Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) / soluble Klotho protein (sKlotho) / sclerostin glycoprotein ratio disturbance is a novel risk factor for cardiovascular complications in ESRD patients receiving treatment with regular hemodialysis or hemodiafiltration


Cite item

Abstract

Aim of the study was to explore the role of the FGF-23/sKlotho/sclerostin ratio disturbance in the determining of cardiovascular risk in end stage renal disease (ESRD) patients, receiving treatment with regular hemodialysis (НD) or hemodiafiltration (НDF) online in Russia. Materials and methods. 42 patients with ESRD, at the age of 18-55 years, treated with HD or HDF on line for at least 6 months, were examined. 22 (52.3%) patients received traditional HD, the remaining 20 (47.7%) - HDF online. In all the patients, in addition to a general examination, the serum levels of FGF-23, sKlotho, sclerostine (by ELISA), their associations with cardiovascular risk factors (left ventricular hypertrophy (LVH), acute coronary syndrome (ACS), serum troponin I levels) with the numbers of techniques (ECG; Eho-CGF (with calculation of left ventricular myocardium mass index (LVMMI), as well as the relative thickness of the walls of the left ventricle (RWT); sphygmography (central (aortal) blood pressure (CBP), subendocardial blood flow (SBF) - by «Sphygmocor»), and the effect of regular HD and HDF on serum levels of the studied markers, were assessed. Results and discussion. An independent effect of FGF-23 on the risk of LVH, as well as on the increase of serum troponin I in the studied ESRD patients [β=3.576 p<0.01, and β=1.115, p<0.05, respectively] was found. Serum Klotho was the factor most associated with the CBP [β=-0.023; p<0.001]. The increased serum sclerostin was correlated with a lower incidence of both reduced SBF [r=0.492; p<0.05], symptoms of coronary heart disease [r=-0.449; p<0.05] and rhythm disturbances [r=-0.446; p<0.05]. In addition, in HD patients higher FGF-23 and lower Klotho and sclerostine serum levels were associated with: inadequate dialysis syndrome (Kt/V <1.1; r=0.463; p<0.05), chronic inflammation (C-reactive protein >10 mg/L; r=0.612; p<0.01), and with a decrease in serum albumin level (<35 g/l; r=0.459; p<0.05). The FGF-23/sKlotho/sclerostin ratio disturbance was more pronounced in patients treated with traditional HD then HDF online. A direct correlation (r=0.445; p<0.05) was established between FGF-23 serum levels and serum phosphorus, which was more pronounced in HD patients (r=0.545; p<0.01). Conclusion. In HD and HDF ESRD patients, higher serum FGF-23 and lower sKlotho and sclerostin levels were associated with a chronic inflammation, malnutrition, secondary hyperparathyroidism, and may considered as predictors of cardiovascular complications such as LVH, ACS, rhythm disturbances, persisting of subincreased serum troponin I.

