Predictors of the efficiency of short-term interferon-containing therapy using direct-acting antiviral drugs in patients with chronic hepatitis C virus genotype 1

Full Text

БВО — быстрый вирусологический ответ ВН — вирусная нагрузка вч-ПЦР — высокочувствительная полимеразная цепная реакция ИГА — индекс гистологической активности Пег-ИФНα — пегилированный интерферон-α ПППВД — препараты прямого противовирусного действия УВО — устойчивый вирусологический ответ ФП — фиброз печени ХГС — хронический гепатит С ХГС-1 — ХГС, вызванный вирусом гепатита С 1-го генотипа ЦП — цирроз печени ЧКТ — четырехкомпонентная терапия HCV — вирус гепатита С IL-28b — интерлейкин-28 В В настоящее время проблема хронического гепатита С (ХГС) сохраняет актуальность как в медико-социальном, так и экономическом аспектах [1]. Широкая распространенность, бессимптомное течение заболевания, отсутствие вакцинопрофилактики создают барьер на пути ликвидации распространенности ХГС. Более того, большинство инфицированных вирусом гепатита С (HCV) моложе 40 лет, что можно объяснить в том числе характером передачи инфекции. В связи с тем что неблагоприятными исходами хронической инфекции HCV являются цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома, это заболевание может стать причиной роста инвалидности и смертности среди трудоспособной категории населения [2]. На течение и прогноз инфекции HCV в различных странах оказывает влияние его генотипическая структура. К настоящему времени идентифицированы по меньшей мере 6 генотипов HCV. Доля инфицированных 1-м генотипом превалирует во всем мире; высокая распространенность его отмечается в США, странах Европы и Японии, где на долю данного генотипа приходится 70—75% случаев заражения HCV [3]. В России также наблюдается преобладание 1-го генотипа — в среднем 52,8% всех обследованных [4]. По данным лаборатории СПИД и вирусных гепатитов Московского областного научно-исследовательского института (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского, среди больных ХГС в Московской области за период с 2008 по 2016 г. HCV 1-го генотипа выявлен в 54,1% случаев [5]. Стандартом лечения больных ХГС, вызванного HCV 1-го генотипа (ХГС-1), длительное время являлась комбинированная терапия пегилированным интерфероном-α (Пег-ИФНα) и рибавирином. Выздоровление при этом наблюдалось лишь у 50% пациентов. Данное обстоятельство наряду с доминированием указанного генотипа вируса создавало сложности в борьбе с ХГС [6]. В свою очередь это послужило толчком для развития фармацевтической индустрии в направлении синтеза новых противовирусных агентов для ХГС-1. В результате в последние годы разработана группа препаратов прямого противовирусного действия (ПППВД), при применении которых выздоровление стало возможным в 99% случаев [7, 8]. Однако разрешение проблемы ограниченной эффективности ПВТ вызвало появление новых препятствий на пути преодоления проблемы инфекции HCV, таких как высокая стоимость противовирусных препаратов, постепенно увеличивающаяся частота селекции резистентных штаммов вируса, отсутствие регистрации на территории РФ ряда лекарственных средств [9, 10]. Это значительно отдаляет начало лечения большинства больных. Известно, что в России не более 20% инфицированных HCV получают ПВТ. К сожалению, в процессе ожидания благоприятных условий для проведения терапии у ряда больных возможно прогрессирование заболевания печени. Это не только существенно повысит затраты на лечение, но и ухудшит прогноз жизни этих пациентов, поскольку даже после эрадикации HCV у пациентов с ЦП сохраняется риск развития гепатоцеллюлярной карциномы и декомпенсации функции печени [11]. Исходя из этого появилась потребность в оптимизации подходов к назначению противовирусного лечения не только для обеспечения максимально эффективной терапии, но и увеличения объемов предоставляемой лекарственной помощи. Существует