили, что смешанная КГ II типа является начальной стадией злокачественной лимфопролиферации. В это время ассоциация инфекции вирусом гепатита С (HCV-инфекции) и смешанной КГ еще не была установлена, но ретроспективно можно предположить, что все эти пациенты имели HCV-инфекцию. После идентификации в 1989 г. HCV те же авторы на основании изучения биоптатов костного мозга 76 пациентов с HCV-инфекцией и смешанной КГ II типа высказали гипотезу о том, что смешанная КГ II типа является следствием индолентной В-клеточной клональной пролиферации, которая, в свою очередь, в результате действия генетических мутаций приводит к злокачественной опухолевой трансформации [3]. Эпидемиология В-НХЛ, ассоциированных с HCV-инфекцией За последние два десятилетия на основании изучения роли HCV в развитии B-клеточной лимфопролиферациии сделан вывод: B-клеточная неходжкинская лимфома (В-НХЛ) может рассматриваться как неопластическое осложнение смешанной КГ, ассоциированной с HCV-инфекцией, на поздних стадиях развития заболевания. В 1994 г. высокая частота HCV-инфекции среди пациентов с В-НХЛ впервые продемонстрирована итальянскими учеными. Эти предварительные данные не выявили роль HCV в развитии ходжкинских лимфом и, напротив, показали значительную ассоциацию HCV с В-НХЛ, особенно low-grade лимфомами. В последующие годы опубликовано большое количество клинико-эпидемиологических и лабораторных исследований на различных популяциях и моделях животных, которые подтвердили частоту HCV-инфекции среди больных В-НХЛ (в среднем около 10%), которая существенно превышает частоту HCV-инфекции в общей популяции (около 1,5%) и среди больных другими формами лимфопролиферативных заболеваний (около 3%) [4-13]. Была определена географическая неоднородность полученных результатов - от 20% в Египте до 5% в Северной Европе, Австралии и Канаде. Высказано предположение, что такой широкий разброс данных связан с неодинаковой распространенностью HCV в разных регионах мира и различной подверженностью разных этнических групп HCV-инфекции, что, наиболее вероятно, связано с генетическими факторами [4, 5, 7-8, 11, 13-16]. По данным метаанализа K. Matsuo и соавт. [9], включивших 23 исследования из 10 стран мира и объединивших в общей сложности 4049 больных с В-НХЛ и 1 813 480 лиц контрольной группы, инфицированные HCV имеют риск развития В-НХЛ примерно в 5 раз выше, чем не инфицированные HCV. Отбор исследований для анализа проводился в соответствии со строгими критериями с использованием для определения инфицированности HCV диагностических тестов только второго и третьего поколения, что обеспечило его высокую статистическую достоверность. По данным InterLymph (The International Lymphoma Epidemiology Consortium) [5], метаанализа 7 исследований, проведенных в Европе, Северной Америке, Австралии с 1988 по 2004 г., среди больных В-НХЛ (n=4784) и в группе контроля (n=6269), сопоставимой по возрасту и полу, HCV-инфекция выявлена у 172 (3,6%) больных основной группы с B-НХЛ и у 169 (2,7%) лиц группы контроля [отношение шансов (OШ) 1,78; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,40-2,25]. В многоцентровом исследовании случай-контроль EPILYMPH (5 европейских стран - Германия, Испания, Франция, Италия, Исландия, 1998-2004 гг.), включившем 1807 пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями и 1788 лиц контрольной группы, показано, что НCV-инфекция (HCV Ab или HCV РНК) выявлена у 53 (2,9%) пациентов с лимфомами и у 41 (2,3%) представителя контрольной группы (OШ 1,42; 95% ДИ 0,93-2,15). ВИЧ-инфицированные пациенты и реципиенты трансплантата органов исключены из исследования. Наличие у пациентов HCV RNA в 1,6-2,3 раза повышало риск развития В-НХЛ во всех странах (OШ 1,82; 95% ДИ 1,13-2,91) [16]. В 2016 г. G. Pozzato и соавт. [12] опубликовали метаанализ 19 эпидемиологических исследований, касающихся связи HCV-инфекции и В-НХЛ. Все исследования имели контрольную группу (12 224 пациента без В-НХЛ), сопоставимую по полу и возрасту с основной группой (9038 пациентов с В-НХЛ), пациенты с ВИЧ исключены. На