Диагностика IgG4-связанного офтальмологического заболевания в группе больных с различными поражениями глаз и области орбит

Полный текст

АИП - аутоиммунный панкреатит АНФ - антинуклеарный фактор АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела БШ - болезнь Шегрена БМ - болезнь Микулича вчСРБ - высокочувствительный СРБ ИВО - идиопатическое воспаление орбит КТ - компьютерная томография МСЖ - малые слюнные железы МРТ - магнитно-резонансная томография МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография МСЖ - малые слюнные железы НХЛ - неходжкинская лимфома ОУСЖ - околоушная слюнная железа ПНЧСЖ - поднижнечелюстная слюнная железа ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография РФ - ревматоидный фактор СРБ - С-реактивный белок СОЭ - скорость оседания эритроцитов СШ - синдром Шегрена УЗИ - ультразвуковое исследование ЭОМ - экстраокулярные мышцы ЯМР - ядерный магнитный резонанс ANCA - васкулит, ассоциированный с АНЦА IgG4 - иммуноглобулин 4-го подкласса IgG4-СЗ - заболевание, связанное с IgG4 IgG4-СОЗ - связанное офтальмологическое заболевание с IgG4 IgG4-CCЗ - связанное системное заболевание с IgG4 MALT - лимфома, ассоциированная с лимфоидной тканью слизистых оболочек NK/T- лимфома из натуральных клеток-киллеров Воспалительный процесс неинфекционной природы, поражающий орбиты, может иметь системный и локализованный характер [1]. Его можно классифицировать по времени и характеру на острый и хронический, по распространенности на локальный и диффузный, по морфологической характеристике или анатомической локализации [2]. Принадлежность поражения к той или иной нозологии определяется на основании результатов морфологических исследований биопсированной ткани орбит, однако, у части больных четких иммуногистохимических характеристик установить не удается и такие случаи относят к идиопатическому воспалению орбит (ИВО). Различные поражения орбит без четких признаков инфекционного, гранулематозного и опухолевого поражения, включающие массивное увеличение слезных желез, опухолевидные образования в области орбит с отеком век, воспалительную инфильтрацию век, мышц глаза и ретробульбарной клетчатки с развитием экзофтальма и птоза, описаны в конце XIX - начале XX столетия [3-5]. Эти доброкачественные синдромы симулируют опухоли, но гистологически являются воспалительными поражениями [1, 2]. Ранее используемые термины, такие как «псевдотумор орбит» или «реактивная лимфоидная гиперплазия», были трудны для клинической интерпретации и вместо клинико-морфологического диагноза рекомендовано использовать термин ИВО [1, 2]. Накопление знаний и разработка новых диагностических методов позволили в конце XX столетия охарактеризовать поражение глаз и орбит при болезни/синдроме Шегрена (БШ/СШ), MALТ-лимфоме слезных желез, AL-амилоидозе, гранулематозных поражениях, различных вариантах васкулита, гистиоцитозах и других заболеваниях, однако 5-10% больных по-прежнему остаются с диагнозом неклассифицируемого ИВО [6-8]. В начале XXI века часть фибровоспалительных псевдоопухолевых поражений орбит и других органов отнесена к IgG4-связанному заболеванию (IgG4-СЗ) - новой нозологии, предложенной японскими исследователями [10-16]. К IgG4-СЗ сегодня относят значительную часть поражений орбит, ранее характеризовавшихся как «псевдотумор орбит» или «реактивная гиперплазия», а также болезнь Микулича (БМ), которую в англоязычной медицинской литературе после статьи W.S. Morgan и B.A. Castleman 1953 г. рассматривали до 2004 г. как вариант БШ [9, 28]. В отечественной же литературе нами еще в 1988 г. подробно описаны кардинальные отличия БМ и БШ, и она рассматривалась как самостоятельное заболевание неизвестной этиологии [6, 8]. IgG4-СЗ может поражать один или более органов и морфологически характеризуется наличием лимфоплазмоцитарного инфильтрата в пораженной ткани с большим количеством IgG4+ плазматических клеток, муароподобным фиброзом, облитерирующим флебитом и инфильтрацией эозинофилами [10-20]. Клинически заболевание характеризуется опухолеподобными образованиями различной локализации с функциональными нарушениями пораженных органов, имеет рецидивирующее течение и сопровождается высокими уровнями IgG4, а зачастую и IgE в сыворотке крови [21-23]. В зависимости от локализации поражений, набор и степень выраженности как клинических, так и морфологических проявлений может