ряд факторов, которые сопряжены с высокими шансами на выздоровление. В первую очередь это кинетика вирусной нагрузки (ВН). Достижение авиремии уже через 4 нед ПВТ — быстрый вирусологический ответ (БВО) сопряжено с высокой вероятностью устойчивого вирусологического ответа (УВО) вне зависимости от генотипа HCV [12]. Поэтому данная переменная является основополагающим критерием в определении длительности ПВТ. Вторым, не менее важным предиктором эффективности терапии является стадия фиброза печени (ФП). Ценность этого показателя определяется увеличением вероятности рецидива после курса ПВТ по мере прогрессирования заболевания печени [13]. Этим обусловлена большая длительность курса ПВТ у пациентов с выраженным ФП или ЦП вне зависимости от наличия других благоприятных предикторов излечения. В настоящее время большое внимание уделяется исследованию генетических аспектов, которые могут быть ассоциированы как со спонтанным клиренсом HCV, так и вероятностью излечения в ходе ПВТ. Для пациентов с ХГС-1 идентифицирован полиморфизм единичного нуклеотида интерлейкина-28 В (IL-28B) как показатель, прогнозирующий исход лечения с использованием интерферонов [14, 15]. Наиболее изученным аллелем является IL-28 В rs12979860. Результаты множества работ доказывают, что генотип CC IL-28B ассоциирован с высокими шансами на излечение [16]. Вероятность достижения УВО по итогам трехкомпонентной ПВТ при генотипе CC IL-28B составляет 80—90%. В противоположность этому у пациентов с генотипами СТ и ТТ IL-28B наблюдаются более скромные результаты — 65—70 и 50—66% соответственно [17, 18]. Прогнозирование исходов противовирусного лечения главным образом основывается на анализе указанных параметров. Определение шансов на достижение УВО в каждом индивидуальном случае позволяет повысить эффективность назначаемого лечения в популяции. В настоящее время для российских клиницистов наиболее доступной эффективной схемой лечения пациентов с ХГС-1 является комбинированная ПВТ с применением ПППВД, Пег-ИФНα и рибавирина. Согласно международным рекомендациям длительность трехкомпонентной ПВТ для пациентов с минимальным ФП составляет 24 нед. При этом в первые 12 нед лечение проводятся с применением ингибитора протеазы (телапревир, симепревир), Пег-ИФНα и рибавирина в стандартной суточной дозе, после чего продолжается терапия с применением комбинации Пег-ИФНα и рибавирина до 24 нед. Схема ПВТ в четырехкомпонентном режиме включает 2 ПППВД (асунапревир и даклатасвир) ежедневно в сочетании с Пег-ИФНα и рибавирином в стандартной суточной дозе. При этом все 4 компонента назначаются курсом на 24 нед. Шансы на выздоровление при применении этих схем лечения в среднем составляют 83 и 93% соответственно [19—21]. Однако в мировой литературе есть публикации, описывающие аналогичные результаты и при продолжительности лечения 12 нед [22]. В нашей практике также встречались случаи выздоровления больных, которые получили неполный курс ПВТ в связи с развитием тяжелых нежелательных явлений. Таким образом, появилось предположение о возможности сокращения курса ПВТ у ряда пациентов без потери эффективности терапии. Цель исследования — выявить предикторы высокой эффективности короткого курса комбинированной интерферонсодержащей ПВТ с применением препаратов ПППВД у пациентов с ХГС-1. Материалы и методы Из архива лечебно-профилактических учреждений Московской области отобраны 2798 историй болезни пациентов, получивших ПВТ с применением пегинтерферона, рибавирина в комбинации с ПППВД: телапревиром или асунапревиром и даклатасвиром по поводу ХГС-1. Отбору подлежала медицинская документация пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с ХГС-1 с минимальным Ф.