основании этих исследований показано, что риск развития В-НХЛ в 2,4 раза выше у пациентов с HCV-инфекцией. В исследованиях, проведенных в Японии и Южной Европе, риск выявления В-НХЛ оказался в 2-4 раза выше, чем в исследованиях из Северной Европы. Патогенез В-НХЛ, ассоциированных с HCV-инфекцией Согласно современным представлениям, HCV является гепато- и лимфотропным РНК-содержащиим вирусом [15, 17, 18]. РНК формируется с помощью РНК-зависимой полимеразы NS5B, которая производит отрицательную цепь (минус-цепь) промежуточных РНК [19, 20]. В настоящее время рассматривают три теории развития лимфопролиферации при HCV-инфекции (рис. 1): А) хроническая стимуляция рецепторов В-лимфоцитов вирусными антигенами с последующей пролиферацией и повышенной экспрессией онкогенных сигналов (интерлейкин-6 - ИЛ-6, стимулятор В-лимфоцитов - BLyS); В) инфицирование и персистирующая репликация HCV внутри В-лимфоцитов с онкогенными эффектами (индукция онкогенных сигналов - bcl-2, ИЛ-2, ИЛ-10, растворимая форма рецептора к ИЛ-2 - рИЛ-2Р), опосредованными вирусными белками; С) временная внутриклеточная репликация с повреждением В-лимфоцитов, например в результате мутации опухолевого генного супрессора (р53, bcl-6, бета-катенин) [21]. Однако, поскольку белки, свидетельствующие об активной репликации HCV (наличие взаимодействия «минус»-цепей в В-лимфоцитах in vivo), никогда не были продемонстрированы в опухолевой лимфоидной ткани больных с В-НХЛ, прямой онкогенный эффект HCV внутри В-лимфоцитов маловероятен. Более вероятно, что опухолевая трансформация вызывается хронической антигенной стимуляцией В-лимфоцитов поверхностными вирусными белками, на что указывают некоторые экспериментальные данные: 1) в В-лимфоцитах пациентов с HCV-инфекцией обнаруживают более высокий уровень маркеров активации, чем в нормальных лимфоцитах; 2) хроническая стимуляция эпитопами HCV периферических мононуклеаров (преимущественно В-лимфоцитов) приводит к селекции и экспансии олигоклональнальных В-клеток, что может закончиться злокачественной лимфопролиферацией и развитием В-НХЛ [12]. В последние годы идентифицирован протеин CD81 как мембранный рецептор В-лимфоцитов для HCV, входящий в состав специфического для В-лимфоцитов сигнального комплекса, содержащего, кроме этого, также CD19, CD21 и интерферон-активируемую молекулу Leu-13. Экспрессирующаяся на поверхности В-лимфоцитов молекула CD81 взаимодействует с Е2 гликопротеином оболочки HCV, что, собственно, и определяет ее роль как рецептора к HCV [17, 22-24]. По крайней мере один из остатков аминокислот в составе внеклеточной петли CD81 необходим для взаимодействия клетки с HCV Е2. При этом CD21, связывая комплемент (C3d), вместе с CD19 опосредует внутриклеточную передачу сигнала; Leu-13 высокочувствителен к интерферонам и может участвовать в ответе на вирусную инфекцию. Перекрестное связывание CD19/CD21/CD81/Leu-13-комплекса при участии антител к CD19, CD21 приводит к снижению порога активации В-лимфоцитов, в результате чего они становятся чувствительными к меньшим концентрациям антигенов, приводя в итоге к повышенной В-клеточной активации и пролиферации [25-27]. Более высокая частота развития В-НХЛ ассоциирована с определенным генотипом HCV. Так, A.Tursi и соавт. [28], выявив среди 470 пациентов с В-НХЛ 42 больных с HCV-инфекцией, у 31 из них при генотипировании HCV RNA наблюдали выраженное превалирование генотипа 2а/с (48,4%), в то время как у больных контрольной группы (здоровые доноры крови и больные хроническими заболеваниями печени) чаще обнаруживали генотип 1b (64%). Это свидетельствует о том, что HCV действительно может являться фактором или кофактором, ведущим к развитию В-НХЛ, причем наиболее опасен генотип 2а/с. Выявлена значительная предрасположенность к HCV-ассоциированным В-НХЛ больных с определенным набором HLA-антигенов: риск развития В-НХЛ значительно возрастал у HCV-инфицированных носителей антигенов HLA-B8, HLA-DR3 и HLA-DR11, в то время как при носительстве HLA-DR7, напротив, риск развития В-НХЛ снижался [29-31]. Основываясь на этих