First experience of using Brentuximab vedotin and modified program NHL-BFM-90 in the front-line treatment of patient with anaplastic large-cell lymphoma: a case report and a review of literature

Full Text

БВ - брентуксимаб ведотин БПВ - беспрогрессивная выживаемость нАККЛ, ALK- - нодальная анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-негативная ОВ - общая выживаемость ПТКЛ - периферическая T-клеточная лимфома ПЦР - полимеразная цепная реакция ПЭТ-КТ - позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией ALK - киназа анапластической лимфомы СНР - циклофосфамид, доксорубицин, преднизолон СНОР - циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон FISH - флуоресцентная гибридизация in situ NHL-BFM-90, блок А - дексаметазон, ифосфамид, метотрексат, доксорубицин, винкристин, цитарабин, этопозид, месна, кальция фолинат 18F-ФДГ - 18F-фтордезоксиглюкоза Анапластическая крупноклеточная лимфома, киназы анапластической лимфомы (ALK)-негативная, составляет 12% от всех лимфом из периферических Т-клеток (ПТКЛ) и 2-3% от всех неходжкинских лимфом [1, 2]. Среди анапластических крупноклеточных лимфом, ALK-негативных, выделяют первичную кожную, имплант-ассоциированную и нодальную формы [1]. Несмотря на сходные морфологические черты, эти заболевания отличаются по своему патогенезу, клиническому течению и прогнозу. В отличие от первичной кожной и имплант-ассоциированной форм нодальная анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-негативная (нАККЛ, ALK-) характеризуется агрессивным клиническим течением и низкой химиочувствительностью. Заболевание может возникнуть в любом возрасте, но чаще диагностируется в возрасте 45-60 лет [1, 3]. Мужчины заболевают в полтора раза чаще женщин. Заболевание характеризуется стремительной манифестацией, протекает с выраженными B-симптомами (лихорадка, повышенная потливость, потеря более 10% массы тела). В большинстве случаев при первичной диагностике устанавливают III-IV стадии заболевания [1, 3, 4]. Диагноз нАККЛ, ALK-, устанавливается на основании морфологического исследования биоптата опухолевого субстрата. Отличительными морфологическими чертами всех анапластических крупноклеточных лимфом является наличие «диагностических» клеток с эксцентрично расположенным ядром, подковообразной или почкообразной формы и эозинофильно окрашенной зоной в парануклеарной области цитоплазмы [1, 5]. Характерной особенностью анапластических крупноклеточных лимфом, в том числе нАККЛ, ALK-, является яркая практически мономорфная экспрессия антигена CD30 (позитивны >80% клеток опухолевого субстрата). Опухолевые клетки при этой нозологической форме не экспрессируют киназу анапластических лимфом. Экспрессия маркеров T-лимфоцитов CD2, CD3, CD5, CD7, CD4, CD8, CD43 может быть вариабельной, по данным разных авторов, в 30-50% случаев нАККЛ, ALK-, наблюдается «нулевой» иммунофенотип по данным иммуногистохимического исследования; нередко опухолевые клетки или часть клеток опухолевой популяции экспрессируют CD2, CD3, CD4, CD5, CD43. В опухолевых клетках обнаруживается экспрессия хотя бы одного из цитотоксических белков - TIA-1, гранзима B и перфорина [1, 6]. В последнее время появились работы, посвященные новым факторам прогноза при нАККЛ, ALK-. В результате параллельного геномного секвенирования выявлены повторяющиеся взаимно исключающие транслокации с вовлечением локусов генов DUSP22 и TP63. Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) больных с транслокацией DUSP22 составила 90%, тогда как 5-летняя ОВ больных с транслокацией TP63 не превышала 17%. У больных без транслокаций с вовлечением DUSP22 и TP63 прогноз оказался промежуточным: 5-летняя ОВ в этой группе составила 42% (р<0,0001) [7]. Кроме того, зарубежными коллегами показано, что активация JAK/STAT3 сигнального пути при нАККЛ, ALK- наблюдается у 40-50% больных [8], что в ряде случаев связано с активирующими мутациями STAT3 или JAK1 киназы [9]. Отсутствие активации JAK/STAT3 сигнального пути при нАККЛ, ALK- ассоциировано с длительной ОВ, но не c отсутствием рецидивов. Кроме того, показано, что активация JAK/STAT3 сигнального пути коррелирует с экспрессией PD-L1 на опухолевых клетках [10]. Избыточная активность транскрипционного фактора с-MYC в клетках нАККЛ, ALK- также повышает экспрессию PD-Ll, наличие которого на поверхности опухолевых клеток позволяет избежать иммунологического контроля [10]. На сегодняшний день не существует оптимальной