Diagnosis of IgG4 - related ophthalmic disease in a group of patients with various lesions of the eye and orbits

Full Text

АИП - аутоиммунный панкреатит АНФ - антинуклеарный фактор АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела БШ - болезнь Шегрена БМ - болезнь Микулича вчСРБ - высокочувствительный СРБ ИВО - идиопатическое воспаление орбит КТ - компьютерная томография МСЖ - малые слюнные железы МРТ - магнитно-резонансная томография МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография МСЖ - малые слюнные железы НХЛ - неходжкинская лимфома ОУСЖ - околоушная слюнная железа ПНЧСЖ - поднижнечелюстная слюнная железа ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография РФ - ревматоидный фактор СРБ - С-реактивный белок СОЭ - скорость оседания эритроцитов СШ - синдром Шегрена УЗИ - ультразвуковое исследование ЭОМ - экстраокулярные мышцы ЯМР - ядерный магнитный резонанс ANCA - васкулит, ассоциированный с АНЦА IgG4 - иммуноглобулин 4-го подкласса IgG4-СЗ - заболевание, связанное с IgG4 IgG4-СОЗ - связанное офтальмологическое заболевание с IgG4 IgG4-CCЗ - связанное системное заболевание с IgG4 MALT - лимфома, ассоциированная с лимфоидной тканью слизистых оболочек NK/T- лимфома из натуральных клеток-киллеров Воспалительный процесс неинфекционной природы, поражающий орбиты, может иметь системный и локализованный характер [1]. Его можно классифицировать по времени и характеру на острый и хронический, по распространенности на локальный и диффузный, по морфологической характеристике или анатомической локализации [2]. Принадлежность поражения к той или иной нозологии определяется на основании результатов морфологических исследований биопсированной ткани орбит, однако, у части больных четких иммуногистохимических характеристик установить не удается и такие случаи относят к идиопатическому воспалению орбит (ИВО). Различные поражения орбит без четких признаков инфекционного, гранулематозного и опухолевого поражения, включающие массивное увеличение слезных желез, опухолевидные образования в области орбит с отеком век, воспалительную инфильтрацию век, мышц глаза и ретробульбарной клетчатки с развитием экзофтальма и птоза, описаны в конце XIX - начале XX столетия [3-5]. Эти доброкачественные синдромы симулируют опухоли, но гистологически являются воспалительными поражениями [1, 2]. Ранее используемые термины, такие как «псевдотумор орбит» или «реактивная лимфоидная гиперплазия», были трудны для клинической интерпретации и вместо клинико-морфологического диагноза рекомендовано использовать термин ИВО [1, 2]. Накопление знаний и разработка новых диагностических методов позволили в конце XX столетия охарактеризовать поражение глаз и орбит при болезни/синдроме Шегрена (БШ/СШ), MALТ-лимфоме слезных желез, AL-амилоидозе, гранулематозных поражениях, различных вариантах васкулита, гистиоцитозах и других заболеваниях, однако 5-10% больных по-прежнему остаются с диагнозом неклассифицируемого ИВО [6-8]. В начале XXI века часть фибровоспалительных псевдоопухолевых поражений орбит и других органов отнесена к IgG4-связанному заболеванию (IgG4-СЗ) - новой нозологии, предложенной японскими исследователями [10-16]. К IgG4-СЗ сегодня относят значительную часть поражений орбит, ранее характеризовавшихся как «псевдотумор орбит» или «реактивная гиперплазия», а также болезнь Микулича (БМ), которую в англоязычной медицинской литературе после статьи W.S. Morgan и B.A. Castleman 1953 г. рассматривали до 2004 г. как вариант БШ [9, 28]. В отечественной же литературе нами еще в 1988 г. подробно описаны кардинальные отличия БМ и БШ, и она рассматривалась как самостоятельное заболевание неизвестной этиологии [6, 8]. IgG4-СЗ может поражать один или более органов и морфологически характеризуется наличием лимфоплазмоцитарного инфильтрата в пораженной ткани с большим количеством IgG4+ плазматических клеток, муароподобным фиброзом, облитерирующим флебитом и инфильтрацией