данных, можно объяснить столь высокую частоту HCV-ассоциированных В-НХЛ в определенных географических регионах (в частности, Италии): очевидно, особенности генотипа жителей именно этих областей предрасполагают к развитию В-НХЛ. В ряде исследований показано, что В-лимфоциты больных с HCV(+) НХЛ способны спонтанно продуцировать РФ с WA-кросс-идиотипом, характерным для КГ II типа. При этом РФ с WА-кросс-идиотипом при HCV-ассоциированной КГ II типа кодируется VH1-69/JH4 геном иммуноглобулинов, который также чаще экспрессируется и у больных c HCV-ассоциированной В-НХЛ. Полагают, что полиморфизм VH1-69/JH4 гена может предрасполагать индивидуума к появлению КГ и, возможно, В-НХЛ [17, 32-36]. Смешанную КГ рассматривают как относительно доброкачественную ступень ассоциированной с HCV-инфекцией В-лимфопролиферации, сначала поли-, затем олиго- и моноклональной. Смешанные криоглобулины II типа с моноклональным IgM обладают высокой иммуногенностью, вызывая у 30% больных развитие иммунокомплексного лейкоцитокластического васкулита с преимущественным вовлечением сосудов малого калибра. Клинически это проявляется кожной пурпурой, суставным синдромом, поражением периферической нервной системы, почек и возможностью трансформации в В-НХЛ [15, 37]. В патогенезе смешанной КГ и В-НХЛ, ассоциированных с HCV-инфекцией, в последнее время придают большое значение Blys (BAFF) - фактору, активирующему В-клетки (обнаруживается в печени, в коже и в крови у больных со смешанной КГ), - из-за его свойства ингибировать апоптоз и повышать выживаемость аутореактивных В-клеток, причем HCV-инфекция, по-видимому, играет роль триггера образования Blys/BAFF [33, 38]. Считают, что взаимодействие BAFF с В-лимфоцитами происходит через соединение с клеточным рецептором В-лимфоцитов (BCR), вызывающее сигнал выживаемости с усилением В-клеточной пролиферации. Повышенная В-клеточная выживаемость способствует накоплению генетических мутаций, ведущих к опухолевой трансформации [38]. Важной патогенетической ступенью в этом процессе у пациентов с HCV-инфекцией и КГ считают хромосомную транслокацию t(14,18) с увеличением экспрессии bcl2 протеина - ингибитора апоптоза и поддержания анормальной В-клеточной выживаемости [39-41]. У больных с хронической HCV-инфекцией и сопутствующей КГ В-клеточные клональные лимфоцитарные инфильтраты, напоминающие В-клеточную лимфоцитарную лейкемию (CLL), иммуноцитому, обнаруживают в печени, костном мозге, селезенке задолго до диагностики определенной (overt) злокачественной лимфомы и обозначают как монотипичную лимфопролиферативную болезнь неопределенного значения (MLDUS) [15, 33] (рис. 2). MLDUS остается длительное время немодифицируемой и только в 8-10% случаев переходит в overt В-НХЛ. Важно отметить, что на стадии MLDUS возможна регрессия опухоли после эрадикации HCV, что определяет необходимость мониторирования лимфопролиферации у всех больных хронической HCV-инфекцией с КГ для ранней диагностики и проведения своевременной активной противовирусной терапии этих больных (см. рис. 2). При подробном анализе обнаружена ассоциация HCV с определенными субтипами В-НХЛ; обнаружения именно этих гистологических субтипов можно ожидать у больных с HCV-инфекцией [5]. Так, по результатам InterLymph (The International Lymphoma Epidemiology Consortium) [5], основными ассоциированными с HCV-субтипами В-НХЛ оказались лимфома из клеток маргинальной зоны [MZL; отношение шансов (ОШ) 2,47; 95% ДИ 1,44-4,23], диффузная крупноклеточная В-НХЛ (ОШ 2,24; 95% ДИ 1,68-2,99), лимфоплазмоцитома/иммуноцитома (ОШ 2,57; 95% ДИ 1,14-5,79). В то же время не выявлено связи с фолликулярной лимфомой, лимфомой Ходжкина, Т-фолликулярной лимфомой (ОШ 1,02; 95% ДИ 0,65-1,60). С 2008 по 2010 г. в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ №3 обследовано 110 больных с HCV-инфекцией и КГ, из них у 25 (22,7%) наряду с клиническими признаками криоглобулинемического васкулита (поражение кожи, суставов, почек, периферической нервной системы) выявлена моноклональная гаммапатия при исследовании сыворотки крови и мочи