П. Из них в статистический анализ включены данные пациентов, у которых ПВТ с использованием указанных комбинаций препаратов прекращена в сроки от 10 до 14 нед в связи с развитием тяжелых нежелательных явлений, обострением сопутствующей патологии или медицинских состояний, повлекших прерывание лечения. Оценка исходных лабораторных и инструментальных данных пациентов, а также мониторинг безопасности и эффективности в период наблюдения после завершения противовирусного лечения осуществляли согласно записям амбулаторных карт из электронного архива гепатологического отделения консультативно-диагностического отдела МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Интересующие качественные и количественные параметры заносили в единую электронную таблицу для систематизации полученной информации и дальнейшего статистического анализа. Критерии включения в исследование: 1) подтвержденный ХГС-1 на основании лабораторных анализов; 2) возраст от 18 до 65 лет; 3) стадия ФП от F0 до F2 по шкале METAVIR по результатам гистологического исследования биоптата печени и/или данным эластографии печени. Биопсия печени должна была быть выполнена не ранее 2 лет, а эластографии печени — не ранее 6 мес до начала терапии; 4) применение Пег-ИФНα2а в дозе 180 мкг/нед подкожно в качестве компонента комбинированной ПВТ, назначение рибавирина в составе комбинированной ПВТ в суточной дозе 1000 мг при массе тела пациента <75 кг и 1200 мг при массе тела ≥75 кг на момент начала ПВТ; 5) назначение ПППВД в стандартной суточной дозе. Критерии исключения из исследования: 1) отмена комбинированной ПВТ ввиду неэффективности или отсутствие авиремия к моменту отмены терапии; 2) наличие хронических гепатитов другой этиологии (в том числе вирусных), а также сопутствующей ВИЧ-инфекции; 3) предшествующее противовирусное лечение с применением интерферонов короткого действия или ПППВД; 4) указание в документации о несоблюдении пациентом режима дозирования или нерегулярный прием препаратов, несоблюдение графика визитов в клинику; 5) трансплантация органов в анамнезе; 6) любые другие патологические состояния, которые, по мнению исследователей, могли бы влиять на исход ПВТ и помешать интерпретации результатов исследования. При анализе результатов исследований важным является использование единой лабораторно-диагностической базы. Это исключает систематические и минимизирует случайные ошибки, а также позволяет избежать большого разброса показателей, определяемых в нескольких лабораториях. В нашем исследовании равноценность результатов основных лабораторно-диагностических мероприятий обеспечивалась тем, что все пациенты перед началом лечения проходили обследование на базе гепатологического отделения консультативно-диагностического отдела МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Кроме того, проведение лечения согласно медико-экономическим стандартам обеспечило единые требования к мониторингу эффективности и безопасности ПВТ для всех пациентов. Результаты При изучении 2798 историй болезни пациентов, получивших ПВТ с применением пегинтерферона, рибавирина в комбинации с ПППВД (телапревир или асунапревир и даклатасвир) по поводу ХГС-1 выявлены 352 случая досрочного прерывания курса лечения. Из них в анализ включены 179 историй болезни и амбулаторных карт пациентов, удовлетворяющих критериям отбора в исследование: 158 случаев отмены ПВТ с применением телапревира и 22 — досрочное прекращение лечения на фоне четырехкомпонентной терапии (ЧКТ) с применением асунапревира и даклатасвира (рис. 1). Рис. 1. Доля случаев преждевременной отмены противовирусного лечения. T/PR — трехкомпонентная ПВТ с применением телапревира, пегинтерферона и рибавирина; DCV + ASV/PR — четырехкомпонентная ПВТ с применением асунапревира, даклатасвира, пегинтерерона и рибавирина. Все пациенты ранее не получали противовирусное лечение. В нашем исследовании во всех случаях ПВТ прервана в период с 10 до 14 нед лечения. Следовательно, в среднем объем полученной терапии составлял около 50% от рекомендованной курсовой дозы при прерывании