эозинофилами [10-20]. Клинически заболевание характеризуется опухолеподобными образованиями различной локализации с функциональными нарушениями пораженных органов, имеет рецидивирующее течение и сопровождается высокими уровнями IgG4, а зачастую и IgE в сыворотке крови [21-23]. В зависимости от локализации поражений, набор и степень выраженности как клинических, так и морфологических проявлений может варьировать и не всегда наблюдается весь спектр «классических» признаков, поэтому согласно недавно разработанным диагностическим критериям заболевания диагноз IgG4-СЗ всегда должен быть основан на совокупности клинических, лабораторных, рентгенорадиологических и иммуноморфологических данных [18]. Многие термины использовались для описания различных органных поражений при IgG4-CЗ, такие как IgG4-связанное аутоиммунное заболевание, IgG4-cвязанный мультифокальный системный фиброз, IgG4-связанное заболевание, IgG4-связанный мультиорганный лимфопролиферативный синдром (MOLPS), системный IgG4-связанный плазмоцитарный синдром (SIPS) и IgG4-связанное склерозирующее заболевание. В 2012 г. международная группа экспертов разработала рекомендации по номенклатуре заболевания, предложив обязательно указывать пораженные органы при формулировке диагноза IgG4-СЗ, т.е. пользоваться такими терминами, как «IgG4-cвязанный дакриоаденит», «IgG4-связанный сиалоаденит», «IgG4-связанный ретроперитонеальный фиброз» и т.д. [24]. При поражении придатков глаза и органов орбит более 2 локализаций рекомендован термин «IgG4-cвязанное офтальмологическое заболевание» (IgG4-CОЗ). Ранее используемые офтальмологами термины, такие как «зрительных придатков IgG4-связанное заболевание», «IgG4+ хронический склерозирующий дакриоаденит», «IgG4-cвязанное воспаление орбит», «IgG4-связанный дакриоаденит», «IgG4-связанная болезнь Микулича», в настоящий момент вышли из употребления. Проведенные в последние годы исследования показывают, что более 50% больных с IgG4-СЗ имеют различные варианты IgG4-CОЗ. В патологический процесс могут быть вовлечены любые ткани, относящиеся к глазу и его придаткам, однако наиболее часто описанными поражениями при IgG4-CОЗ являются дакриоаденит; ретробульбарная инфильтрация с утолщением оболочек зрительного нерва; инфильтрация мышц орбит (часто в комбинации с поражением носа и параназальных синусов, эозинофилией и системным течением заболевания; поражение жировой ткани орбит; склерозирующие и опухолевидные образования век без вовлечения слезных желез; вовлечение в процесс ветвей тройничного нерва и редко встречающиеся поражение носослезного протока, склер и костей орбит [24 -27]. В настоящем исследовании обобщен опыт дифференциальной диагностики заболеваний, протекающих с поражением глаз и области орбит, накопленный в лаборатории интенсивных методов терапии ревматических заболеваний НИИР им. В.А. Насоновой, и приводится клинико-лабораторная и морфологическая характеристика подгруппы больных с IgG4-СОЗ. Исследование проведено несколькими научными центрами в рамках изучаемой темы «Диагностика лимфом при ревматических заболеваниях». Материалы и методы За период с 2004 по 2016 г. в лабораторию интенсивных методов терапии ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой» на обследование поступило 138 больных (105 женщин, 33 мужчины) со значительным отеком век, опухолевидными образованиями в области век, увеличением слезных желез с развитием ограничения подвижности глазных яблок, птозом, экзофтальмом и другими функциональными нарушениями. Диагнозы, установленные данным пациентам, представлены в табл. 1. Больные с поражением орбит направлялись в НИИР из других медицинских учреждений до или после проведения орбитотомии с различными предполагаемыми ревматологическими диагнозами или при отсутствии четко верифицированного диагноза. У 108 (78%) больных диагностированы различные неопухолевые заболевания и у 30 (22%) - поражение орбит в рамках гематологического заболевания (см. табл. 