Full Text

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление ВГПТ - вторичный гиперпаратиреоз ГД - гемодиализ ГДФ - гемодиафильтрация ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела МКН - минерально-костные нарушения ОКС - острый коронарный синдром ОТС - относительная толщина стенок ПТГ - паратиреодный гормон СКФ - скорость клубочковой фильтрации ССО - сердечно-сосудистые осложнения СЭК - субэндокардиальный кровоток ХБП - хроническая болезнь почек ХГН - хронический гломерулонефрит ХСН - хроническая сердечная недостаточность ЦсАД - центральное (аортальное) систолическое артериальное давление ЭКГ - электрокардиография ЭхоКГ - эхокардиография FGF-23 - фактор роста фибробластов 23 Несмотря на внедрение новых методов диализной терапии (короткий ежедневный, ночной, домашний диализ, автоматический перитонеальный диализ), способствовавших увеличению продолжительности жизни больных с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), смертность этой когорты больных все еще остается высокой. Основной причиной летальности диализных больных по-прежнему являются сердечно-сосудистые осложнения (ССО) [1, 2]. Исследованиями последних лет установлено, что высокий риск ССО у больных терминальной ХБП во многом обусловлен нарушениями минерально-костного обмена, нутритивного статуса, синдрома хронического воспаления с формированием MIA-синдрома и эктопической минерализации, а также ускоренным прогрессированием гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) с развитием острого коронарного синдрома (ОКС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН), обусловливающими высокую сердечно-сосудистую летальность этой категории больных [2-5]. Изучение морфогенетических белков: фактора роста фибробластов 23 (FGF-23), Клото (Klotho) и гликопротеина склеростина - изменило традиционный взгляд на механизм регуляции кальциево-фосфорного обмена и развитие вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) [6, 7]. Установлено, что одним из стимулов увеличения сывороточного уровня FGF-23 при ХБП является снижение почечного клиренса фосфора. FGF-23 наряду с паратиреодным гормоном (ПТГ) участвует в элиминации фосфора, а также, влияя на фермент 1,25-гиалуронидазу в почках, провоцирует дефицит кальцитриола -1,25(ОН)2D3 [6, 8] По мере прогрессирования ХБП, несмотря на очень высокий уровень FGF-23, у больных развиваются: гиперфосфатемия, дефицит 1,25(ОН)2D3, повышение уровня ПТГ [6, 8, 9]. В то же время физиологическая активность FGF-23 зависит от взаимодействия с гормональным кофактором Klotho, являющимся трансмембранным протеином, который синтезируется в дистальных канальцах почек [6, 9]. Ряд авторов считают, что повышение уровня FGF-23 в крови происходит преимущественно вторично, в результате снижения уровня трансмембранной формы Klotho по мере прогрессирования нефросклероза [10, 11]. В то же время установлено, что циркулирующая форма белка Klotho (sKlotho), образующаяся из трансмембранной путем отщепления с помощью протеаз АДАМ-10 и АДАМ-17, может иметь самостоятельное значение, в том числе - функционировать как гуморальный фактор, обладающий выраженными кардиопротекторными свойствами [7, 11]. В последние годы все больший интерес вызывает также белок склеростин - продукт гена SOST, расположенного на хромосоме 17q12-q21, который идентифицирован как ингибитор Wnt-сигнального пути. Склеростин продуцируется остеоцитами и подавляет функцию рецептор-связывающего протеина LRP5/6. В его присутствии предшественники остеобластов не подвергаются воздействию Wnt-сигнала, в результате чего процесс дифференциации остеобластов приостанавливается и костеобразование прекращается [12]. Есть основания полагать, что влияние склеростина на Wnt-сигнал может иметь значение и в процессе кальцификации сердца и