ЧКТ. Для трехкомпонентной ПВТ полученная доза телапревира была полноценной у 77,9% пациентов, в остальных случаях сокращение не превышало 17%, однако в 2 раза сокращалась длительность терапии Пег-ИФНα и рибавирином. В группе пациентов c трехкомпонентной ПВТ половой состав выборки был приблизительно равным: 84 (53,2%) мужчин и 74 (46,8%) женщины, средний возраст которых составил 40,1±9,4 года. У 146 (92,4%) определен генотип 1b, у остальных 12 (7,6%) — генотип 1а. Среди пациентов, получивших неполный курс трехкомпонентной ПВТ, средний показатель стадии ФП по данным морфологического исследования биоптата печени по шкале METAVIR составил 1,2±0,4 балла, по шкале Ishak — 1,4±0,4 балла, а индекс гистологической активности (ИГА) по Knodell — 7,4±2,1 балла. Стеатоз гепатоцитов обнаружен у 33 (20,8%) пациентов и у большинства из них ассоциирован с наличием ожирения. Усредненный показатель плотности ткани печени по данным эластографии оказался равным 7,7±3,9 кПа. Соотношение стадий ФП по шкале METAVIR на основании результатов эластографии до начала противовирусного лечения представлено следующим образом: стадия F0 у 55 (35%) пациентов, F1 — у 38 (24%), F2 — у 32 (20%), F3 — у 22 (14%), F4 — у 11 (7%). Несмотря на полученные изменения, соответствующие выраженному ФП и ЦП по данным эластографии, результаты биопсии печени являлись основополагающими в оценке стадии заболевания. Вероятно, повышенная плотность печеночной ткани (>9,3 кПа) по результатам исследования у 33 пациентов обусловлена избыточной массой тела и наличием жирового гепатоза. При гистологическом исследовании биоптата печени диапазон изменений ограничивался минимально выраженным ФП по шкале МЕTAVIR: F0 определен у 73 (46,2%) F1 — у 49 (31%), F2 — у 36 (22,8%). По результатам генетического исследования полиморфизма IL-28b аминокислотная последовательность СС в доминантном аллеле rs12979860 определена у 45 (28,4%) пациентов, гетерозигота СТ — у 91 (57,5%) и гомозигота ТТ — у 22 (14,1%). Продолжительность комбинированной терапии с применением телапревира у 61,4% пациентов составила 12 нед. Прерывание лечения через 13 и 14 нед констатировано у 13,3 и 8,8% соответственно. Лечение у остальных 16,5% пациентов отменено до достижения 12 нед. Таким образом, минимальные сроки отмены лечения составили 10 нед трехкомпонентной терапии, максимальные — 14 нед, а средняя продолжительность ПВТ — 12,1±0,9 нед (рис. 2). Рис. 2. Распределение пациентов по срокам отмены трехкомпонентной ПВТ. Среди пациентов, получавших ЧКТ, было 11 мужчин и 11 женщин, их средний возраст составил 45,4±8,57 года. Лишь у 1 (4,5%) пациента выявлен генотип 1а, у остальных 21 (94,5%) — генотип 1b. Поскольку применение ЧКТ дает высокие шансы на излечение после курса ПВТ вне зависимости от стадии ФП, данная схема лечения назначена в том числе пациентам с компенсированным ЦП. В связи с этим средний показатель ФП по данным биопсии печени в группе больных, получивших короткий курс ЧКТ, выше — 3 балла по шкале Ishak, средний ИГА по Knodell составил 7,5 балла, усредненный показатель плотности ткани печени по данным эластографии — 9,4 кПа. При анализе полиморфизма гена IL-28b в доминантном аллеле rs12979860 у пациентов, получавших ЧКТ, преобладал генотип СС — у 14 (63,6%). Это объясняется приоритетностью указанной группы пациентов при выборе интерферонсодержащей схемы лечения. У 6 (27,3%) пациентов зарегистрирован генотип СТ и лишь у 2 (9,1%) — генотип ТТ. Среди пациентов, получивших ЧКТ с применением асунапревира и даклатасвира, в среднем продолжительность терапии в большинстве случаев составляла 12,2±0,8 нед. Минимальным сроком отмены лечения были 9,5 нед ПВТ, максимальными — 14 нед. У 17 (77,2%) пациентов терапия прервана после 12 нед лечения (рис. 3). Рис. 3. Распределение пациентов по срокам отмены ЧКТ. На этапе первичной оценки эффективности трехкомпонентной ПВТ через 14 дней лечения у 81 (51,2%) пациента зарегистрирована авиремия. БВО достигнут у 143 (90,5%) пациентов. Согласно условиям ретроспективного исследования у всех пациентов на момент отмены противовирусного лечения подтверждено отсутствие репликации HCV (рис. 4). Рис. 4. Частота УВО при различных вариантах кинетики ВН на ранних этапах трехкомпонентной ПВТ. Использование высокочувствительной полимеразной цепной реакции (вч-ПЦР) позволило повысить точность вирусологического анализа. Предполагалось, что оценка ВН на ранних сроках терапии (через 14 дней) может послужить более достоверным предиктором УВО по сравнению с БВО. Тем не менее по результатам сравнительного анализа достижение авиремии через 14 дней не явилось столь значимым показателем в оценке шансов на успех лечения. Таким образом, наиболее важным предиктором эффективности для короткого курса трехкомпонентной ПВТ остается БВО, и исследование кинетики ВН на сроках до 28 дней нецелесообразно. Среди пациентов со стадиями ФП F0, F1 и F2 по шкале METAVIR по данным эластографии печени частота УВО сопоставима — 80, 84,2 и 87,5%, в то время как у больных со стадиями F3 и F4 наблюдалась меньшая эффективность терапии — 77,7 и 63,6% соответственно. Несмотря на оцененную наибольшую и наименьшую эффективность ПВТ в зависимости от стадии ФП у лиц с F2 (87,5%) и F4 (63,6%), эти различия не достигали статистической значимости (p=0,53). Таким образом, анализируя связь результатов противовирусного лечения со стадией ФП по данным эластографии не выявлено статистически значимых различий. Данные гистологического анализа биоптата печени показали некоторые различия по сравнению с результатами эластографии печени. Нами отмечена тенденция к уменьшению вероятности достижения УВО по мере прогрессирования заболевания печени, однако межгрупповые попарные сравнения не дали статистически значимых различий. Следовательно, шансы на излечение на фоне сокращенной трехкомпонентной ПВТ с высокой долей вероятности зависят от стадии ФП, но при выбранном диапазоне изменений печеночной ткани (F0—F2 по шкале METAVIR) не могут являться решающими в прогнозе результатов лечения. Таким образом, редуцированный курс трехкомпонентной ПВТ одинаково эффективен как для пациентов без ФП, так и с минимальными и умеренными его проявлениями. При анализе влияния исходной ВН, возраста, пола, индекса массы тела на достижение УВО при проведении короткого курса трехкомпонентной ПВТ не выявлено статистически значимых различий. При анализе зависимостей между исходными генетическими характеристиками и вероятностью достижения УВО исключительные результаты получены у пациентов с генотипом СС IL-28В доминантного аллеля rs12979860. Так, частота достижения авиремии через 14 сут ПВТ оказалась наибольшей у пациентов с генотипом СС — 57% и незначительно уменьшалась у лиц с генотипами СТ и ТТ — 49 и 50% соответственно. Уровень полного БВО у пациентов с генотипами СС и СТ IL-28b оказался практическим одинаковым и составил 93 и 91% соответственно, в то время как среди пациентов с генотипом ТТ достижение БВО наблюдалось лишь у 82%. Следует отметить, что через 24 нед после отмены трехкомпонентной ПВТ выявлена 100% эффективность лечения у лиц с генотипом СС IL-28b и зафиксированным ранее БВО, тогда как частота раннего рецидива у пациентов c генотипом CT составила 18%, с генотипом TT — 11% (р<0,001), несмотря на наличие БВО. Таким образом, только генотип CC IL-28b оказался мощным предиктором сохранения авиремии через 24 нед после окончания ПВТ у пациентов, не получивших полный курс трехкомпонентной терапии (см. таблицу). Исходные показатели лабораторного обследования пациентов с ХГС-1 и известным исходом короткого курса трехкомпонентной ПВТ Примечание. Данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения, различия между группами представлены в виде критерия t Стьюдента; АлАТ — аланинаминотрансфераза; NS — различия статистически недостоверны. При изучении всех случаев отмены ЧКТ с применением асутапревира и даклатасвира любопытным фактом оказалось достижение УВО во всех рассмотренных случаях. При анализе кинетики ВН выявлено, что БВО достигнут у 17 (77,2%) пациентов. Однако среди пациентов, не достигших авиремии через 4 нед ПВТ, при проведении вч-ПЦР зарегистрирован уровень ВН менее 12 МЕ/мл. При последующем контроле через 8 нед лечения, а также на момент отмены терапии у всех пациентов зарегистрировано отсутствие HCV в сыворотке крови. Столь успешные результаты укороченного курса ЧКТ можно объяснить преобладанием пациентов (63,6%) с генотипом СС IL-28В. Однако особый интерес представляет регистрация УВО у пациента с генотипом СС и сочетанием двух не менее значимых предикторов неблагоприятного исхода противовирусного лечения: генотип 1а и индекс ФП 4 балла по Ishak по результатам гистологического исследования биоптата печени. Таким образом, не выявлено факторов, ограничивающих эффективность противовирусного лечения с использованием ЧКТ. При этом сокращение продолжительности ПВТ не влияло на шансы пациента на выздоровление. Обсуждение Результаты нашего исследования доказывают возможность назначения 12-недельного курса трехкомпонентной ПВТ с применением ингибитора протеазы для пациентов с генотипом ХГС-1 и аллельным вариантом СС IL-28В. В случае достижения БВО, зарегистрированного методом вч-ПЦР, можно ожидать достижения УВО в 100% случаев. Подтверждение подобных выводов отражено и в международных публикациях [23]. Несмотря на то что использование ингибиторов протеазы первого поколения генерации ограничено в связи с наличием большого спектра нежелательных явлений, в настоящее время возможно назначение ПППВД второго поколения — симепревира, который характеризуется благоприятным профилем безопасности и может также применяться в составе трехкомпонентной ПВТ [24]. Большой интерес для нас представляет перспектива применения короткого курса ЧКТ у пациентов с ХГС-1 при наличии предикторов неблагоприятного ответа на противовирусное лечение: генотип IL-28В (СТ и ТТ), прогрессирующая стадия ФП (F2—F3 по шкале METAVIR). Пока нельзя дать однозначный ответ на вопрос об отсутствии различий по эффективности стандартного и сокращенного курса ЧКТ по причине нерепрезентативности выборки пациентов. Однако это является мотивацией для дальнейшего изучения возможностей сокращения ЧКТ. Заключение Экстраполируя данные о распространенности 1-го генотипа HCV (54,1%) и полиморфизма СС IL-28В (28,4%) на клиническую практику, можно предположить, что применение короткого курса трехкомпонентной ПВТ возможно для 15,3% пациентов с ХГС. Сокращение длительности ПВТ позволит уменьшить финансовые затраты для достижения выздоровления у пациентов данной группы, таким образом повышая фармакоэкономическую эффективность предоставляемого лечения. В условиях высокой стоимости современных противовирусных препаратов становится возможным увеличение объемов лекарственного обеспечения в рамках государственных программ, что немаловажно при проведении лечебных мероприятий в масштабах учреждения, региона и государства в целом. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов. Сведения об авторах Буеверов Алексей Олегович — д.м.н., проф. Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, в.н.с. гепатологического отдела МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Богомолов Павел Олегович — к.м.н., зав. гепатологическим отделом Мациевич Мария Владиславовна — к.м.н., с.н.с. гепатологического отдела Кокина Ксения Юрьевна — н.с. гепатологического отдела ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, kseniaur@yandex.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4864-1483, eLibrary SPIN: 7805-8630

About the authors

K Yu Kokina

A O Bueverov

P O Bogomolov

M V Matsievich

References

Supplementary files