варьировать и не всегда наблюдается весь спектр «классических» признаков, поэтому согласно недавно разработанным диагностическим критериям заболевания диагноз IgG4-СЗ всегда должен быть основан на совокупности клинических, лабораторных, рентгенорадиологических и иммуноморфологических данных [18]. Многие термины использовались для описания различных органных поражений при IgG4-CЗ, такие как IgG4-связанное аутоиммунное заболевание, IgG4-cвязанный мультифокальный системный фиброз, IgG4-связанное заболевание, IgG4-связанный мультиорганный лимфопролиферативный синдром (MOLPS), системный IgG4-связанный плазмоцитарный синдром (SIPS) и IgG4-связанное склерозирующее заболевание. В 2012 г. международная группа экспертов разработала рекомендации по номенклатуре заболевания, предложив обязательно указывать пораженные органы при формулировке диагноза IgG4-СЗ, т.е. пользоваться такими терминами, как «IgG4-cвязанный дакриоаденит», «IgG4-связанный сиалоаденит», «IgG4-связанный ретроперитонеальный фиброз» и т.д. [24]. При поражении придатков глаза и органов орбит более 2 локализаций рекомендован термин «IgG4-cвязанное офтальмологическое заболевание» (IgG4-CОЗ). Ранее используемые офтальмологами термины, такие как «зрительных придатков IgG4-связанное заболевание», «IgG4+ хронический склерозирующий дакриоаденит», «IgG4-cвязанное воспаление орбит», «IgG4-связанный дакриоаденит», «IgG4-связанная болезнь Микулича», в настоящий момент вышли из употребления. Проведенные в последние годы исследования показывают, что более 50% больных с IgG4-СЗ имеют различные варианты IgG4-CОЗ. В патологический процесс могут быть вовлечены любые ткани, относящиеся к глазу и его придаткам, однако наиболее часто описанными поражениями при IgG4-CОЗ являются дакриоаденит; ретробульбарная инфильтрация с утолщением оболочек зрительного нерва; инфильтрация мышц орбит (часто в комбинации с поражением носа и параназальных синусов, эозинофилией и системным течением заболевания; поражение жировой ткани орбит; склерозирующие и опухолевидные образования век без вовлечения слезных желез; вовлечение в процесс ветвей тройничного нерва и редко встречающиеся поражение носослезного протока, склер и костей орбит [24 -27]. В настоящем исследовании обобщен опыт дифференциальной диагностики заболеваний, протекающих с поражением глаз и области орбит, накопленный в лаборатории интенсивных методов терапии ревматических заболеваний НИИР им. В.А. Насоновой, и приводится клинико-лабораторная и морфологическая характеристика подгруппы больных с IgG4-СОЗ. Исследование проведено несколькими научными центрами в рамках изучаемой темы «Диагностика лимфом при ревматических заболеваниях». Материалы и методы За период с 2004 по 2016 г. в лабораторию интенсивных методов терапии ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой» на обследование поступило 138 больных (105 женщин, 33 мужчины) со значительным отеком век, опухолевидными образованиями в области век, увеличением слезных желез с развитием ограничения подвижности глазных яблок, птозом, экзофтальмом и другими функциональными нарушениями. Диагнозы, установленные данным пациентам, представлены в табл. 1. Больные с поражением орбит направлялись в НИИР из других медицинских учреждений до или после проведения орбитотомии с различными предполагаемыми ревматологическими диагнозами или при отсутствии четко верифицированного диагноза. У 108 (78%) больных диагностированы различные неопухолевые заболевания и у 30 (22%) - поражение орбит в рамках гематологического заболевания (см. табл. 1). У 53 пациентов (36 женщин, 17 мужчин) диагностировано IgG4-CОЗ и они анализируются в настоящей работе. В исследование также включены 10 пациентов с БМ, которые лечились в НИИР до 2004 г., когда определение IgG4 в сыворотке крови и в тканях еще не вошло в рутинную клиническую практику, однако все эти пациенты имели классические клинико-лабораторные и гистологические проявления БМ. Всем пациентам проводили рутинное офтальмологическое обследование, включавшее визометрию, периметрию, определение глазного давления, экзофтальмометрию, осмотр глазного дна. Кроме того, для исключения синдрома сухого глаза применяли специальные тесты: тест Ширмера, пробу Норна, окраску витальными красителями. Диагноз IgG4-CЗ, и в частности IgG4-СОЗ, подтверждали данными визулиазирующих методов исследования [ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), в некоторых случаях позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)] на основании универсальных диагностических критериев IgG4-СЗ [18, 24, 28]. При показаниях проводили биопсию слезных желез. Стоматологическое обследование состояло из осмотра стоматолога, проведения капсульной сиалометрии, сиалографии больших слюнных желез с контрастом Омнипак, УЗИ слюнных желез и периферических лимфоузлов. Осуществляли биопсию околоушной слюнной железы (ОУСЖ) и/или поднижнечелюстной слюнной железы (ПНЧСЖ) при их увеличении, а также малых слюнных желез нижней губы. Все инвазивные методы исследования: орбитотомии, лапаротомии/лапароскопии, торакотомии и медиастиноскопии, которые необходимы для постановки диагноза IgG4-СЗ, проводили в специализированных стационарах. Для получения биопсийного материала слезных желез, периорбитальных тканей, ОУСЖ и ПНЧСЖ применяли специально разработанные в НИИР им. В.А. Насоновой малоинвазивные хирургические методики, позволяющие избежать травматичных оперативных вмешательств, таких как удаление пальпебральной части слезной железы, ПНЧСЖ или частичной резекции ОУСЖ [29]. Биоптаты малых слюнных желез (МСЖ) использовали для исключения аутоиммунных/гранулематозных сиалоаденитов и сиалозов. Специального иммуноморфологического обследования с определением секреции IgG4 в ткани МСЖ не проводилось. Лабораторное обследование включало клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с электрофорезом белков сыворотки, иммунологические методы исследования с определением уровней РФ, вчСРБ, IgG, IgA, IgM и IgG4 выполняли нефелометрическим методом на аппарате BNProSPEC. Повышение уровня подкласса IgG4>1,3 г/л считали диагностически значимым. Исследование уровней С3/С4 фракций комплемента, антинуклеарных антител, анти-Ro/La-антител, АНЦA-антител выполнялось методом ELISA (ORGENTEC, Германия). У пациентов с подозрением на развитие лимфом проводили иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи методом электрофореза с иммунофиксацией. На свежем материале биоптатов или представленных блоках из других медицинских учреждений выполнялось определение В-клеточной клональности по реаранжировке генов тяжелой цепи Ig и T-клеточной клональности по реаранжировке TCR генов Т-клеточного рецептора (в лаборатории гуморального иммунитета и лаборатории молекулярной гематологии ФГБНУ «ГНЦ МЗ РФ» ). Морфологическое исследование полученных биоптатов слюнных/слезных желез или других тканей орбит, а также ранее удаленных образований проводилось двумя независимыми морфологами в лабораториях морфологии ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина МЗ РФ» и ФГБНУ «ГНЦ МЗ РФ». Иммуноморфологическое исследование осуществлялось только в последних двух учреждениях. Для диагностики IgG4-CЗ использовали панель антисывороток к CD20, CD138, κ, λ, IgG, IgG4 (клон HP 6025, Zymed). Для диагностики лимфом использовали панель антисывороток CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD10, CD20,CD30, CD45, VS38c, MuM1, PAX5,BCL6, DCL12, Ki67 и TdT. Результаты За период с 2004 по 2015 г. 48 (35%) из 138 больных, поступивших в стационар НИИР с поражением слезных желез и области орбит, поставлен диагноз IgG4-CОЗ, и у 5 больных поражение орбит развилось при динамическом наблюдении (см. табл. 1). За тот же временной период диагноз IgG4-СЗ различной локализации установлен 72 пациентам (40 женщин, 32 мужчины). Средний возраст больных IgG4-СЗ на момент обследования в НИИР составил 47,4±16 лет (от 19 до 78 лет), а на момент дебюта заболевания - 43,9±16 лет (от 18 до 77 лет), медиана времени до постановки диагноза составила 24 мес (от 6 до 60 мес). Средний возраст 10 пациентов с БМ (4 женщины, 6 мужчин), диагностированных до 2004 г., составил 39,3 года (от 15 до 66 лет), на момент дебюта заболевания - 34,9 года (от 13 до 65 лет), медиана времени до постановки диагноза БМ составила 52,8 мес (от 12 до 168 мес). Таким образом, всего из 82 пациентов с IgG4-СЗ у 53 (64,6%) наблюдались различные варианты вовлечения глаз и его придатков, т.е. это оказалась наиболее частая локализация заболевания. Слюнные железы, чаще ПНЧСЖ, лимфатические узлы и носоглотка являлись следующими по частоте локализациями в нашей серии больных с IgG4-CЗ. Таким образом, склерозирующие поражения в области головы и шеи наблюдались у 60 (73 %) больных. Все локализации IgG4-СЗ в нашей группе пациентов представлены в табл. 2. У 38 (72%) больных с офтальмологическими проявлениями наблюдалось системное течение IgG4-СЗ с вовлечением в патологический процесс от двух до семи различных локализаций (рис. 1). Медиана времени до постановки диагноза IgG4-СЗ составила 36 мес. Дебют заболевания с поражения орбит наблюдался у 40 (75%) из 53 больных, тогда как у 12 больных заболевание дебютировало с поражения слюнных желез и у 1 пациента с аутоиммунного панкреатита (АИП) I типа, а поражение орбит развилось значительно позже - через 2-9 лет от дебюта болезни. IgG4-CОЗ развивалось преимущественно у женщин (соотношение женщин:мужчин составило 2:1) в возрасте от 19 до 73 лет (медиана 47,5 лет) - табл. 3. Критериям диагноза БМ удовлетворяли 23 пациента из 53, т.е. имели одновременно двустороннее увеличение слезных и всех групп слюнных желез. Какие-либо офтальмологические жалобы в дебюте присутствовали у 75% пациентов, их частота и выраженность нарастали по мере прогрессирования заболевания (табл. 4). Интересно, что жалобы пациентов с поражением орбит в дебюте заболеваний связаны в основном с увеличением органов орбит/параорбитальных тканей (отеком век, пальпирующимися опухолевидными образованиями в области век, экзофтальмом и т.п.), а не со снижением функции этих органов (т.е. нарушением остроты зрения, снижение слезопродукции) или болью. На рис. 2 (cм. на цветной вклейке) представлен внешний вид пациентов и ядерный магнитный резонанс (ЯМР) глаз и его придатков, выявляющийся у больных с различными вариантами поражения орбит при IgG4-СОЗ. Только у двоих пациентов с жалобами на ощущение сухости и «песка» в глазах имелось объективное подтверждение снижения слезопродукции. Частота развития синдрома сухого глаза по данным обьективных тестов нарастала у пациентов после проведения орбитотомий с удалением части слезной железы. По данным стимулированного теста Ширмера снижение слезопродукции выявлено у 20 больных. В 19 случаях это зафиксировано после удаления всей или пальпебральной доли слезной железы. У 5 пациентов отмечена положительная проба Норна менее 10 с, при этом признаков эпителиопатии роговицы не было ни у одного из них. Двусторонняя эпителиопатия роговицы I степени выявлена в 5 случаях. Анатомическая локализация поражений у пациентов с IgG4-СОЗ представлена по данным УЗИ, КТ, МСКТ, ЯМР орбит 43 пациентов в табл. 5. Всем больным УЗИ орбит выполнялось одним специалистом, и оно взято за основу трактовки локализаций поражений. У 10 больных БМ, диагностированным до 2004 г., данное исследование не проводилось и они не вошли в анализ. Двусторонний характер поражения выявлен у 36 (83,5%) из 43 больных, тогда как односторонний процесс диагностирован лишь у 7 (16,5%) больных. При УЗИ, КТ, МСКТ орбит наиболее часто выявляли увеличение слезных желез и экстраокулярных мышц (см. рис. 2, cм. на цветной вклейке). У 1/3 больных наблюдали инфильтрацию ретробульбарного пространства с вовлечением зрительного нерва, а также опухолевидные образования в области век. Клинические признаки вовлечения ветвей тройничного нерва при осмотре больных выявлялись крайне редко, но при МСКТ и МРТ орбит установлены у 21% пациентов. Следует отметить, что интерпретация данных рентгенорадиологических методов исследования была затруднена, так как они выполнялись различными исследователями с использованием различных методик. На рис. 2 (cм. на цветной вклейке) представлен внешний вид пациентов и МРТ глаз и его придатков, выявлявшийся у больных с различными вариантами поражения орбит при IgG4-CОЗ. В общей группе пациентов с IgG4-СЗ у 1/3 больных встречались отоларингологические жалобы (постоянная заложенность носа, снижение обоняния, отделяемое из носа, заложенность ушей), причем все из них, кроме одного случая изолированного поражения носоглотки (псевдотумора полости носа), выявлялись у пациентов с IgG4-cвязанным поражением орбит и/или сиалоаденитом (среди пациентов с БМ наблюдались у 57% больных). У большинства пациентов (73%) назальные жалобы выявлялись в дебюте IgG4-СЗ и часто предшествовали его развитию за много лет. Сочетание с аллергическими заболеваниями наблюдали у 13,5% пациентов, в основном выявлялась лекарственная аллергия. Бронхиальная астма присутствовала у 5 (9,5%) из 53 больных. Диагноз IgG4-CЗ верифицирован по биоптатам тканей орбиты в 43% случаев, слюнных желез - в 19,4%, лимфатических узлов - в 10,6%, носоглотки - в 4,8%, паравертебральных тканей - в 1,9%, тканей забрюшинного пространства, полученной при лапароскопии, - в 17,5% и средостения, полученной при медианоскопии, - в 3,9% случаев. Лабораторная характеристика обследованных больных IgG4-CОЗ представлена в табл. 6. Умеренные проявления воспалительной активности наблюдали у 1/3 больных, тогда как увеличение уровней IgG и фракции IgG4 и IgE являлись основными лабораторными признаками заболевания. Маркеры аутоиммунных заболеваний РФ, антинуклеарный фактор (АНФ), Rо-антитела и АНЦА выявляли у 5,9-22,6%, преимущественно у больных IgG4-СОЗ с поражением слюнных желез. Признаки моноклональной секреции определены у 1 (7,2%) из 14 обследованных больных. Гистологическая и иммуногистологическая картина IgG4-CОЗ представлена в табл. 7 и на рис. 3 (cм. на цветной вклейке). Интенсивная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с обнаружением IgG4-секретирующих плазматических клеток >40% в биопсированных тканях, выраженный фиброз, формирование фолликулоподобных структур и определение эозинофилов в тканях являлись основными морфологическими и иммуногистологическими проявлениями IgG4-CОЗ. Сравнительно редко выявлялся облитерирующий флебит, признаки васкулита и у 2 (3,7%) больных диагностированы MALT-лимфома слезной железы и AL-амилоидоз ткани орбиты. У 1 больной MALT-лимфомой из 11, обследованных с IgG4-CОЗ биоптатов тканей орбит, определялась в ткане орбит положительная В-клеточная клональность. Обсуждение В представленной работе суммирован многолетний опыт дифференциальной диагностики заболеваний, протекающих с поражением глаз и области орбит, накопленный в лаборатории интенсивных методов терапии ревматических заболеваний НИИР им. В.А. Насоновой, и впервые в России приводится подробное описание группы больных IgG4-СОЗ - редко диагностируемой в стране фибровоспалительной патологии придатков глаза. Проведенное исследование продемонстрировало, что неопухолевые поражения глаз и его придатков являются преобладающей среди пациентов ревматологического стационара, тогда как онкогематологические заболевания выявляются у 20% больных. Неопухолевые поражения глаз и его придатков представлены у 1/3 больных IgG-4-СОЗ и различными вариантами гранулематозных заболеваний, реже выявляются аутоиммунные дакриоадениты, ИВО, различные варианты неопухолевых гистиоцитозов и крайне редко поражения орбиты встречаются при синдроме Когана, рецидивирующем полихондрите и апоневротической кальцифицирующей фиброме. Иммуногистохимическое исследование биопсированных тканей орбит (слезных желез, тканей век, конъюнктивы, и др.), безусловно, является основой для постановки нозологического диагноза при проведении дифференциальной диагностики, включая и IgG4-CОЗ [7, 8, 16-19, 32-36]. В работе H. Go и соавт. [30] при морфологическом анализе 84 образцов тканей орбит, слезных желез, век и конъюнктивы у 35 больных с ранее диагностированным IgG4-CОЗ, только у 14 (40%) подтвержден диагноз IgG4-СЗ, тогда как у 12 (34%) имелось ИВО и у 9 (26%) диагностирована MALT-лимфома. Японская группа исследователей IgG4-CОЗ опубликовала данные по изучению лимфопролиферативных нарушений орбит. Из 1014 случаев лимфопролиферативных нарушений 404 (39,8%) имели MALT-лимфому, 156 (15,4%) - другие злокачественные лимфомы, 191 (18,8%) - ИВО, 219 (21,6%) - IgG4-CОЗ и 44 (4,3%) имели IgG4-позитивную MALT- лимфому [31]. В офтальмологических стационарах, в отличие от ревматологических, лимфопролиферативные нарушения являются наиболее частой группой при опухолеподобных поражениях орбит, тогда как IgG4-СОЗ и ИВО могут быть диагностированы у 1/3 больных. В исследованиях, проведенных в Японии, лимфомы диагностировали у 38-50% больных с лимфопролиферативными поражениями орбит или сходными поражениями [32-34], тогда как в США в аналогичных исследованиях лимфомы диагностируются у 24-26% больных, поступающих в стационар с диагнозом предполагаемого лимфопролиферативного заболевания [35, 36]. В нашем исследовании частота обнаружения IgG4-CОЗ и ИВО согласуется с данными, полученными корейскими [30] и японскими исследователями [31-34], тогда как частота онкогематологических заболеваний сравнима с цифрами, опубликованными американскими исследователями [35, 36]. В российской когорте пациентов с IgG4-CЗ поражение глаз и его придатков диагностировано при первом обследовании у 48 (58,5%) больных и у 5 выявлено при динамическом наблюдении, таким образом, IgG4-CОЗ являлось наиболее частой локализацией (53-64,5%) при этом заболевании. Это подтверждается и данными литературы. В одном из крупнейших опубликованных исследований данных японского национального регистра пациентов с IgG4-СЗ из 8000 больных у 4300 (55%) наблюдали поражения орбит и слюнных желез и только у 2300 (29%) больных диагностирован IgG4-связанный панкреатит I типа, которому посвящено, пожалуй, максимальное число зарубежных исследований и публикаций [37, 38]. Анализ литературы показывает, что в отличие от аутоиммунных системных заболеваний соединительной ткани, поражающих женщин молодого возраста в пропорции 1:10-30 к лицам мужского пола [8], IgG4-СЗ чаще диагностируется у мужчин в возрасте 50 лет и старше, за исключением локализаций заболевания в области головы и шеи (синуситы, поражения орбит и слюнных желез), где соотношение мужчин и женщин равное либо число больных женского пола превалирует [19, 20, 42, 43]. В ранее опубликованных нами исследованиях по изучению IgG4-CЗ мы отмечали, что заболевание в российской когорте больных дебютирует в более молодом возрасте по сравнению с мировыми данными с незначительным преобладанием лиц женского пола при поражении слюнных желез [17, 21, 23, 29, 42, 43]. Средний возраст дебюта IgG4-СОЗ в нашей группе пациентов сравним с возрастом в американской когорте больных IgG4-CОЗ [40], но значительно ниже, чем в японском исследовании [31, 37], что, возможно, связано с более высокой продолжительностью жизни или генетической предрасположенностью в Японии к IgG4-CЗ [43]. Все проведенные ранее исследования показывают, что в отличие от других локализаций IgG4-СЗ, где наблюдается четкое преобладание лиц мужского пола, при поражении орбит отмечаются равные взаимоотношения 1:1, либо чаще заболеванию подвержены лица женского пола в соотношении 1,4-2:1 [13, 25], что согласуется с нашими результатами. В нашей когорте у 53 больных с IgG4-CОЗ определяли и другие локализации поражений, помимо орбит, чаще большие слюнные железы, лимфатические узлы и легкие, и только у 7 (13%) пациентов наблюдали изолированное поражение орбит. В ранее опубликованных сериях больных с IgG4-СОЗ, так же как и в нашем исследовании, у 50-80% наблюдали другие экстраорбитальные локализации поражений, чаще комбинации с поражением слюнных желез, носоглотки, лимфатических узлов и АИП I типа [27, 39, 40]. По нашим данным, в дебюте заболевания преобладают отек век, заложенность носа, появление опухолевидных образований в области верхних век и слезотечение, тогда как в дальнейшем присоединяется боль, птоз и развивается экзофтальм со смещением глазных яблок и ограничением их подвижности, что наблюдалось у 15-30% больных в нашем исследовании. У 1 пациента с односторонним поражением это привело к односторонней полной потере остроты зрения. Характер жалоб и клинических проявлений заболевания зависит от локализации IgG4-CОЗ [39-45]. Большинство больных в нашем исследовании имели двустороннее поражение с преимущественным вовлечением слезных желез, экстраокулярных мышц (ЭОМ), инфильтрацией век и ретробульбарной ткани с поражением зрительного и ветвей тройничного нерва. Только в двух случаях наблюдалось вовлечение в патологический процесс носослезного протока. Сравнение полученных нами данных по анатомической локализации поражений при IgG4-CОЗ с аналогичными тремя зарубежными исследованиями имеет ряд ограничений, так как КТ, МСКТ и МРТ орбит в нашем исследовании проводилось в различных медицинских учреждениях. За основу оценки частоты поражения ЭОМ и инфильтрации ретробульбарного пространства глаз взято специальное офтальмологическое УЗИ области орбит, которое проводилось по стандартной методике одним исследователем. Является ли УЗИ орбит более чувствительным методом по сравнению с рентгенорадиологическими исследованиями орбит для выявления инфильтрации ЭОМ и ретробульбарного пространства, требует специального изучения. Открытым остается вопрос, что считать поражением параорбитальных тканей, в частности век. S. Koizumi и соавт. [45] наблюдали отек век у всех обследованных больных IgG4-связанным склерозирующим дакриоаденитом, в других исследованиях поражение век определялось только как наличие склерозирующего плотного отека или плотных опухолевидных образований, не связанных со слезной железой, но требовалось обязательное иммуногистохимическое подтверждение наличия морфологического субстрата IgG4-СЗ в биоптате тканей век. В нашем исследовании отек преимущественно верхних век наблюдался у всех больных, как и в исследовании S. Koizumi и соавт., однако склерозирующее поражение век, опухолевидные образования в верхних веках, не связанные с увеличенными слезными железами, демонстрирующие типичные иммуногистохимические черты, встречались только у 1/3 больных. Как и в большинстве ранее опубликованных исследований [25, 40, 45], в нашей серии больных IgG4-CОЗ ускорение СОЭ, повышение уровня СРБ, гипергаммаглобулинемия, преимущественно за счет повышения IgG, высокий уровень IgE и IgG4 сыворотки являлись наиболее частыми лабораторными нарушениями. Положительный АНФ, РФ, анти-Ro/La антиядерные антитела встречались у единичных больных, удовлетворявших диагностическим критериям БМ [20, 29]. Снижение уровней C3/C4-фракций комплемента наблюдалось у 15-17% больных в нашей группе, в то же время, по данным некоторых исследователей, гипокомплементемия может встречаться у 50% больных IgG4-СЗ. Возможно, это связано с незначительным числом больных с поражением почек в нашем исследовании, тогда как именно эта локализация IgG4-CЗ чаще всего приводит к выраженной гипокомплементемии [46]. Основными гистологическими проявлениями IgG4-СЗ являются плотный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с высоким процентом IgG4+ плазматических клеток, муароподобный фиброз, облитерирующий флебит и умеренная тканевая инфильтрация эозинофилами [19, 42, 43]. Малые гистологические признаки включают формирование лимфоидных фолликулов с зародышевыми центрами, облитерирующий артериит и необлитерирующий флебит, которые обнаруживаются в различных органах [47]. Главные гистологические проявления, за исключением облитерирующего флебита, присутствовали у большинства больных IgG4-СОЗ в нашем исследовании, а у 2/3 больных встречалось формирование фолликулоподобных структур с зародышевыми центрами. Следует отметить, что, по данным литературы, облитерирующий флебит редко обнаруживается при гистологическом исследовании слезных желез [40, 47], тогда как формирование фолликулов с зародышевыми центрами встречается часто, и мы описывали данную находку ранее в группе больных БМ [6, 21, 29]. Учитывая, что в нашей когорте присутствовало большое количество больных с поражением слезных и слюнных желез одновременно, высокая частота обнаружения формирования фолликулоподобных структур с зародышевыми центрами вполне закономерна. Аналогичные гистологические и иммуногистологические признаки описаны многими исследователями в слезных и слюнных железах в рамках IgG4-CЗ [11, 20, 22, 40]. Мы ранее описывали возможность обнаружения моноклональной секреции в сыворотке крови и В-клеточной клональности в биоптате слюнных желез при IgG4-CCЗ и развитие MALT-лимфомы слезной железы у больной IgG4-CОЗ [48]. Первый случай диагностики локальной формы AL-амилоидоза в орбите у больного с длительным течением IgG4-CCЗ позволяет предположить, что отсутствие своевременной диагностики и терапии у пациентов этой группы при длительном течении заболевания будет способствовать росту развития осложнений, т.е. частота выявления лимфопролиферативных нарушений будет возрастать. Дальнейшие длительные наблюдения больных IgG4-CОЗ ответят на вопрос о более высоком риске развития лимфом по сравнению с общей популяцией населения. Заключение Определение повышенных уровней IgG4/IgE у больных с отеком, псевдотумором век, синуситом и увеличением пальпебральной доли слезной железы позволяет предположить наличие IgG4-CОЗ. Малоинвазивные инцизионные биопсии слезных желез или слюнных желез при сочетанном поражении с последующим морфологическим/иммуноморфологическим исследованием необходимо проводить для корректной постановки диагноза. Проведение диагностической орбитотомии в офтальмологических стационарах в таких случаях нецелесообразно, так как приводит к развитию сухого глаза. Массивная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с обнаружением соотношения IgG4/IgG более 40%, выраженный фиброз в биопсированной ткани орбит или слюнных желез при сочетанном поражении являются обязательными для постановки диагноза IgG4-СОЗ. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Владимир Иванович Васильев

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

д.м.н., проф., в.н.с. лаб. интенсивных методов терапии ревматических заболеваний ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» Москва, Россия

Татьяна Николаевна Сафонова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней»

к.м.н., в.н.с. отд-ния терапевтической офтальмологии и офтальмофармакологии ФГБНУ «НИИ глазных болезней» Москва, Россия

Евгения Владимировна Сокол

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

к.м.н., м.н.с. лаб. интенсивных методов терапии ревматических заболеваний ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» Москва, Россия

Наталия Александровна Пробатова

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России»

проф., д.м.н., в.н.с. отдела патологической анатомии опухолей человека ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина МЗ РФ» Москва, Россия

Наталия Валерьевна Кокосадзе

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России»

к.м.н., с.н.с. отдела патологической анатомии опухолей человека ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина МЗ РФ» Москва, Россия

Алла Ивановна Павловская

ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина Минздрава России»

к.м.н., в.н.с. отдела патологической анатомии опухолей человека ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина МЗ РФ» Москва, Россия

Алла Михайловна Ковригина

ФГБУ «ГНЦ Минздрава России»

д.б.н., зав. лаб. морфологии ФГБНУ «ГНЦ МЗ РФ» Москва, Россия

Стефка Господиновна Раденска-Лоповок

ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»

д.м.н., проф. кафедры патологической анатомии им. академика А.И. Струкова ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Москва, Россия

Вадим Романович Городецкий

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

к.м.н., в.н.с. лаб интенсивных методов терапии ревматических заболеваний ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» Москва, Россия

Екатерина Борисовна Родионова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

к.м.н., врач-стоматолог ФГБНУ «НИИР им. В.А.Насоновой» Москва, Россия

Светлана Геннадьевна Пальшина

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

к.м.н., н.с. лаб. интенсивных методов терапии ревматических заболеваний ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» Москва, Россия

Елена Николаевна Александрова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

д.м.н., зав. лаб. иммунологии и молекулярной биологии ревматических заболеваний ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» Москва, Россия

Наталья Сергеевна Шорникова

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»

к.м.н., зав. 3-м ревматологическим отд-нием ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» Москва, Россия

Игорь Викторович Гайдук

ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава РФ

к.м.н., доцент каф. хирургии полости рта ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Москва, Россия

Список литературы

Дополнительные файлы