сосудов при ХБП. Однако роль склеростина в сердечно-сосудистой кальцификации пока окончательно не определена. Ряд авторов считают, что повышенный уровень склеростина при ХБП может тормозить процессы кальцификации и смертность у диализных больных [13]. Кроме того, получены данные, что изменение соотношения FGF-23/sKlotho/склеростин является биомаркером поражения сердечно-сосудистой системы и в целом прогноза у больных ХБП [5, 7, 10, 14]. Целью исследования стало изучение роли нарушения соотношения FGF-23/sKlotho/склеростин в определении сердечно-сосудистого риска у больных ХБП на регулярном гемодиализе (ГД) и гемодиафильтрации (ГДФ) online. Материалы и методы В исследование включены 42 пациента с ХБП стадии 5Д в возрасте 18-55 лет, получавших лечение регулярным ГД или ГДФ online длительностью ≥6 мес в отделении «искусственная почка» УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Возраст пациентов составил в среднем 41,1±13,6 года. Причиной ХБП у больных являлись: хронический гломерулонефрит (ХГН) - у 22, поликистозная болезнь почек - у 10, хронический тубулоинтерстициальный нефрит - у 10. Лечение традиционным ГД получали 22 (52,3%) больных, остальные 20 (47,7%) - ГДФ online (в режиме постдилюции - 18 и в режиме преддилюции - 2; табл. 1). У всех больных, помимо общеклинического обследования, включающего традиционные показатели фосфорно-кальциевого обмена (ПТГ, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза) в крови, исследовали сывороточный уровень FGF-23 (Human FGF-23 ELISA kit с использованием моноклональных антител к полной молекуле FGF-23 Merc Millipore, Канада), sKlotho (Human soluble альфа Klotho ELISA kit с набором анти-Klotho-антител, Takara, Япония) и склеростина (Human sclerostin ELISA kit, Biomedica, Австрия). Определение уровня кардиоспецифичного тропонина I проводили иммуноферментным методом c использованием набора cTnI ELISA (Biomerica, Калифорния, США). У всех больных измеряли уровень АД, в том числе и центрального (аортального), показатель субэндокардиального кровотока (СЭК) - с помощью прибора SphygmoCor (Австралия), выполняли электрокардиографическое (ЭКГ) и эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование, рассчитывали индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), относительную толщину стенок (ОТС) левого желудочка, определяли диастолическую функцию левого желудочка и др. У всех больных оценивали показатели эффективности ГД и ГДФ - Kt/V, URR, влияние диализных методов на сывороточные уровни изучаемых маркеров. Вид основного исследования - когортный, проспективный, перекрестный анализ. Результаты Учитывая роль АГ как одного из установленных ведущих факторов риска ССО, в том числе и при ХБП, мы оценили связь изучаемых маркеров с уровнем АД (периферического и центрального - по данным сфигмографии). Наиболее сильная - обратная - связь отмечена между ЦсАД и сывороточным уровнем Klotho (r=-0,656; p<0,001; рис. 1). Связи изменения концентрации FGF-23 и склеростина в сыворотке крови с уровнем ЦсАД не выявлено. В то же время отмечена прямая корреляция повышения уровня FGF-23 в сыворотке крови с увеличением ИММЛЖ (r=0,597; p<0,01) у пациентов, имеющих нормальные показатели АД (n=31; рис. 2). Результаты многофакторного анализа всех трех изучаемых биомаркеров (FGF-23, sKlotho, склеростин) подтвердили роль FGF-23 как независимого фактора риска ГЛЖ у обследованных больных ХБП стадии 5Д (табл. 2). Для оценки независимого влияния FGF-23 на риск развития ГЛЖ в сравнении с другими ХБП-ассоциированными факторами (фосфор в сыворотке, ПТГ и ЦсАД) мы провели ROC-анализ. Установлено, что значение сывороточного уровня FGF-23 >812 пг/мл с чувствительностью 83% и специфичностью 87% (площадь под кривой - 0,87) предсказывает наличие ГЛЖ, в то время как повышение