программы лечения нАККЛ, ALK-. С одной стороны, это связано с преобладанием больных старшей возрастной группы (45-60 лет) и коморбидностью, с другой стороны, с распространенным опухолевым процессом и низкой химиочувствительностью опухоли, а также редкостью этой нозологической единицы [1]. По данным международного исследования по оценке выживаемости больных периферическими T-клеточными лимфомами, эффективность СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) подобной терапии у больных нАККЛ, ALK- крайне низка, 5-летняя ОВ и беспрогрессивная выживаемость (БПВ) составили 49 и 36% соответственно [11, 12]. В статье мы приводим собственный опыт диагностики и определения тактики лечения больной нАККЛ, ALK-. Клинический случай Больная 41 года поступила в клинику с жалобами на увеличение размеров пахово-бедренных лимфатических узлов справа с формированием конгломерата размером 5 х 6 см. При осмотре выявлено плотное, не смещаемое опухолевидное новообразование в правой паховой области. Другие периферические лимфатические узлы были нормальных размеров. Симптомы интоксикации отсутствовали. Показатели гемограммы находились в пределах нормы: Hb - 120 г/л, эр. - 4,3·1012/л, л. - 7,0 · 109/л, тр. - 231 · 109/л, скорость оседания эритроцитов - 6 мм/ч, изменений в лейкоцитарной формуле не было (п.н. 2%, э. 1%, с. н. 66%, лимф. 27%, мон. 4%). Биохимические показатели оставались в пределах нормы, отмечено незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы - 401 Ед/л (N 208-378). При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и периферических лимфатических узлов размеры печени, селезенки оставались в пределах нормы, отмечено увеличение размеров правых пахово-бедренных и наружных подвздошных лимфатических узлов до 6 см и 2 см соответственно. При мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки не выявлено очагов опухолевого поражения. При позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), получены данные о повышенном накоплении 18F-фтордезоксиглюкозы (18F-ФДГ) в пахово-бедренных, наружных подвздошных лимфатических узлах справа с SUV 7,3-21,8, свидетельствующие о наличии активной опухолевой ткани (рис. 1, А, В, см. на цветной вклейке). С диагностической целью больной провели биопсию правого пахового лимфатического узла и трепанобиопсию костного мозга. Морфологическое исследование биоптата лимфатического узла выявило полное стирание рисунка за счет диффузного лимфоидного инфильтрата из небольших и средних клеток с округло-овальными, бобовидными и «подковообразными» ядрами с несколькими ядрышками (рис. 2, см. на цветной вклейке). Иммуногистохимическое исследование позволило верифицировать анапластическую крупноклеточную лимфому, ALK-негативную. Крупные опухолевые клетки экспрессировали CD3 (клон эпсилон, мембранная/цитоплазматическая реакция), CD30 (мембранная/ цитоплазматическая, dot-like-реакция), MuM.1 (ядерная реакция), BCL-2 (цитоплазматическая реакция), с-MYC (гетерогенная ядерная экспрессия до 70% опухолевых клеток), PD-L1. Реакции с антителами к CD20, ALK, ЕМА, Granzyme B в опухолевых клетках были негативными. Индекс пролиферативной активности Ki-67 составлял до 90% позитивных клеток опухолевого субстрата (рис. 3, см. на цветной вклейке). При морфологическом исследовании костного мозга не обнаружено специфического поражения. Стандартное цитогенетическое исследование клеток костного мозга определило нормальный кариотип. При исследовании флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH) на гистологических срезах пахового лимфатического узла с локус-специфичным ДНК-зондом LSI ALK Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe (Abbott Laboratories, U.S.A.) транслокация с вовлечением локуса гена ALK/2p23 не выявлена. С целью определения факторов прогноза проведено FISH-исследование с локус-специфичными ДНК-зондами DUSP22/ IRF4 Breakapart Probe/Cen6, ТР63 Breakapart/3qtel Probe (Cytocell, UK) и LSI c-MYC Break Apart Probe (Abbott Laboratories, U.S.A.). Транслокации с вовлечением локусов генов IRF4/6р25.3, ТР63/3q28 и с-MYC/8q24 не выявлены. При молекулярно-генетическом исследовании биоптата пахового лимфатического узла выявлена Т-клеточная клональность по реаранжировкам генов γ-цепи Т-клеточного рецептора, при исследовании образцов периферической крови и костного мозга клональной популяции лимфоидных клеток не выявлено. Точечных мутаций гена STAT3 Y640F, D661Y методом аллель-специфичной полимеразной