1). У 53 пациентов (36 женщин, 17 мужчин) диагностировано IgG4-CОЗ и они анализируются в настоящей работе. В исследование также включены 10 пациентов с БМ, которые лечились в НИИР до 2004 г., когда определение IgG4 в сыворотке крови и в тканях еще не вошло в рутинную клиническую практику, однако все эти пациенты имели классические клинико-лабораторные и гистологические проявления БМ. Всем пациентам проводили рутинное офтальмологическое обследование, включавшее визометрию, периметрию, определение глазного давления, экзофтальмометрию, осмотр глазного дна. Кроме того, для исключения синдрома сухого глаза применяли специальные тесты: тест Ширмера, пробу Норна, окраску витальными красителями. Диагноз IgG4-CЗ, и в частности IgG4-СОЗ, подтверждали данными визулиазирующих методов исследования [ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), в некоторых случаях позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)] на основании универсальных диагностических критериев IgG4-СЗ [18, 24, 28]. При показаниях проводили биопсию слезных желез. Стоматологическое обследование состояло из осмотра стоматолога, проведения капсульной сиалометрии, сиалографии больших слюнных желез с контрастом Омнипак, УЗИ слюнных желез и периферических лимфоузлов. Осуществляли биопсию околоушной слюнной железы (ОУСЖ) и/или поднижнечелюстной слюнной железы (ПНЧСЖ) при их увеличении, а также малых слюнных желез нижней губы. Все инвазивные методы исследования: орбитотомии, лапаротомии/лапароскопии, торакотомии и медиастиноскопии, которые необходимы для постановки диагноза IgG4-СЗ, проводили в специализированных стационарах. Для получения биопсийного материала слезных желез, периорбитальных тканей, ОУСЖ и ПНЧСЖ применяли специально разработанные в НИИР им. В.А. Насоновой малоинвазивные хирургические методики, позволяющие избежать травматичных оперативных вмешательств, таких как удаление пальпебральной части слезной железы, ПНЧСЖ или частичной резекции ОУСЖ [29]. Биоптаты малых слюнных желез (МСЖ) использовали для исключения аутоиммунных/гранулематозных сиалоаденитов и сиалозов. Специального иммуноморфологического обследования с определением секреции IgG4 в ткани МСЖ не проводилось. Лабораторное обследование включало клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с электрофорезом белков сыворотки, иммунологические методы исследования с определением уровней РФ, вчСРБ, IgG, IgA, IgM и IgG4 выполняли нефелометрическим методом на аппарате BNProSPEC. Повышение уровня подкласса IgG4>1,3 г/л считали диагностически значимым. Исследование уровней С3/С4 фракций комплемента, антинуклеарных антител, анти-Ro/La-антител, АНЦA-антител выполнялось методом ELISA (ORGENTEC, Германия). У пациентов с подозрением на развитие лимфом проводили иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи методом электрофореза с иммунофиксацией. На свежем материале биоптатов или представленных блоках из других медицинских учреждений выполнялось определение В-клеточной клональности по реаранжировке генов тяжелой цепи Ig и T-клеточной клональности по реаранжировке TCR генов Т-клеточного рецептора (в лаборатории гуморального иммунитета и лаборатории молекулярной гематологии ФГБНУ «ГНЦ МЗ РФ» ). Морфологическое исследование полученных биоптатов слюнных/слезных желез или других тканей орбит, а также ранее удаленных образований проводилось двумя независимыми морфологами в лабораториях морфологии ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина МЗ РФ» и ФГБНУ «ГНЦ МЗ РФ». Иммуноморфологическое исследование осуществлялось только в последних двух учреждениях. Для диагностики IgG4-CЗ использовали панель антисывороток к CD20, CD138, κ, λ, IgG, IgG4 (клон HP 6025, Zymed). Для диагностики лимфом использовали панель антисывороток CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD10, CD20,CD30, CD45, VS38c, MuM1, PAX5,BCL6, DCL12, Ki67 и TdT. Результаты За период с 2004 по 2015 г. 48 (35%) из 138 