Relationship between serologic profile (ANCA type) and clinical features of renal involvement in ANCA-associated vasculitides

Full Text

ААВ - АНЦА-ассоциированные васкулиты АГ - артериальная гипертензия АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела БПГН - быстропрогрессирующий гломерулонефрит ВДП - верхние дыхательные пути ГПА - гранулематоз с полиангиитом ДИ - доверительный интервал ЖКТ - желудочно-кишечный тракт МПА - микроскопический полиангиит МПО-АНЦА - антитела к миелопероксидазе ОПП - острое повреждение почек ОШ - отношение шансов ПНС - периферическая нервная система пр3-АНЦА - антитела к протеиназе-3 рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации тХПН - терминальная стадия хронической почечной недостаточности ХБП - хронические болезни почек ЦНС - центральная нервная система ЭГПА - эозинофильный гранулематоз с полиангиитом ACR - Американская коллегия ревматологов BVAS - Бирмингемский индекс активности васкулита (Birmingham Vasculitis Activity Score) sCr - креатинин сыворотки крови VDI - индекс повреждения при васкулите (Vasculitis Damage Index) Введение Васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА-ассоциированные), являются группой аутоиммунных заболеваний, характеризующихся воспалительным некротизирующим поражением стенок сосудов преимущественно малого диаметра (капилляров) с вовлечением в патологический процесс различных органов и систем. В основе современной классификации АНЦА-ассоциированных васкулитов (ААВ), принятой на конференции в Чапел-Хилле в 2012 г., лежит нозологический принцип, в соответствии с которым выделяют три основные формы заболевания: гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) [1]. Основными мишенями АНЦА являются протеиназа-3 и миелопероксидаза нейтрофилов. Антитела к протеиназе-3 (пр3-АНЦА) или миелопероксидазе (МПО-АНЦА) удается выявить у большинства пациентов с ГПА и МПА, при этом четкая взаимосвязь между нозологической формой заболевания и конкретным типом антител отсутствует [2]. В настоящее время в экспериментальных работах доказана роль АНЦА в патогенезе ААВ. В работе P.A. Lyons и соавт. [3] установлено, что генетические различия в большей степени ассоциированы с типом аутоантител, чем с нозологической формой заболевания. Так, серопозитивность по пр3-АНЦА связана с носительством HLA-DP и генов, кодирующих α1-антитрипсин и протеиназу-3, в то время как носительство МПО-АНЦА - с HLA-DQ. Помимо этого, в последние годы получены результаты ряда работ, указывающие на различия клинического течения и частоты обострений заболевания в зависимости от типа циркулирующих антител. При этом существующие классификационные критерии ААВ, предложенные Американской коллегией ревматологов (ACR) на конференции в Чапел-Хилле и Европейским медицинским агентством (EMA), включают в себя клинические проявления и данные морфологического исследования, но не учитывают тип АНЦА. Различия в характере течения заболевания, в том числе по частоте и выраженности почечных проявлений, между ГПА, МПА и ЭГПА хорошо изучены как отечественными, так и зарубежными авторами [4-7]. Однако до настоящего времени различия течения заболевания в зависимости от серотипа практически не исследовались в отечественных работах. Цель нашего исследования - сравнение частоты, клинических особенностей и исходов поражения почек, а также других органов и систем у больных ААВ в зависимости от серологического профиля: наличия пр3-АНЦА или МПО-АНЦА. Материалы и методы Нами ретроспективно проанализированы медицинские документы 410 пациентов с ААВ (234 - с ГПА, 101 - с МПА и 75 - с ЭГПА), которые проходили амбулаторное или стационарное лечение в нашей клинике с 2013 по 2017 г. Во всех случаях диагноз соответствовал критериям ACR и/или номенклатуре, принятой на конференции в Чапел-Хилле в 2012 г. С целью подтверждения диагноза в 200 случаях выполнено морфологическое исследование, в том числе у 67 пациентов - биопсия слизистой оболочки верхних дыхательных путей (ВДП), у 34 - почки, у 23 - легкого, у 46 - тканей орбиты. Для анализа частоты и характера поражения почек отобраны 264 пациента (94 мужчины и 170 женщин) в возрасте в среднем 53 [36; 62] года, у которых достоверно известны тип и концентрация АНЦА, определенные методом иммуноферментного анализа. Среди них у 157 выявлены пр3-АНЦА, у 107 - к МПО-АНЦА. Медиана длительности наблюдения составила 44 [18; 93] мес. У всех пациентов определяли величину Бирмингемского индекса активности васкулита (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS, version 3.0) для оценки активности заболевания в дебюте, а также величину индекса повреждения при васкулите (Vasculitis Damage Index, VDI) к концу динамического наблюдения для анализа накопления необратимых повреждений органов и систем [8, 9]. Для оценки тяжести течения гломерулонефрита оценивали уровень креатинина сыворотки крови (sCr) и расчетную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKD-EPI, показатели гематурии и суточной протеинурии в дебюте заболевания и в конце динамического наблюдения. Клиническим эквивалентом быстропрогрессирующего гломерулонефрита (БПГН) считали сочетание мочевого синдрома с быстропрогрессирующей почечной недостаточностью - двукратным нарастанием уровня sCr за 3 мес и менее. Диагноз хронической болезни почек (ХБП) и острого повреждения почек (ОПП), а также их стадию устанавливали в соответствии с рекомендациями KDIGO (2012) и Ассоциации нефрологов и научного общества нефрологов России [10, 11]. Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программы Statistica, версия 7.0 (StatSoft, США). Результаты Признаки поражения почек выявлены у 181 (68,6%) из 264 пациентов, а его частота сопоставима в группах носителей пр3-АНЦА и МПО-АНЦА (табл. 1). Следует отметить, что поражение почек отмечалось в числе дебютных проявлений заболевания у 32,8% пациентов, а к моменту установления диагноза ААВ симптомы вовлечения в патологический процесс почек выявлены у 136 (75,1%) пациентов. Наиболее частым клиническим проявлением АНЦА-ассоциированного васкулита оказалось вовлечение легких, частота которого также сопоставима в двух группах. При этом наиболее тяжелый вариант поражения легких - геморрагический альвеолит - выявлен у 16,3% пациентов, а его частота была несколько выше у носителей МПО-АНЦА (см. табл. 1). Однако различия имели лишь тенденцию к статистической значимости. Группа пациентов с пр3-АНЦА характеризовалась достоверно более частым поражением органов зрения [отношение шансов (ОШ) 4,26; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,32-7,81] и слуха (ОШ 2,57; 95% ДИ 1,42-4,65), ВДП (ОШ 5,39; 95% ДИ 3,14-9,26), а также развитием лихорадки >38 °С (ОШ 2,72; 95% ДИ 1,59-4,69; см. табл. 1). В связи с большим числом внепочечных проявлений медиана суммарного индекса активности BVAS, отражающего общую активность ААВ, в дебюте заболевания достоверно выше у пациентов с пр3-АНЦА по сравнению с группой носителей МПО-АНЦА (см. табл. 1). По этой же причине первая группа характеризовалась значимо большей величиной индекса повреждения VDI к концу динамического наблюдения (см. табл. 1). Морфологические изменения в ткани почки. Морфологическое исследование ткани почки проведено у 27 пациентов, включенных в исследование. Как в группе носителей пр3-АНЦА (n=11), так и в группе МПО-АНЦА (n=16) в нефробиоптате наиболее часто наблюдали картину экстракапиллярного гломерулонефрита 3-го типа - у 8 (72,7%) и 8 (50%) пациентов соответственно. Несколько реже изменения соответствовали фокально-сегментарному гломерулосклерозу с единичными фиброзными полулуниями (без отложения иммунных депозитов по данным иммуногистохимического исследования) - у 3 (27,3%) и 4 (25%) соответственно. Фокально-сегментарный гломерулосклероз выявляли у пациентов, уже получавших иммуносупрессивное лечение к моменту выполнения нефробиопсии. У 2 (12,5%) пациентов с МПО-АНЦА констатировано развитие тотального нефросклероза. Необычная для ААВ картина мембранопролиферативного гломерулонефрита выявлена у 2 (12,5%) носителей МПО-АНЦА. При этом сомнений в наличии у пациентов ААВ не было ввиду характерных внепочечных проявлений заболевания, отсутствия признаков других аутоиммунных процессов, а также лимфопролиферативных и онкологических заболеваний. Клинические особенности поражения почек. Основным клиническим проявлением поражения почек стал мочевой синдром, представленный гематурией и протеинурией различной степени выраженности. Развитие гематурии отмечено у 166 (91,7%) пациентов, а ее частота не различалась между группами носителей пр3-АНЦА и МПО-АНЦА (табл. 2). Величина эритроцитурии сопоставима в обеих группах. Протеинурия выявлена у 157 (86,7%) пациентов, а частота ее развития оказалась несколько выше в группе носителей МПО-АНЦА. Однако различия имели лишь тенденцию к статистической значимости (см. табл. 2). Суточные потери белка с мочой сопоставимы в обеих группах. У 11,1% больных потери белка с мочой достигали нефротического уровня (≥3,5 г/сут), что сопровождалось снижением концентрации общего белка и альбумина в плазме крови. Тем не менее у части пациентов развитие гипопротеинемии могло быть отчасти обусловлено выраженной воспалительной активностью и общим истощением, в связи с чем некорректно было бы говорить о формировании классического нефротического синдрома у всех этих больных. Почти у трети пациентов (29,3%) отмечено сравнительно доброкачественное течение почечного процесса, при котором развитие мочевого синдрома не сопровождалось снижением функции почек или присоединением артериальной гипертензии (АГ; см. табл. 2). Такой