методом иммунофиксации и у части больных сыворотки крови свободных легких цепей методом free lite. При целенаправленном проведении трепанобиопсии кости у 20 из этих больных обнаружены В-клеточные лимфоидные инфильтраты (MLDUS), но фенотипические признаки overt В-клеточной лимфомы выявлены только у 8 (3 женщины и 5 мужчин, средний возраст пациентов составлял 41±5,6 года). При этом у 6 из них диагностирована В-НХЛ из клеток маргинальной зоны, у одного больного - диффузная крупноклеточная лимфома (у этого больного отмечалось вовлечение всех групп лимфатических узлов) и у одного - лимфоплазмоцитарная лимфома (табл. 1). При мультиспиральной компьютерной томографии брюшной полости у всех больных выявлены спленомегалия, внутрибрюшная лимфаденопатия. Длительность от момента инфицирования до выявления КГ составила 14±8,56 года, от обнаружения КГ до диагностики В-НХЛ - 7±3,16 года [42], что совпадает с данными литературы: на основании ретроспективного анализа установлено, что период экспозиции с момента диагностики HCV до развития лимфопролиферативного заболевания составляет 10-20 лет [4, 11, 15, 27, 32]. Клиническая картина В-НХЛ, ассоциированной с HCV-инфекцией В многоцентровом исследовании, в которое включено 2668 больных с В-НХЛ в возрасте от 18 до 65 лет, выявлены особенности клинической картины HCV-ассоциированных В-НХЛ. Так, большинство больных с HCV-ассоциированной В-НХЛ имели первичную экстранодальную локализацию лимфомы: в селезенке (у 65%), в печени (у 45%). Частота поражения этих органов в группе больных с В-НХЛ без сопутствующей HCV-инфекции суммарно составляет в среднем 19% [27, 43-45]. За последние 10 лет опубликовано описание более 6 тыс. случаев В-НХЛ, ассоциированных с HCV-инфекцией. По результатам этих исследований можно сформулировать понятие «HCV-ассоциированные лимфомы», которые имеют особенные клинические, цитологические и иммуноцитологические характеристики. Медиана возраста начала заболевания составляет 54 года вне зависимости от пола пациента. В 90% случаев поражаются лимфатические узлы ниже диафрагмы, у большинства больных на момент диагностики определяют III-IV стадии опухоли с вовлечением печени, селезенки и костного мозга. В биохимическом анализе крови имеется повышение уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, гамма-глутаминтрансферазы. Среди особенностей отмечают преобладание индолентных В-НХЛ. При цитологическом исследовании биоптата лимфатического узла больных с HCV-ассоциированной В-НХЛ обращают на себя внимание более выраженная базофилия цитоплазмы опухолевых клеток, полиморфизм и дольчатость ядер, четкая очерченность нуклеол [12, 27, 43-45]. И наконец, отличительной чертой HCV-ассоциированных В-НХЛ является определение на мембране опухолевых клеток белков HCV, в частности HCV E2, который является структурным белком оболочки вируса гепатита С. Диагностика В-НХЛ, ассоциированных с HCV-инфекцией Ведущую роль в распознавании HCV играет обнаружение вирусной РНК в крови и тканях методом полимеразной цепной реакции [5, 22, 37]. Ввиду возможности отсроченного образования антител к HCV у иммунокомпрометированных больных с В-НХЛ использования для диагностики только иммуноферментного анализа недостаточно [17, 46]. Частота выявления РНК HCV в лимфатических узлах больных с В-НХЛ, по результатам разных исследований, колеблется в широких пределах. Так, по данным итальянских авторов, РНК HCV в лимфатических узлах обнаруживается у 24% больных В-НХЛ, по данным японских авторов - у всех 100% [15, 30, 37, 47]. Лечение В-НХЛ, ассоциированных с HCV-инфекцией В 2002 г. во Франции O. Hermine и соавт. [47] опубликовали данные о результатах лечения 9 больных c лимфомой маргинальной зоны селезенки и HCV-инфекцией. Среди 9 больных, получавших интерферон-α (ИНФ-α), у 7 пациентов достигнута полная ремиссия лимфомы и авиремия (РНК HCV исследовалась методом полимеразной цепной реакции). Продолжительность ремиссии составила 22 мес. У двух других больных достигнута только частичная ремиссия, но добавление в схему лечения рибавирина привело к полной