цепной реакции (ПЦР) не обнаружено. При исследовании сыворотки крови не отмечены серологические маркеры активных герпесвирусных инфекций, ДНК вируса Эпштейна-Барр в мононуклеарах периферической крови и пунктата костного мозга не выявлялась. Таким образом, на основании проведенного исследования установлен диагноз анапластической крупноклеточной лимфомы, ALK-, II стадии с поражением правых пахово-бедренных, наружных подвздошных лимфатических узлов. В качестве индукционной терапии выбрана модифицированная программа: дексаметазон, ифосфамид, метотрексат, доксорубицин, винкристин, цитарабин, этопозид, месна, кальция фолинат (NHL-BFM-90, блок А) с эскалацией дозы метотрексата до 2 г/м2 (табл. 1). В 0-й день каждого индукционного курса проводилось введение брентуксимаба ведотина (БВ) в дозе 1,8 мг/кг массы тела. Перед каждым курсом химиотерапии выполнялась профилактика нейролейкемии, интратекально вводили три цитостатических препарата. После первого введения БВ до начала модифицированной программы NHL-BFM-90 наблюдалось значительное уменьшение размеров опухолевого конгломерата в правой пахово-бедренной области. По завершению первого курса комбинированной терапии пальпаторно отмечена полная регрессия опухолевого конгломерата в пахово-бедренной области. После первого курса проведены мобилизация и сбор периферических стволовых клеток крови, собрано 10,5 · 106/кг массы тела CD34-позитивных клеток. При обследовании после второго курса терапии отмечены нормальные размеры и структура правых пахово-бедренных и наружных подвздошных лимфатических узлов. При ПЭТ-КТ, с 18F-ФДГ данных о наличии активной опухолевой ткани не получено (рис. 1, Б, Г, см. на цветной вклейке). Для консолидации полученного эффекта проведена высокодозная терапия по программе СЕАМ (CCNU, этопозид, ara-C, мелфалан; табл. 2) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови. Продолжительность миелотоксического агранулоцитоза составила 10 дней, тяжелых инфекционных и токсических осложнений не отмечено. При контрольном обследовании через 3, 6 и 9 мес после завершения терапии сохранялась полная ремиссия. На момент написания статьи (февраль 2018 г.) продолжительность полной ремиссии составила 10 мес. Обсуждение Нодальная анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK-негативная, является гетерогенной опухолью, при которой не выявлено патогномоничных хромосомных аберраций. Оптимальный протокол лечения этого вида лимфомы на настоящий момент не установлен. Эффективность так называемого золотого стандарта в лечении лимфом, СНОР-подобных программ, как известно, невысока [11, 12]. В ретроспективном исследовании German High Grade Lymphoma, включающем 113 больных нАККЛ, ALK-, показано, что добавление к программе СНОР этопозида, ингибитора топоизомеразы II, позволяет увеличить БПВ и ОВ до 45 и 62% соответственно [13]. Применение консолидирующей высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в первой полной ремиссии заболевания улучшило показатели БПВ с 36 до 60% и ОВ с 49 до 70% [12, 14]. Исследование V. Mak, посвященное оценке выживаемости при нодальных периферических T-клеточных лимфомах при первом рецидиве или прогрессировании заболевания, показало, что ОВ и БПВ больных нАККЛ, ALK-, не превышает 10 и 15% соответственно. Таким образом, продемонстрировано, что при нАККЛ, ALK-, не существует терапии спасения, а терапия второй и третьей линий, по сути, является паллиативной, поэтому достижение/отсутствие ремиссии на терапии первой линии при нАККЛ, ALK-, является важнейшим фактором [15]. Добавление к общепринятой СНОР-подобной терапии новых таргетных препаратов по аналогии с ритуксимабом при В-клеточных лимфомах, возможно, позволит улучшить результаты лечения [16]. Вероятно, наиболее перспективным таргетным препаратом при лечении анапластических крупноклеточных лимфом будет БВ, являющийся анти-CD30-моноклональным антителом, конъюгированным с монометилауристатином Е и продемонстрировавший свою эффективность и безопасность в многочисленных исследованиях [17, 18]. Этот препарат с 2010 г. в монорежиме применяют для лечения резистентных и рецидивных форм CD30-положительных заболеваний, таких как лимфома Ходжкина и анапластические крупноклеточные лимфомы. По нашему мнению, применение БВ в монорежиме не является оправданным. По данным литературы и собственному опыту, несмотря на хороший противоопухолевый эффект БВ, продолжительность полных и частичных ремиссий невелика [18, 19]. Рецидивы и прогрессирование заболевания развивались после прекращения введения препарата, а в ряде случаев и во время терапии. Общеизвестно, что антиген CD30 экспрессируется на большинстве, но не на всех опухолевых клетках [1], поэтому терапия БВ в монорежиме приводит к циторедуктивному действию в отношении основной массы опухоли, но не позволяет в большинстве случаев добиться полной эрадикации опухолевого клона. Кроме того, на терапии БВ может наблюдаться потеря активационного антигена CD30 или появление опухолевых очагов в иммунологически привилегированных тканях (оболочки и вещество головного мозга, молочная железа, яичко, орбита и т.