больных, поступивших в стационар НИИР с поражением слезных желез и области орбит, поставлен диагноз IgG4-CОЗ, и у 5 больных поражение орбит развилось при динамическом наблюдении (см. табл. 1). За тот же временной период диагноз IgG4-СЗ различной локализации установлен 72 пациентам (40 женщин, 32 мужчины). Средний возраст больных IgG4-СЗ на момент обследования в НИИР составил 47,4±16 лет (от 19 до 78 лет), а на момент дебюта заболевания - 43,9±16 лет (от 18 до 77 лет), медиана времени до постановки диагноза составила 24 мес (от 6 до 60 мес). Средний возраст 10 пациентов с БМ (4 женщины, 6 мужчин), диагностированных до 2004 г., составил 39,3 года (от 15 до 66 лет), на момент дебюта заболевания - 34,9 года (от 13 до 65 лет), медиана времени до постановки диагноза БМ составила 52,8 мес (от 12 до 168 мес). Таким образом, всего из 82 пациентов с IgG4-СЗ у 53 (64,6%) наблюдались различные варианты вовлечения глаз и его придатков, т.е. это оказалась наиболее частая локализация заболевания. Слюнные железы, чаще ПНЧСЖ, лимфатические узлы и носоглотка являлись следующими по частоте локализациями в нашей серии больных с IgG4-CЗ. Таким образом, склерозирующие поражения в области головы и шеи наблюдались у 60 (73 %) больных. Все локализации IgG4-СЗ в нашей группе пациентов представлены в табл. 2. У 38 (72%) больных с офтальмологическими проявлениями наблюдалось системное течение IgG4-СЗ с вовлечением в патологический процесс от двух до семи различных локализаций (рис. 1). Медиана времени до постановки диагноза IgG4-СЗ составила 36 мес. Дебют заболевания с поражения орбит наблюдался у 40 (75%) из 53 больных, тогда как у 12 больных заболевание дебютировало с поражения слюнных желез и у 1 пациента с аутоиммунного панкреатита (АИП) I типа, а поражение орбит развилось значительно позже - через 2-9 лет от дебюта болезни. IgG4-CОЗ развивалось преимущественно у женщин (соотношение женщин:мужчин составило 2:1) в возрасте от 19 до 73 лет (медиана 47,5 лет) - табл. 3. Критериям диагноза БМ удовлетворяли 23 пациента из 53, т.е. имели одновременно двустороннее увеличение слезных и всех групп слюнных желез. Какие-либо офтальмологические жалобы в дебюте присутствовали у 75% пациентов, их частота и выраженность нарастали по мере прогрессирования заболевания (табл. 4). Интересно, что жалобы пациентов с поражением орбит в дебюте заболеваний связаны в основном с увеличением органов орбит/параорбитальных тканей (отеком век, пальпирующимися опухолевидными образованиями в области век, экзофтальмом и т.п.), а не со снижением функции этих органов (т.е. нарушением остроты зрения, снижение слезопродукции) или болью. На рис. 2 (cм. на цветной вклейке) представлен внешний вид пациентов и ядерный магнитный резонанс (ЯМР) глаз и его придатков, выявляющийся у больных с различными вариантами поражения орбит при IgG4-СОЗ. Только у двоих пациентов с жалобами на ощущение сухости и «песка» в глазах имелось объективное подтверждение снижения слезопродукции. Частота развития синдрома сухого глаза по данным обьективных тестов нарастала у пациентов после проведения орбитотомий с удалением части слезной железы. По данным стимулированного теста Ширмера снижение слезопродукции выявлено у 20 больных. В 19 случаях это зафиксировано после удаления всей или пальпебральной доли слезной железы. У 5 пациентов отмечена положительная проба Норна менее 10 с, при этом признаков эпителиопатии роговицы не было ни у одного из них. Двусторонняя эпителиопатия роговицы I степени выявлена в 5 случаях. Анатомическая локализация поражений у пациентов с IgG4-СОЗ представлена по данным УЗИ, КТ, МСКТ, ЯМР орбит 43 пациентов в табл. 5. Всем больным УЗИ орбит выполнялось одним специалистом, и оно взято за основу трактовки локализаций поражений. У 10 больных БМ, диагностированным до 2004 г., данное исследование не проводилось и они не вошли в анализ. Двусторонний характер поражения выявлен у 36 (83,5%) из 43 больных, тогда как односторонний процесс диагностирован лишь у 7 (16,5%) больных. При УЗИ, КТ, МСКТ орбит наиболее часто выявляли увеличение слезных желез и экстраокулярных мышц (см. рис. 2, cм. на цветной вклейке). У 1/3 больных наблюдали инфильтрацию ретробульбарного пространства с вовлечением зрительного нерва, а также опухолевидные образования в области век. Клинические признаки вовлечения ветвей тройничного нерва при осмотре больных выявлялись крайне редко, но при МСКТ и МРТ орбит установлены у 21% пациентов. Следует отметить, что интерпретация данных рентгенорадиологических методов исследования была затруднена, так как они выполнялись различными исследователями с использованием различных методик. На рис. 2 (cм. на цветной вклейке) представлен внешний вид пациентов и МРТ глаз и его придатков, выявлявшийся у больных с различными вариантами поражения орбит при IgG4-CОЗ. В общей группе пациентов с IgG4-СЗ у 1/3 больных встречались отоларингологические жалобы (постоянная заложенность носа, снижение обоняния, отделяемое из носа, заложенность ушей), причем все из них, кроме одного случая изолированного поражения носоглотки (псевдотумора полости носа), выявлялись у пациентов с IgG4-cвязанным поражением орбит и/или сиалоаденитом (среди пациентов с БМ наблюдались у 57% больных). У большинства пациентов (73%) назальные жалобы выявлялись в дебюте IgG4-СЗ и часто предшествовали его развитию за много лет. Сочетание с аллергическими заболеваниями наблюдали у 13,5% пациентов, в основном выявлялась лекарственная аллергия. Бронхиальная астма присутствовала у 5 (9,5%) из 53 больных. Диагноз IgG4-CЗ верифицирован по биоптатам тканей орбиты в 43% случаев, слюнных желез - в 19,4%, лимфатических узлов - в 10,6%, носоглотки - в 4,8%, паравертебральных тканей - в 1,9%, тканей забрюшинного пространства, полученной при лапароскопии, - в 17,5% и средостения, полученной при медианоскопии, - в 3,9% случаев. Лабораторная характеристика обследованных больных IgG4-CОЗ представлена в табл. 6. Умеренные проявления воспалительной активности наблюдали у 1/3 больных, тогда как увеличение уровней IgG и фракции IgG4 и IgE являлись основными лабораторными признаками заболевания. Маркеры аутоиммунных заболеваний РФ, антинуклеарный фактор (АНФ), Rо-антитела и АНЦА выявляли у 5,9-22,6%, преимущественно у больных IgG4-СОЗ с поражением слюнных желез. Признаки моноклональной секреции определены у 1 (7,2%) из 14 обследованных больных. Гистологическая и иммуногистологическая картина IgG4-CОЗ представлена в табл. 7 и на рис. 3 (cм. на цветной вклейке). Интенсивная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с обнаружением IgG4-секретирующих плазматических клеток >40% в биопсированных тканях, выраженный фиброз, формирование фолликулоподобных структур и определение эозинофилов в тканях являлись основными морфологическими и иммуногистологическими проявлениями IgG4-CОЗ. Сравнительно редко выявлялся облитерирующий флебит, признаки васкулита и у 2 (3,7%) больных диагностированы MALT-лимфома слезной железы и AL-амилоидоз ткани орбиты. У 1 больной MALT-лимфомой из 11, обследованных с IgG4-CОЗ биоптатов тканей орбит, определялась в ткане орбит положительная В-клеточная клональность. Обсуждение В представленной работе суммирован многолетний опыт дифференциальной диагностики заболеваний, протекающих с поражением глаз и области орбит, накопленный в лаборатории интенсивных методов терапии ревматических заболеваний НИИР им. В.А. Насоновой, и впервые в России приводится подробное описание группы больных IgG4-СОЗ - редко диагностируемой в стране фибровоспалительной патологии придатков глаза. Проведенное исследование продемонстрировало, что неопухолевые поражения глаз и его придатков являются преобладающей среди пациентов ревматологического стационара, тогда как онкогематологические заболевания выявляются у 20% больных. Неопухолевые поражения глаз и его придатков представлены у 1/3 больных IgG-4-СОЗ и различными вариантами гранулематозных заболеваний, реже выявляются аутоиммунные дакриоадениты, ИВО, различные варианты неопухолевых гистиоцитозов и крайне редко поражения орбиты встречаются при синдроме Когана, рецидивирующем полихондрите и апоневротической кальцифицирующей фиброме. Иммуногистохимическое исследование биопсированных тканей орбит (слезных желез, тканей век, конъюнктивы, и др.), безусловно, является основой для постановки нозологического диагноза при проведении дифференциальной диагностики, включая и IgG4-CОЗ [7, 8, 16-19, 32-36]. В работе H. Go и соавт. [30] при морфологическом анализе 84 образцов тканей орбит, слезных желез, век и конъюнктивы у 35 больных с ранее диагностированным IgG4-CОЗ, только у 14 (40%) подтвержден диагноз IgG4-СЗ, тогда как у 12 (34%) имелось ИВО и у 9 (26%) диагностирована MALT-лимфома. Японская группа исследователей IgG4-CОЗ опубликовала данные по изучению лимфопролиферативных нарушений орбит. Из 1014 случаев лимфопролиферативных нарушений 404 (39,8%) имели MALT-лимфому, 156 (15,4%) - другие злокачественные лимфомы, 191 (18,8%) - ИВО, 219 (21,6%) - IgG4-CОЗ и 44 (4,3%) имели IgG4-позитивную MALT- лимфому [31]. В офтальмологических стационарах, в отличие от ревматологических, лимфопролиферативные нарушения являются наиболее частой группой при опухолеподобных поражениях орбит, тогда как IgG4-СОЗ и ИВО могут быть диагностированы у 1/3 больных. В исследованиях, проведенных в Японии, лимфомы диагностировали у 38-50% больных с лимфопролиферативными поражениями орбит или сходными поражениями [32-34], тогда как в США в аналогичных исследованиях лимфомы диагностируются у 24-26% больных, поступающих в стационар с диагнозом предполагаемого лимфопролиферативного заболевания [35, 36]. В нашем исследовании частота обнаружения IgG4-CОЗ и ИВО согласуется с данными, полученными корейскими [30] и японскими исследователями [31-34], тогда как частота онкогематологических заболеваний сравнима с цифрами, опубликованными американскими исследователями [35, 36]. В российской когорте пациентов с IgG4-CЗ поражение глаз и его придатков диагностировано при первом обследовании у 48 (58,5%) больных и у 5 выявлено при динамическом наблюдении, таким образом, IgG4-CОЗ являлось наиболее частой локализацией (53-64,5%) при этом заболевании. Это подтверждается и данными литературы. В одном из крупнейших опубликованных исследований данных японского национального регистра пациентов с IgG4-СЗ из 8000 больных у 4300 (55%) наблюдали поражения орбит и слюнных желез и только у 2300 (29%) больных диагностирован IgG4-связанный панкреатит I типа, которому посвящено, пожалуй, максимальное число зарубежных исследований и публикаций [37, 38]. Анализ литературы показывает, что в отличие от аутоиммунных системных заболеваний соединительной ткани, поражающих женщин молодого возраста в пропорции 1:10-30 к лицам мужского пола [8], IgG4-СЗ чаще диагностируется у мужчин в возрасте 50 лет и старше, за исключением локализаций заболевания в области головы и шеи (синуситы, поражения орбит и слюнных желез), где соотношение мужчин и женщин равное либо число больных женского пола превалирует [19, 20, 42, 43]. В ранее опубликованных нами исследованиях по изучению IgG4-CЗ мы отмечали, что заболевание в российской когорте больных дебютирует в более молодом возрасте по сравнению с мировыми данными с незначительным преобладанием лиц женского пола при поражении слюнных желез [17, 21, 23, 29, 42, 43]. Средний возраст дебюта IgG4-СОЗ в нашей группе пациентов сравним с возрастом в американской когорте больных IgG4-CОЗ [40], но значительно ниже, чем в японском исследовании [31, 37], что, возможно, связано с более высокой продолжительностью жизни или генетической предрасположенностью в Японии к IgG4-CЗ [43]. Все проведенные ранее исследования показывают, что в отличие от других локализаций IgG4-СЗ, где наблюдается четкое преобладание лиц мужского пола, при поражении орбит отмечаются равные взаимоотношения 1:1, либо чаще заболеванию подвержены лица женского пола в соотношении 1,4-2:1 [13, 25], что согласуется с нашими результатами. В нашей когорте у 53 больных с IgG4-CОЗ определяли и другие локализации поражений, помимо орбит, чаще большие слюнные железы, лимфатические узлы и легкие, и только у 7 (13%) пациентов наблюдали изолированное поражение орбит. В ранее опубликованных сериях больных с IgG4-СОЗ, так же как и в нашем исследовании, у 50-80% наблюдали другие экстраорбитальные локализации поражений, чаще комбинации с поражением слюнных желез, носоглотки, лимфатических узлов и АИП I типа [27, 39, 40]. По нашим данным, в дебюте заболевания преобладают отек век, заложенность носа, появление опухолевидных образований в области верхних век и слезотечение, тогда как в дальнейшем присоединяется боль, птоз и развивается экзофтальм со смещением глазных яблок и ограничением их подвижности, что наблюдалось у 15-30% больных в нашем исследовании. У 1 пациента с односторонним поражением это привело к односторонней полной потере остроты зрения. Характер жалоб и клинических проявлений заболевания зависит от локализации IgG4-CОЗ [39-45]. Большинство больных в нашем исследовании имели двустороннее поражение с преимущественным вовлечением слезных желез, экстраокулярных мышц (ЭОМ), инфильтрацией век и ретробульбарной ткани с поражением зрительного и ветвей тройничного нерва. Только в двух случаях наблюдалось вовлечение в патологический процесс носослезного протока. Сравнение полученных нами данных по анатомической локализации поражений при IgG4-CОЗ с аналогичными тремя зарубежными исследованиями имеет ряд ограничений, так как КТ, МСКТ и МРТ орбит в нашем исследовании проводилось в различных медицинских учреждениях. За основу оценки частоты поражения ЭОМ и инфильтрации ретробульбарного пространства глаз взято специальное офтальмологическое УЗИ области орбит, которое проводилось по стандартной методике одним исследователем. Является ли УЗИ орбит более чувствительным методом по сравнению с рентгенорадиологическими исследованиями орбит для выявления инфильтрации ЭОМ и ретробульбарного пространства, требует специального изучения. Открытым остается вопрос, что считать поражением параорбитальных тканей, в частности век. S. Koizumi и соавт. [45] наблюдали отек век у всех обследованных больных IgG4-связанным склерозирующим дакриоаденитом, в других исследованиях поражение век определялось только как наличие склерозирующего плотного отека или плотных опухолевидных образований, не связанных со слезной железой, но требовалось обязательное иммуногистохимическое подтверждение наличия морфологического субстрата IgG4-СЗ в биоптате тканей век. В нашем исследовании отек преимущественно верхних век наблюдался у всех больных, как и в исследовании S. Koizumi и соавт., однако склерозирующее поражение век, опухолевидные образования в верхних веках, не связанные с увеличенными слезными железами, демонстрирующие типичные иммуногистохимические черты, встречались только у 1/3 больных. Как и в большинстве ранее опубликованных исследований [25, 40, 45], в нашей серии больных IgG4-CОЗ ускорение СОЭ, повышение уровня СРБ, гипергаммаглобулинемия, преимущественно за счет повышения IgG, высокий уровень IgE и IgG4 сыворотки являлись наиболее частыми лабораторными нарушениями. Положительный АНФ, РФ, анти-Ro/La антиядерные антитела встречались у единичных больных, удовлетворявших диагностическим критериям БМ [20, 29]. Снижение уровней C3/C4-фракций комплемента наблюдалось у 15-17% больных в нашей группе, в то же время, по данным некоторых исследователей, гипокомплементемия может встречаться у 50% больных IgG4-СЗ. Возможно, это связано с незначительным числом больных с поражением почек в нашем исследовании, тогда как именно эта локализация IgG4-CЗ чаще всего приводит к выраженной гипокомплементемии [46]. Основными гистологическими проявлениями IgG4-СЗ являются плотный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с высоким процентом IgG4+ плазматических клеток, муароподобный фиброз, облитерирующий флебит и умеренная тканевая инфильтрация эозинофилами [19, 42, 43]. Малые гистологические признаки включают формирование лимфоидных фолликулов с зародышевыми центрами, облитерирующий артериит и необлитерирующий флебит, которые обнаруживаются в различных органах [47]. Главные гистологические проявления, за исключением облитерирующего флебита, присутствовали у большинства больных IgG4-СОЗ в нашем исследовании, а у 2/3 больных встречалось формирование фолликулоподобных структур с зародышевыми центрами. Следует отметить, что, по данным литературы, облитерирующий флебит редко обнаруживается при гистологическом исследовании слезных желез [40, 47], тогда как формирование фолликулов с зародышевыми центрами встречается часто, и мы описывали данную находку ранее в группе больных БМ [6, 21, 29]. Учитывая, что в нашей когорте присутствовало большое количество больных с поражением слезных и слюнных желез одновременно, высокая частота обнаружения формирования фолликулоподобных структур с зародышевыми центрами вполне закономерна. Аналогичные гистологические и иммуногистологические признаки описаны многими исследователями в слезных и слюнных железах в рамках IgG4-CЗ [11, 20, 22, 40]. Мы ранее описывали возможность обнаружения моноклональной секреции в сыворотке крови и В-клеточной клональности в биоптате слюнных желез при IgG4-CCЗ и развитие MALT-лимфомы слезной железы у больной IgG4-CОЗ [48]. Первый случай диагностики локальной формы AL-амилоидоза в орбите у больного с длительным течением IgG4-CCЗ позволяет предположить, что отсутствие своевременной диагностики и терапии у пациентов этой группы при длительном течении заболевания будет способствовать росту развития осложнений, т.е. частота выявления лимфопролиферативных нарушений будет возрастать. Дальнейшие длительные наблюдения больных IgG4-CОЗ ответят на вопрос о более высоком риске развития лимфом по сравнению с общей популяцией населения. Заключение Определение повышенных уровней IgG4/IgE у больных с отеком, псевдотумором век, синуситом и увеличением пальпебральной доли слезной железы позволяет предположить наличие IgG4-CОЗ. Малоинвазивные инцизионные биопсии слезных желез или слюнных желез при сочетанном поражении с последующим морфологическим/иммуноморфологическим исследованием необходимо проводить для корректной постановки диагноза. Проведение диагностической орбитотомии в офтальмологических стационарах в таких случаях нецелесообразно, так как приводит к развитию сухого глаза. Массивная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с обнаружением соотношения IgG4/IgG более 40%, выраженный фиброз в биопсированной ткани орбит или слюнных желез при сочетанном поражении являются обязательными для постановки диагноза IgG4-СОЗ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V I Vasilyev

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

T N Safonova

Research Institute of Eye Diseases

E V Socol

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

N A Probatova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russian Federation

N V Kokosadze

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russian Federation

A I Pavlovskaya

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russian Federation

A M Kovrigina

Hematology Research Center, Ministry of Health of Russian Federation

S G Radenska-Lopovok

I.M. Sechenova 1 Moscow Medical University

V R Gorodetsky

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

E B Rodionova

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

S G Palshina

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

E N Aleksandrova

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

N S Shornikova

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

I V Gaiduk

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

References

Supplementary files