сывороточного уровня фосфора >1,8 ммоль/л, ПТГ >400 пг/мл и ЦсАД ≥140 мм рт. ст. имели меньшую прогностическую значимость (соответственно AUC=0,69; AUC=0,77 и AUC=0,84) у обследованных больных (рис. 3). При оценке характера ремоделирования сердца у обследованных больных установлена прямая ассоциация сывороточного уровня FGF-23 с эксцентрическим вариантом ремоделирования сердца (рис. 4). Для уточнения механизмов повреждения кардиомиоцитов нами изучена связь FGF-23, sKlotho и склеростина с сывороточным уровнем тропонина I как специфического маркера повреждения кардиомиоцитов при ХБП. По данным корреляционного анализа, из всех изученных биомаркеров повышение сывороточного уровня тропонина I достоверно коррелировало с увеличением сывороточного уровня FGF-23 (прямая связь; табл. 3). Нарушение соотношения FGF-23/sKlotho/склеростин клинически проявлялось симптомами ИБС, нарушениями ритма сердца в ассоциации со снижением показателя субэндокардиального кровотока (коэффициент Buckner) по данным сфигмографии. Снижение кровоснабжения субэндокарда, так же как и нарушение ритма сердца (по данным ЭКГ), отмечалось преимущественно у больных с повышенным уровнем FGF-23 и низким - sKlotho и склеростина (табл. 4). Таким образом, у обследованных больных ХБП нарушение соотношения показателей FGF-23/sKlotho/склеростин ассоциировано с ремоделированием сердца, а также с клиническими проявлениями ССО (ИБС, ОКС, нарушение ритма сердца), снижением субэндокардиального кровотока при сфигмографии. При этом повышение уровня FGF-23 в сыворотке крови коррелировало также с повышением уровня тропонина I. Кроме того, по данным корреляционного анализа, у больных на ГД более высокие показатели FGF-23 и низкие Klotho и склеростина в сыворотке крови ассоциированы с синдромом неадекватного диализа (Kt/V <1,1), хронического воспаления (С-реактивный белок >10 мг/л), а также со снижением висцерального пула белка (сывороточный уровень альбумина <35 г/л; табл. 5). Нарушение соотношения FGF-23/sKlotho/склеростин - повышение сывороточного уровня FGF-23 и снижение уровней sKlotho и склеростина (рис. 5) - более выражено у больных, получавших лечение традиционным ГД, по сравнению с показателями больных, длительно (≥6 мес) получавших ГДФ online. По данным корреляционного анализа, у больных с терминальной ХПН сохранялась выраженная связь между сывороточным уровнем FGF-23 и наличием гиперфосфатемии (r=0,445; p<0,01; рис. 6). Обсуждение Полученные нами результаты и данные литературы дают основание рассматривать белок FGF-23 в качестве независимого самостоятельного маркера поражения сердечно-сосудистой системы больных ХБП [5, 7, 14]. Согласно экспериментальным данным, полагают, что заметно увеличенный сывороточный уровень FGF-23 при ХБП приводит к неселективному связыванию с FGF-рецепторами сердца, которые в норме активируются локальными факторами роста, такими как FGF-4 [15]. Повышенный уровень FGF-23 прямо ассоциирован с повышенным риском развития ГЛЖ, которая в эксперименте выявлялась при длительной экспозиции с FGF-4 [15]. На основании полученных нами результатов, увеличенный уровень FGF-23 в сыворотке крови является фактором риска ГЛЖ у пациентов с ХБП, независимо от уровня ЦсАД, сывороточного уровня Klotho, склеростина, фосфора и ПТГ. Интересными представляются данные G.S. DiMarco и соавт. [16], отмечавших прогипертрофический эффект повышенных уровней FGF-23 и FGF-4 в сыворотке крови на кардиомиоциты. Этот эффект исчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, что, по мнению авторов, свидетельствует о прямом воздействии FGF-23 на рецепторы FGF-4 в миокарде, независимо от белка sKlotho. Важно отметить, что применение PD173074 предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у них АГ [16]. В проведенном нами исследовании выявлена