д.). Подобные случаи в виде единичных публикаций уже представлены в зарубежной литературе [20, 21]. Впервые в терапии первой линии БВ в комбинации с СНОР-подобными программами применен в MD Anderson Cancer Centre в 2014 г. у 39 первичных больных периферическими нодальным лимфомами, большинство из которых оказалось нАККЛ, ALK- [22]. В качестве терапии первой линии проводили 2 различных режима иммунохимиотерапии: последовательный и комбинированный. На первом режиме больные получали 2 введения БВ, 6 курсов по программе СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), 8 БB введений (всего 10 введений БВ). На втором режиме больные получали 6 курсов комбинированной терапии БB и СНР (циклофосфамид, доксорубицин, преднизолон) и 10 введений БВ после завершения химиотерапии (всего 16 введений БВ). Противоопухолевый эффект отмечен у 50% пациентов с неблагоприятными формами заболевания. Однолетние ОВ и БПВ на последовательной и комбинированной терапии оказались сопоставимыми. Однолетняя ОВ составила 85 и 88% соответственно, БПВ - 77 и 71% соответственно [22]. В настоящее время проводится многоцентровое исследование эффективности комбинации БВ с химиотерапевтическим режимом CHP (циклофосфан, доксорубицин, преднизолон) в сравнении со стандартной программой СНОР у первичных больных CD30-лимфопролиферативными заболеваниями [23]. В нашу клинику поступила больная без серьезной соматической патологии. Транслокация с вовлечением региона 6р25.3 (DUSP22/IRF4), ассоциированная с благоприятным прогнозом, не обнаружена. Кроме того, на опухолевых клетках отмечалась гиперэкспрессия белков с-MYC и PD-L1, наличие которых коррелирует с неблагоприятным течением заболевания. Опираясь на собственный опыт, для лечения этой больной выбрана комбинированная терапия: БВ с блоком А программы NHL-BFM-90, успешно применяемой для лечения агрессивных В-клеточных лимфом [24]. В ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России с 2008 по 2014 г. для лечения больных нАККЛ, ALK- применялась модифицированная программа NHL-BFM-90, содержащая кроме препаратов, входящих в курс СНОР, цитарабин, этопозид и метотрексат. Несмотря на то, что 5-летняя ОВ и БПВ в общей когорте больных нАККЛ, ALK- составили 37,5 и 31% соответственно [25], обратили внимание, что у больных, получавших антрациклиновые антибиотики в каждом курсе терапии, результаты лечения оказались лучше. Проведение комбинированной терапии БВ с модифицированной программой NHL-BFM-90 не сопровождалось удлинением периода посткурсовой цитопении и тяжелыми токсическими и инфекционными осложнениями. Добавление БВ к цитостатической терапии не повлияло на мобилизацию и сбор периферических стволовых клеток крови, за два лейкофереза собрано 10,5 · 106/кг массы тела CD34-позитивных клеток. На терапии наблюдался быстрый противоопухолевый ответ, полная регрессия очагов опухолевого поражения отмечена после 2 курсов терапии. Полная ремиссия заболевания консолидирована высокодозной химиотерапией с трансплантацией аутологичных гемопоэтичеких клеток крови. Применение БВ в терапии первой линии, по нашему мнению, оправдано не только в связи с увеличением эффективности лечения, но и с экономической точки зрения: на весь курс лечения требуется 2-6 введений препарата по сравнению с 10 и 16 введениями БВ в исследовании M.A. Fanale [22]. Заключение В статье представлен случай диагностики и лечения анапластической крупноклеточной лимфомы, ALK-негативной у больной из группы промежуточного риска. Впервые в качестве терапии первой линии применена комбинация БВ с интенсивной химиотерапией с последующей аутологичной трансплантацией. Выбранная тактика лечения Т-клеточной лимфомы позволила достигнуть полной ремиссии заболевания. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N G CHERNOVA

Lymphoma intensive chemotherapy department National Research Center for Hematology, Russian Federation

Email: ngchernova@mail.ru
Moscow, Russia

E E ZVONKOV

Lymphoma intensive chemotherapy department National Research Center for Hematology, Russian Federation

Moscow, Russia

D S BADMAZHAPOVA

Lymphoma intensive chemotherapy department National Research Center for Hematology, Russian Federation

Moscow, Russia

M N SINITSYNA

Lymphoma intensive chemotherapy department National Research Center for Hematology, Russian Federation

Moscow, Russia

L A GREBENYUK

Lymphoma intensive chemotherapy department National Research Center for Hematology, Russian Federation

Moscow, Russia

Y V SIDOROVA

Lymphoma intensive chemotherapy department National Research Center for Hematology, Russian Federation

Moscow, Russia

I E KOSTINA

Lymphoma intensive chemotherapy department National Research Center for Hematology, Russian Federation

Moscow, Russia

A M KOVRIGINA

Lymphoma intensive chemotherapy department National Research Center for Hematology, Russian Federation

Moscow, Russia

T N OBUKHOVA

Lymphoma intensive chemotherapy department National Research Center for Hematology, Russian Federation

Moscow, Russia

A B SUDARIKOV

Lymphoma intensive chemotherapy department National Research Center for Hematology, Russian Federation

Moscow, Russia

V G SAVCHENKO

Lymphoma intensive chemotherapy department National Research Center for Hematology, Russian Federation

Moscow, Russia

References

Supplementary files