ремиссии и исчезновению РНК HCV у этих больных. Цитостатическую терапию больные не получали. Аналогичная противовирусная терапия (ИНФ-α + рибавирин) у пациентов контрольной группы (тот же гистологический вариант, но без HCV) оказалась неэффективной. В 2004 г. опубликованы результаты двух исследований успешного лечения В-НХЛ у пациентов с HCV-инфекцией ИНФ-α и рибавирином. В исследования включены пациенты с мукозоассоциированной лимфомой (MALT-лимфомой), лимфомой маргинальной зоны селезенки и HCV-инфекцией. В обоих исследованиях гематологический ответ коррелировал с достижением устойчивого вирусологического ответа (УВО): при исчезновении маркеров репликации HCV в крови у 11 (68%) пациентов получен гематологический ответ, и только у двоих из них в крови продолжал определяться HCV в низких титрах. Однако в этой публикации не приведены данные о продолжительности ремиссии В-НХЛ [28, 48]. Аналогичные результаты представили С. Mazzaro и соавт. [49]: среди 18 больных с лимфомой маргинальной зоны селезенки и HCV, в том числе 13 с криоглобулинемией, кому назначались ИНФ-α и рибавирин по стандартной схеме, у 14 достигнуты полная ремиссия лимфомы и исчезновение маркеров HCV. У двоих из этих больных продолжал определяться вирус в крови при полной ремиссии лимфомы, у двух остальных больных противовирусная терапия оказалась неэффективной в отношении как лимфомы, так и вирусной инфекции. В 2005 г. D. Vallisa и соавт. [50] провели лечение пегилированным интерфероном-α2b (ПегИНФ-α) в сочетании с рибавирином 12 больных с различными вариантами индолентной лимфомы (у 4 - лимфома маргинальной зоны селезенки, у 2 - нодальная лимфома маргинальной зоны, у 2 - экстранодальные МАLT-лимфомы, у 4 - лимфоплазмоцитарные лимфомы и у 1 - фолликулярная лимфома). У 7 пациентов достигнут УВО и у 4 - частичный вирусологический ответ, гематологичский ответ наблюдался у 75%. Однако недостатком этих исследований стало небольшое количество пациентов и различные схемы противовирусной терапии (ПВТ). В 2014 г. L. Arcaini и соавт. [51] суммировали результаты лечения 704 пациентов с HCV-инфекцией и В-НХЛ, которое проводилось в Италии в 39 центрах с 1993 по 2009 г. В результате ПВТ (ИНФ-α, Пег-ИНФ-α в сочетании с рибавирином или без него) УВО достигнут у большинства пациентов (80%), у 44% пациентов с В-НХЛ получена полная гематологическая ремиссия, у 33% - частичная. На основании этих результатов сделан вывод о необходимости включения ПВТ в терапию первой линии для лечения индолентных форм В-НХЛ, ассоциированных с HCV-инфекцией. Высокая частота УВО связана с преобладанием 2-го генотипа HCV у этих пациентов, который, как известно, лучше отвечает на ПВТ. Опыт лечения В-НХЛ пациентов с HCV-инфекцией на этапе применения интерферон-содержащих схем представлен в табл. 2. С 2006 по 2012 г. во Франции проведено многоцентровое исследование (ANRS HC-13 Lympho-C), в которое включено 116 пациентов с HCV-инфекцией и B-НХЛ. У 38 пациентов с В-НХЛ маргинальной зоны селезенки применяли ПВТ в качестве терапии первой линии. Из них у 23 наблюдались УВО и гематологическая ремиссия. Пациенты, которые не ответили на терапию, в последующем лечились ритуксимабом и ПВТ. Пациенты, которым проводили ПВТ, имели более высокие показатели выживаемости [52]. Развитие новых препаратов прямого противовирусного действия значительно улучшило результаты лечения HCV-инфекции. Комбинация прямых противовирусных препаратов и стандартной ПВТ (Пег-ИНФ-α и рибавирин) показало более высокий процент УВО по сравнению со стандартной ИНФ-содержащей ПВТ: новые безинтерфероновые препараты, которые в настоящее время доступны к использованию, приводят к УВО в 95%случаев и имеют небольшое количество нежелательных явлений [1, 27, 53, 54]. К настоящему времени опубликованы результаты лечения В-НХЛ прямыми противовирусными препаратами. При применении схем, содержащих софосбувир, у 100% достигнут УВО и у большинства - полный гематологический ответ (табл. 3). В последнее время получены данные успешного лечения DLBCL с достижением клинической ремиссии лимфомы и