прямая ассоциация повышения концентрации FGF-23 в сыворотке крови с увеличением уровня тропонина I у диализных пациентов. Эти данные согласуются с результатами исследования K. Smith и соавт. [17], в котором отмечена прямая связь между повышением уровня FGF-23 в сыворотке крови и выявлением в крови маркеров повреждения миокарда - HS-cTnI (сердечный тропонин I) и HS-cTnT (сердечный тропонин Т), что подтвержает кардиотоксическое действие FGF-23 при ХБП. По нашим данным, влияние sKlotho на миокард, скорее всего, не является прямым у больных с терминальной стадией ХБП, что подтверждается отсутствием его значимой корреляции с уровнем тропонина I и ремоделированием миокарда, по данным многофакторного анализа. В то же время наличие взаимосвязи sKlotho с уровнем АД и четко установленной, по данным литературы [14, 18], связи с кальцинозом сосудов может свидетельствовать о вторичном влиянии снижения уровня sKlotho на ремоделирование сердца (через усиление кальциноза сосудов и повышение уровня АД) с развитием концентрического варианта ремоделирования сердца (концентрическая ГЛЖ + гипертрофическая КМП). У наблюдаемых нами больных отмечался высокий уровень гликопротеина склеростина - установленного ингибитора Wnt-сигнального пути, через который осуществляется регуляция костеобразования [12]. В последние годы взаимоотношения повышенного сывороточного уровня склеростина с другими регуляторами минерально-костных нарушений при ХБП (МКН-ХБП), такими как сывороточный уровень FGF-23 и растворимая форма Klotho (sKlotho), а также уремическими факторами риска прогрессирования ХБП и развития ее осложнений (воспаление, анемия, белково-энергетическая недостаточность, гиперфосфатемия и др.), активно изучаются [7, 14, 19, 20]. Полагают, что повышение экспрессии склеростина остеоцитами играет существенную роль в патофизиологии МКН-ХБП, в частности, повышает резистентность костной ткани к ПТГ [12, 20]. По мнению ряда авторов, повышение сывороточного уровня склеростина ассоциировано также с менее выраженной степенью кальциноза сосудов и с лучшим прогнозом у больных ХБП [13, 14, 20, 21]. По нашим данным, повышение сывороточного уровня склеростина ассоциировано с меньшим снижением субэндокардиального кровотка, меньшей выраженностью симптомов ИБС и нарушений ритма. В то же время достоверно значимой корреляции с уровнем тропонина I не получено, но направление связи (отрицательная связь) может свидетельствовать скорее в пользу его протекторного, чем токсического влияния при ХБП. Нарушение соотношения FGF-23/sKlotho/склеростин - повышение сывороточного уровня FGF-23 и снижение уровней sKlotho и склеростина, по нашим данным, более выражено у больных, получавших лечение традиционным ГД по сравнению с показателями больных, длительно (≥6 мес) получавших ГДФ online. Вероятно, поскольку ГДФ обеспечивает более эффективную элиминацию фосфора, провоспалительных цитокинов и коррекцию ацидоза, чем традиционный ГД, то эти эффекты ГДФ, с нашей точки зрения, могут быть мерой профилактики гиперпродукции FGF-23 и снижения продукции белка sKlotho и склеростина. Заключение Полученные нами данные свидетельствуют о том, что у больных, получающих лечение интермиттирующим ГД или ГДФ в режиме online, более низкие сывороточные показатели sKlotho и склеростина и более высокие - FGF-23 являются предикторами развития хронического воспаления, формирования вторичного гиперпаратиреоза и ассоциируются с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ГЛЖ, ОКС, ИБС, нарушения ритма). Разработка стратегий по снижению сердечно-сосудистого риска как основной причины смертности у больных ХБП должна включать в том числе и меры, направленные на коррекцию нарушения соотношения FGF-23/sKlotho/склеростин. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
×