характер течения почечного процесса достоверно чаще наблюдали у носителей пр3-АНЦА. Наиболее неблагоприятный вариант течения поражения почек - с формированием клинической картины БПГН - статистически значимо чаще наблюдали среди носителей МПО-АНЦА (50,7%) по сравнению с группой пр3-АНЦА (35,6%; ОШ 1,86; 95% ДИ 1,02-3,34; см. табл. 2). Кроме того, у пациентов с МПО-АНЦА (46,1%) по сравнению с носителями пр3-АНЦА (29,8%) достоверно чаще формировалась АГ (см. табл. 2). Более тяжелое течение гломерулонефрита у пациентов с МПО-АНЦА подтверждают и худшие по сравнению с группой пр3-АНЦА показатели функции почек до начала лечения. Так, уровень sCr крови выше, а величина рСКФ - ниже у пациентов с МПО-АНЦА, при этом различия достигали статистической значимости (см. табл. 2). Менее благоприятное течение почечного процесса у пациентов с МПО-АНЦА ожидаемо отразилось на суммарном балле BVAS, отражающем вовлечение почек (BVAS renal): его медиана достоверно выше в группе МПО-АНЦА и достигала максимально возможного значения (12 баллов) более чем у половины больных в дебюте заболевания. За время наблюдения у 33 пациентов диагностировано острое повреждение почек, частота его развития, в том числе в дебюте заболевания, сопоставима в обеих группах (см. табл. 2). При этом почти в половине наблюдений диагностировано ОПП 3-й степени. В 75,8% случаев наиболее вероятной причиной стремительного (за несколько часов или дней) снижения функции почек являлась активность основного заболевания, и лишь у ¼ пациентов - другие факторы (ятрогенные вмешательства, сердечно-сосудистые и инфекционные осложнения). Обострения и исходы заболевания. Доля пациентов, у которых развились обострения заболевания, как за 1-й год (ОШ 2,47; 95% ДИ 1,04-5,85), так и за все время наблюдения статистически значимо выше в группе носителей пр3-АНЦА. Процент пациентов с почечными обострениями также выше в группе пр3-АНЦА, однако различия достоверны лишь при сопоставлении за весь период динамического наблюдения (табл. 3). Поскольку медиана динамического наблюдения в группах различалась, а у части больных зафиксировано несколько рецидивов заболевания, нами произведен подсчет числа обострений на 100 пациенто-лет наблюдения в каждой группе. Частота обострений заболевания составила 28,3 случая на 100 пациенто-лет в группе пр3-АНЦА и 23,8 случая на 100 пациенто-лет наблюдения в группе МПО-АНЦА. Частота почечных обострений равнялась 9,5 и 7,7 случая на 100 пациенто-лет наблюдения соответственно. К концу динамического наблюдения группа носителей МПО-АНЦА по сравнению с группой пр3-АНЦА характеризовалась достоверно более высоким уровнем креатинина сыворотки крови и более низкой величиной рСКФ (см. табл. 3). Частота развития поздних стадий ХБП (3б, 4 и 5) среди обследованных составила 40,9% и была несколько выше в группе пациентов с МПО-АНЦА, однако различия с группой пр3-АНЦА достигали лишь слабой тенденции к статистической значимости. За время наблюдения прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии отмечено у 13,9% пациентов, а достоверных различий между группами по этому показателю не выявлено (см. табл. 3). При этом среди 76 больных с клинической картиной БПГН развитие тХПН отмечено у 23 (30,6%). При оценке методом Каплана-Майера «почечная выживаемость» в группах пр3-АНЦА и МПО-АНЦА за 1-й год болезни составила соответственно 93,9 и 87,4%, за 5 лет наблюдения - 87,4 и 83,1% (см. рисунок), различия не достигали статистически значимого уровня. За время наблюдения умерли 13 (7,2%) пациентов, частота наступления летального исхода сопоставима у носителей разных типов АНЦА. Следует отметить, что среди пациентов с поражением почек медиана индекса VDI, отражающего накопление необратимых изменений органов и систем при васкулите, к концу наблюдения была достоверно ниже в группе МПО-АНЦА, несмотря на менее благоприятное течение почечного процесса, по сравнению с группой пр3-АНЦА (см. табл. 3). Обсуждение Результаты проведенного нами исследования не выявили достоверных различий по частоте поражения почек и легких у носителей пр3-АНЦА и МПО-АНЦА. При этом вовлечение органов зрения, слуха и ВДП достоверно чаще наблюдали у носителей пр3-АНЦА, что согласуется с результатами крупных зарубежных исследований [12]. Указанные различия объясняют и значимо бóльшую величину индекса BVAS в начале заболевания, а также индекса VDI к концу динамического наблюдения у носителей пр3-АНЦА, что обусловлено вовлечением большего числа органов и систем при этом серотипе заболевания. Несмотря на сопоставимую частоту формирования поражения почек, особенности его течения существенно различались у носителей разных типов АНЦА. При этом группа носителей МПО-АНЦА характеризовалась более тяжелым течением почечного процесса. В этой группе статистически значимо чаще наблюдали формирование клинической картины БПГН. У носителей пр3-АНЦА, напротив, достоверно чаще наблюдали развитие изолированного мочевого синдрома, не сопровождавшегося значимым снижением функции почек или АГ. Мы не проводили сравнение морфологических изменений почечной ткани ввиду сравнительно небольшого числа пациентов, у которых выполнена нефробиопсия. Однако данные зарубежных исследований доказывают существование подобных различий у носителей пр3-АНЦА и МПО-АНЦА. В исследовании L.F. Quintana и соавт. [13] показано, что носительство МПО-АНЦА ассоциировано с большей частотой формирования склеротического класса АНЦА-ассоциированного гломерулонефрита, а также большей выраженностью тубулоинтерстициального фиброза. Расчетная СКФ на момент установления диагноза также оказалась достоверно более низкой в группе носителей МПО-АНЦА по сравнению с группой пр3-АНЦА, что согласуется с нашими данными. Более тяжелое течение гломерулонефрита у пациентов с МПО-АНЦА, характеризующееся большей выраженностью гломерулосклероза, интерстициального фиброза и канальцевой атрофии по сравнению с носителями пр3-АНЦА, также описано в работе H.A. Hauer и соавт. [14]. Несмотря на выраженные различия в характере течения почечного процесса, нами не выявлено достоверных различий почечной выживаемости у носителей пр3-АНЦА и МПО-АНЦА, несмотря на несколько более низкие показатели во второй группе за 1 год и 5 лет наблюдения. В исследовании D.Y. Chang и соавт. [15] получены сходные результаты: у китайских пациентов с МПО-АНЦА при исследовании нефробиоптата достоверно чаще наблюдали склеротический класс АНЦА-ГН. Однако показатели почечной выживаемости сопоставимы у пациентов с различными серологическими профилями. В работе японских авторов также не выявлено достоверных различий показателя почечной выживаемости в группах пр3-АНЦА и МПО-АНЦА [16]. Обострения заболевания остаются значимой проблемой у пациентов с ААВ. Полученные нами результаты продемонстрировали достоверно более высокую частоту рецидивов ААВ у пациентов с пр3-АНЦА. Это данные согласуются с результатами других исследований, проведенных в различных популяциях [16-18]. Оценка факторов риска обострения не являлась основной целью нашего исследования, однако данные других работ свидетельствуют о том, что в число предикторов обострения также входит поражение легких и ВДП. Таким образом, наши данные подтверждают наличие взаимосвязи между клиническими проявлениями ААВ и типом циркулирующих антител к цитоплазме нейтрофилов и в российской популяции пациентов. Принимая во внимание накопленные данные о различиях генетического профиля, клинического течения, частоты обострения и исходов заболевания между носителями различных типов АНЦА, представляется оправданным пересмотр существующей классификации АНЦА-ассоциированных васкулитов [19]. С нашей точки зрения, в клинической практике первым шагом к этому должно стать указание не только нозологической формы (ГПА, МПА или ЭГПА), но и серологического профиля заболевания (наличие пр3-АНЦА или МПО-АНЦА) при формулировке диагноза, что позволит лучше прогнозировать возможные клинические проявления и оценивать вероятность обострений заболевания. Заключение Результаты нашего исследования позволяют сделать вывод о том, что частота поражения органов-мишеней, особенности течения гломерулонефрита и частота обострений зависят от серологического профиля - носительства пр3-АНЦА или МПО-АНЦА. При этом группа МПО- АНЦА характеризуется более тяжелым поражением почек, а группа пр3-АНЦА - вовлечением большего числа органов и систем и большей частотой развития обострений ААВ. Исследование выполнено при поддержке гранта ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) 2018 г. по теме: «Взаимосвязь между различными типами антител к цитоплазме нейтрофилов, системой комплемента и клиническими проявлениями АНЦА-ассоциированных васкулитов, их роль в прогнозировании рецидива и оценке активности заболеваний». Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

N M Bulanov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Email: nmbulanov@gmail.com
Moscow, Russia

E A Makarov

M.V. Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

E M Shchegoleva

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Moscow, Russia

A S Zykova

M.V. Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

E S Vinogradova

M.V. Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

P I Novikov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Moscow, Russia

L V Lysenko(Kozlovskaya)

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University)

Moscow, Russia

S V Moiseev

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University); M.V. Lomonosov Moscow State University

Moscow, Russia

References

Supplementary files