УВО с помощью сочетанного применения прямых противовирусных препаратов (софосбувир-содержащие схемы) и химиопрепаратов. В 2015 г. Р. Carrier и соавт. [53] описали двух пациентов с DLBCL, которым после проведения химиотерапии с достижением клинической ремиссии проводили терапию софосбувиром и даклатасвиром с достижением УВО. Romagnoli и соавт. [57] представили результаты успешного лечения с достижением УВО у пациентов с DLBCL при лечении софосбувиром в сочетании с рибавирином и ИНФ-α. Клинический ответ коррелирует с достижением УВО. В 2016 г J. Peveling-Oberhag и соавт. [21] подтвердили вывод о том, что достижение УВО связано с высокой частотой клинической ремиссии В-НХЛ (73% против 53%; 95% ДИ 39-67%). По данным этих авторов, добавление противовирусных препаратов к стандартной химиотерапии у пациентов с DLBCL приводило не только к клинической ремиссии, но и к улучшению 5-летней выживаемости, в отличие от пациентов, которым противовирусная терапия не проводилась. На сегодняшний день Российским обществом онкогематологов опубликованы клинические рекомендации по лечению В-НХЛ, ассоциированных с HCV-инфекцией [46]. У больных лимфомой маргинальной зоны селезенки, ассоциированной с HCV-инфекцией, противоопухолевый эффект может быть достигнут при проведении только ПВТ [21, 53]. Терапия пациентов с другими вариантами В-НХЛ, инфицированных HCV, должна проводиться в соответствии с рекомендациями по лечению определенного варианта лимфомы с помощью иммунохимиотерапии. Противовирусное лечение необходимо назначить одновременно или после завершения иммунохимической программы. У инфицированных HCV больных, получающих иммунохимиотерапию, повышен риск токсического поражения печени. Поэтому при проведении химиотерапии показано строгое мониторирование функционального состояния печени, а также регулярное количественное исследование РНК HCV в крови с помощью полимеразной цепной реакции для контроля вирусной нагрузки [46]. Исследование биохимических показателей крови и вирусной нагрузки необходимо продолжать в течение 6 мес после завершения противоопухолевого лечения, так как одним из условий реактивации вирусного гепатита является восстановление функции иммунной системы. Больным хроническим гепатитом С не противопоказана трансплантация костного мозга, однако она может быть ассоциирована с более высокой частотой развития венозных тромбозов, особенно у больных циррозом печени. Риск развития цирроза печени после проведения трансплантации у пациентов с хроническим гепатитом С повышается [46]. Таким образом, результаты молекулярно-генетических и эпидемиологических исследований, проведенных к настоящему времени, подтверждают наличие этиопатогенетической связи между В-НХЛ и HCV-инфекцией. HCV является не только гепатотропным, но и лимфотропным вирусом, запускающим развитие смешанной КГ как первой ступени процесса трансформации в В-НХЛ. В связи с этим больные с HCV-инфекцией должны быть мониторированы на наличие смешанной КГ с целью своевременной диагностики не только криоглобулинемического васкулита, но и ранних проявлений В-НХЛ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S Yu Milovanova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univesity, Ministry Health of Russia (Sechenov University)

Email: sveta@milovanova.ru
Moscow, Russia

L V Lysenko (Kozlovskaya)

I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univesity, Ministry Health of Russia (Sechenov University)

Moscow, Russia

L Yu Milovanova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univesity, Ministry Health of Russia (Sechenov University)

Moscow, Russia

N N Mrykhin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univesity, Ministry Health of Russia (Sechenov University)

Moscow, Russia

A V Russkih

Clinical Hospital of Moscow Department of Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation Health care Unit

Moscow, Russia

N A Muchin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical Univesity, Ministry Health of Russia (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files