About the authors

L Yu Milovanova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health (Sechenov University)

Email: Ludm.milovanova@gmail.com
Moscow, Russia

I A Dobrosmyslov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health (Sechenov University)

Moscow, Russia

Yu S Milovanov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health (Sechenov University)

Moscow, Russia

V V Fomin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health (Sechenov University)

Moscow, Russia

M V Taranova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health (Sechenov University)

Moscow, Russia

V V Kozlov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health (Sechenov University)

Moscow, Russia

S Yu Milovanova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health (Sechenov University)

Moscow, Russia

E I Kozevnikova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

  1. Go A.S, Chertow G.M, Fan D, et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004;351:1296-305.
  2. Kumar S, Bogle R, Banerjee D. Why do young people with chronic kidney disease die early? World J Nephrol. 2014;3(4):143-55. doi: 10. 5527/wjn.v3.i4.143
  3. Milovanova L, Plotnikova A.Phosphorus and Calcium Metabolism Disorders Assosiated with Chronic Kidney Disease Stage III-IV (Systematic Rewiew and Meta-Analysis). In: Manisha Sahay, editor. Chronic Kidney Disease and Renal Transplantation. INTECH; 2012. P. 95-118.
  4. Milovanova L, Fomin V.V, Mukhin N.A. Nutritional status disorders in Chronic Kidney Disease: practical aspects. In: Chronic Kidney Disease. INTECH; 2017. P. 95-118. ISBN 978-953-51-5463-1.
  5. Gutierrez O, Mannstadt M, Isakova T, et al. Fibroblast Growth Factor 23 and Mortality among Hemodialysis Patients. N Engl J Med. 2008;359:584-92.
  6. Seifert M.E, Hruska K.A. The Kidney-Vascular-Bone Axis in the Chronic Kidney Disease-Mineral Bone Disorder. Transplantation. 2016;100(3): 497-505. doi: 10.1097/TP.0000000000000903
  7. Milovanova L.Yu, Milovanov Yu.S, Kudryavtseva (Kryukova) D.V, Markina M.M, Milovanova S.Yu, Lebedeva M.V, Beketov D.V, Moiseev S.V, Kozlovskaya L.V, Mukhin N.A, Fomin V.V. The role of morphogenetic proteins (fibroblast growth factor - 23 - FGF-23, Klotho) and glycoprotein sclerostin in assessing cardiovascular risk and the prognosis of chronic kidney disease. Terapevticheskiy Arhiv. 2015;(4):46-54.
  8. Isakova T, Wahl P, Vargas G.S, et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011;79:1370-8.
  9. Hu M.C, Shiizaki K, Kuroo M, et al. Fibroblast Growth Factor 23 and Klotho: Physiology and Pathophysiology of an Endocrine Network of Mineral Metabolism. Annu Rev Physiol. 2013;75:503-33. doi: 10.1146/ annurev-physiol-030212-183727
  10. Semba R.D, Cappola A.R, Sun K, et al. Plasma klotho and mortality risk in older community - dwelling adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011;66:794-800.
  11. Donate-Correa J, Martín-Núñez E, Mora-Fernández C, et al. Klotho in cardiovascular disease: Current and future perspectives. World J Biol Chem. 2015;6(4):351-7. doi: 10.4331/wjbc.v6.i4.351
  12. Cejka D, Herberth J, Branscum A.J, Fardo D.W, Monier-Faugere M.C, Diarra D, et al. Sclerostin and Dickkopf-1 in renal osteodystrophy. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:877-82. doi: 10.2215/CJN.06550810
  13. Lips L, de Roij van Zuijdewijn C.L.M, ter Wee P.M, Bots M.L, Blankestijn P.J, van den Dorpel M.A, Fouque D, de Jongh R, Pelletier S, Vervloet M.G. Serum sclerostin: relation with mortality and impact of hemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant. 2017;32(7):1217-23. doi: 10.1093/ndt/gfw246
  14. Milovanova L, Fomin V.V, Lysenko (Kozlovskaya) L.V. Disorders in the System of Mineral and Bone Metabolism Regulators - FGF-23, Klotho and Sclerostin - in Chronic Kidney Disease: Clinical Significance and Possibilities for Correction. In: Chronic Kidney Disease. INTECH; 2017. ISBN 978-953-51-5463-1
  15. Grabner A, Amaral A.P, Schramm K, et al. Activation of Cardiac Fibroblast Growth Factor Receptor 4 Causes Left Ventricular Hypertrophy. Cell Metab. 2015;22(6):1020-32. doi: 10.1016/j.cmet. 2015.09. 002
  16. Di Marco G.S, Reuter S, Kentrup D, Grabner A, Amaral A.P, Fobker M, Stypmann J, Pavenstadt H, Wolf M, Faul C, Brand M.Treatment of established left ventricular hypertrophy with fibroblast growth factor receptor blockade in an animal model of CKD. Nephrol Dial Transplant. 2014;10:1-8.
  17. Smith K, Defilippi C, Isakova T, Gutiérrez O.M, Laliberte K Seliger S, Kelley W, Duh S.H, Hise M, Christenson R, Wolf M. Fibroblast growth factor-23, high - sensitivity cardiac troponin, and left ventricular hypertrophy in CKD. J Am Kidney Dis. 2013;61(1):67-73.
  18. Hu M.C, Shi M, Zhang J, et al. Klotho Deficiency Causes Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol. 2011;22(1):124-36. doi: 10.1681/ASN.2009121311
  19. Bruzzese A, Lacquaniti A, Cernaro V, Ricciardi C.A, Loddo S, Romeo A. Sclerostin levels in uremic patients: a link between bone and vascular disease. J Renal Failure. 2016;38(5):123-9.
  20. Kanbay M, Solak Y, Siriopol D, Aslan G, Afsar B, Yazici D, Covic A. Sclerostin, cardiovascular disease and mortality: a systematic review and meta - analysis. Int Urol Nephrol. 2016;48(12):2029-42.
  21. Register T.C, Hruska K.A, Divers J, Bowden D.W, Palmer N.D, Carr J.J, et al. Sclerostin is positively associated with bone mineral density in men and women and negatively associated with carotid calcified atherosclerotic plaque in men from the African American-Diabetes Heart Study. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Epub 2013.11.02. doi: 10.1210/ jc.2013-3168

Copyright (c) 2018 Milovanova L.Y., Dobrosmyslov I.A., Milovanov Y.S., Fomin V.V., Taranova M.V., Kozlov V.V., Milovanova S.Y., Kozevnikova E.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

© 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies