Chronic gastritis: Instructions for use of medications

Full Text

ДПК — двенадцатиперстная кишка ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИПН — ингибиторы протонного насоса ЛП — лекарственные препараты НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты СОЖ — слизистая оболочка желудка ХГ — хронический гастрит ЯБЖ — язвенная болезнь желудка Одной из наиболее часто диагностируемых нозологий в терапевтической амбулаторной практике является хронический гастрит (ХГ). Данный диагноз устанавливают большинству пациентов на основании клинической картины или по результатам эндоскопического исследования. Повседневная клиническая практика подсказывает врачу, что после гастроскопии у абсолютного большинства пациентов в заключении мы увидим «гастрит», «поверхностный гастрит» или нечто подобное. Таким образом, опираясь на заключение эндоскопии, мы вынуждены устанавливать пациенту диагноз К29.5. Хронический гастрит. Диагноз «хронический гастрит» является морфологическим, что подразумевает необходимость подтверждающего эндоскопического и гистологического исследования. Но в некоторых случаях мы видим расхождение: симптомы имеются, а соответствующей морфологической картины нет. В отсутствие данных, подтверждающих наличие воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка, на основании клинической картины и в соответствии с Римскими критериями мы констатируем диагноз функциональная диспепсия (К30. Диспепсия) (рис. 1). Рис. 1. Основания для постановки диагноза гастрита и функциональная диспепсии. Для лечения больных ХГ традиционно назначаются препараты из группы ингибиторов протонного насоса (ИПН), обеспечивающие значительное улучшение клинической картины и симптоматики у пациентов. Целью назначения ИПН у пациентов с ХГ является создание условий для заживления эрозивного или язвенного дефекта путем блокирования желудочной секреции и поддержания рН выше определенных значений. Прямого репаративного, регенерирующего и противовоспалительного действия ИПН не оказывают. Относительно рабепразола в последние годы появляются разрозненные данные о его цитопротективных эффектах [1]. В связи с широкой распространенностью ХГ встает вопрос о «реальной» заболеваемости, а также необходимости назначения препаратов, обладающих противовоспалительным и регенеративным потенциалом для уменьшения воспаления в слизистой оболочке желудка (СОЖ). Юридический аспект назначения лекарственных препаратов (ЛП). Среди нормативных документов по лечению ХГ необходимо отметить приказ Министерства здравоохранения РФ от 28 декабря 2012 г. № 1598н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при гастрите и дуодените». Данный приказ регламентирует стационарное лечение детей с гастритом и дуоденитом. Кроме того, имеется приказ Министерства здравоохранения РФ № 248 от 22 ноября 2004 г. «Об утверждении стандарта медицинской помощи больным хроническим гастритом, дуоденитом, диспепсией». Однако медико-экономические стандарты являются в большей степени экономическим документом, необходимым для расчета стоимости лечения. Они не нацелены на достижение терапевтического эффекта у конкретных пациентов, в общем описывают среднюю стоимость лечения и чаще затрагивают стационарную службу. В связи с изложенным назначение ЛП при амбулаторном лечении осуществляется врачом в соответствии с показаниями, стандартами лечения и клиническими рекомендациями. Безусловно, на первое место при гастритах и дуоденитах выступает инструкция по медицинскому применению Л.П. Стандарты лечения и клинические рекомендации в данном случае являются вторичными по отношению к инструкции. Назначение врачом ЛП должно осуществляться в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ № 1175н от 20 декабря 2012 г. «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения». Согласно пункту 3 Порядка назначения врачам необходимо «назначать … и выписывать ЛП … в соответствии с Инструкцией о порядке выписывания ЛП». Врачам «запрещается выписывать рецепты на ЛП в отсутствие медицинских показаний» в соответствии с пунктом 6 данного Порядка назначения. Назначение инструкции: что в ней пишут для врача? Врач получает информацию о показаниях к применению препарата из разных источников. Этими источниками могут быть фармакопейные статьи, результаты исследований, данные обзоров и метаанализов, клинические рекомендации. Однако, с юридической точки зрения, ключевыми являются два документа: инструкция по применению и фармакопейная статья. Инструкция составляется производителем и утверждается Минздравом, с помощью инструкции производитель «показывает» врачам и пациентам, при каких заболеваниях препарат эффективен (показания), при каких запрещен (противопоказания). Если препарат по результатам исследований оказался неэффективен при заболевании, это может быть не внесено в показания или не отражено в инструкции. В некоторых случаях препарат может быть весьма эффективен при заболевании, но производитель не проводил исследования и не имеет оснований для внесения этой нозологии в показания к препарату. В рамках данной статьи мы не будем касаться других целей производителя и других разделов инструкции. Инструкция по медицинскому применению утверждается профильным комитетом Минздрава, т. е. является документом. Например, назначая ЛП ребенку, мы уточняем разрешенный возраст и ориентируемся на способ расчета дозы, приведенные в инструкции. Назначая препарат для парентерального введения, по инструкции мы уточняем способ введения: внутривенно или внутримышечно, капельно или струйно, скорость введения и т. д. Исходя из этой логики, мы должны внимательно изучать инструкции по медицинскому применению ЛП. Так как инструкция является официальным документом, утвержденным Минздравом, в основание ее положены данные исследований, проведенные производителем, то она должна являться ключевым или основополагающим источником для врача при выборе препарата. Мы можем назначать препарат не по инструкции. Например, можем назначить внутривенный препарат железа не по инструкции внутримышечно (получив нежелательные реакции) или подкожно не по инструкции препарат для внутримышечного введения (не получив никакого результата). Или мы можем назначить пероральный препарат не по инструкции, биодоступность которого ухудшает прием пищи после еды (не получив эффекта). Или дозировать препарат не по инструкции из расчета массы тела, а из расчета площади поверхности кожи (получив непредсказуемый эффект). Назначение препарата без наличия показаний в инструкции, в зарубежной практике называемое «off-label» применение, является своего рода «клиническим исследованием», которое проводит врач индивидуально под свою юридическую ответственность. Для проведения клинического исследования необходимо соблюдение определенной процедуры проведения, в том числе составление протокола исследования, предварительное получение информированного согласия пациента, получение разрешения на проведение исследования в контролирующем государственном органе. Рассматривая медицинскую помощь в соответствии с нашим законодательством, в том числе как медицинскую услугу, мы понимаем, что пациент вправе требовать компенсацию затрат на лечение в случае его неэффективности. При некорректном назначении препарата, назначении не по показаниям врач не имеет никакой правовой защиты от пациента в случае возникновении претензий. Судя по нашему опыту, получение у пациента информированного согласия на терапию «off-label» не ограждает врача от последующих жалоб и в крайних случаях от судебных разбирательств. При возникновении споров о правильности выбора того или иного препарата в лечении конкретного пациента инструкция, содержащая в показаниях к применению конкретные заболевание пациента, служит одним из доказательств правоты врача или критерием оказания квалифицированной медицинской помощи. Инструкции к ИПН. Для оценки правомерности назначения ИПН при гастрите мы проанализировали инструкции к препаратам этой группы. Производители оригинальных препаратов (брэнды) регистрируют инструкцию, в дальнейшем производители генерических препаратов при регистрации «копируют» инструкцию оригинального препарата. Следует подчеркнуть, что при внесении в инструкцию генерического препарата новых показаний по каждому из них должны быть проведены исследования по стандартам GCP. К сожалению, в отечественной практике это правило не всегда соблюдается, и новые показания могут базироваться на пострегистрационных исследованиях низкого уровня доказательности. При анализе указанных в инструкции показаний к применению ИПН можно обнаружить отсутствие такой нозологической формы, как «хронический гастрит» или вообще «гастрит». Единственным исключением является препарат контролок (брэндовый препарат пантопразола), в показаниях к применению которого указан «эрозивный гастрит». Таким образом, на основании инструкции по медицинскому применению только контролок может быть препаратом для лечения эрозивного гастрита. В табл. 1 суммированы результаты изучения показаний к применению отдельных ИПН, зарегистрированных в Российской Федерации. Из шести МНН (международных непатентованных наименований) имеющихся на российском рынке ЛП, брэндами представлены пять. В табл. 1 они выделены жирным шрифтом. Необходимость этого обусловлена отсутствием в нашей стране документа, аналогичного Оранжевой книге — «Orange book» FDA, в котором представлены не только зарегистрированные в США генерики, но и указана степень их терапевтической эквивалентности по отношению к брэндам. Таблица 1. Показания к применению ИПН (в соответствии с зарегистрированной инструкцией к препарату) Примечание. ЯБЖ — язвенная болезнь желудка; ДПК — двенадцатиперстная кишка; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Как «оформить» хронический гастрит? В связи с ограниченностью арсеналаа ИПН, разрешенных к применению при ХГ, необходим практический путь решения вопроса терапии гастрита. Таким образом, при эрозивном гастрите показан к применению только контролок (пантопразол). По непонятной причине у дженериков пантопразола в показаниях гастрит не зарегистрирован. При неэрозивном гастрите нет разрешенных к применению ИПН. Вариантом назначения ИПН может быть альтернативная интерпретация состояния пациента и постановка диагноза К30. Диспепсия. Данный диагноз подразумевает полное соответствие клинической картины и симптоматики у пациента Римским критериям IV. Однако использование диагнозов функциональных нарушений в ряде случаев вызывает сложности во взаимодействии со страховыми компаниями, требующими «более достоверной» верификации диагноза. При наличии сочетанной патологии, а именно К29.5 ХГ и К21 ГЭРБ, возможно назначение ИПН для лечения рефлюксной болезни. При этом диагноз ГЭРБ должен быть подтвержден эндоскопическим обследованием и обоснован в амбулаторной карте или истории болезни. Опыт показывает, что эндоскопическое исследование часто выявляет ту или иную степень гиперемии желудка, однозначно интерпретируемую эндоскопистами как Х.Г. При выявлении гастрита лечащий врач вынужден ставить диагноз на основании инструментального обследования, чтобы избежать расхождения. Таким образом, мы вынуждены устанавливать диагноз ХГ и либо не лечить это заболевание, либо лечить не по показаниям, либо искать другие ЛП с зарегистрированными показаниями и доказанной эффективностью при гастрите. «Гастропротекторы» для ХГ. Рациональным и логичным представляется использование в лечении ХГ препаратов, восстанавливающих СОЖ и уменьшающих ее воспаление. Поскольку назначением ИПН мы добиваемся только устойчивой кислотосупрессии у пациента, т. е. создаем условия для уменьшения воспаления или заживления эрозивно-язвенного дефекта, необходимо назначение препарата с выраженным гастропротективными свойствами. Стимулятор синтеза простагландинов — ребамипид зарегистрирован в Российской Федерации под торговым наименованием Ребагит. Данный препарат эффективен в заживлении эрозивных и язвенных дефектов, при поражении СОЖ, а также в комплексе антихеликобактерной терапии. В показаниях к применению препарата зарегистрированы ХГ в стадии обострения, а также эрозивный гастрит и ЯБЖ (табл. 2). Самым важным является «развязывающее руки» врачу показание — в составе комбинированной терапии, которое можно интерпретировать в пользу врача. Таблица 1. Показания к применению ИПН (в соответствии с зарегистрированной инструкцией к препарату) Примечание. ЯБЖ — язвенная болезнь желудка; ДПК — двенадцатиперстная кишка; НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Ребамипид разработан в Японии в 1989 г. для лечения пептических язв. Его механизм действия отличается от антисекреторных препаратов — он оказывает заживляющее действие на эрозии и язвы. За последние 10 лет в PubMed при запросе «rebamipide» определяется 183 статьи, за последние 3 года — 72. Последние работы показали влияние ребамипида на циклооксигеназу-2, стимулирование синтеза простагландина Е2 и I2, факторов роста [2]. Индукторы синтеза представляют собой вещества, стимулирующие синтез простагландинов и гликопротеинов в СОЖ. В научных работах показано действие ребамипида на синтез простагландинов Е2 и I2, факторы роста, белки теплового шока, оксид азота, молекулы адгезии, нейтрофилы. Ребамипид способствует улучшению кровоснабжения СОЖ, активизирует ее барьерную функцию, усиливает пролиферацию поврежденной СОЖ, оказывает гастропротекторное действие при воздействии на нее. Ребамипид имеет хорошую доказательную базу (более 15 рандомизированных исследований, включавших 965 пациентов), отражающую его преимущества перед плацебо. Важно, что ребамипид дает достоверный прирост эффективности лечения в комбинации с ИПН [3]. Результаты исследования у пациентов, проходящих лечение. В японском исследовании оценивалась доля пациентов, у которых язвы зажили в рубцовой стадии после эндоскопической подслизистой резекции (хирургическое удаление участка СОЖ). Полное излечение произошло у 54,8% в группе ИПН и у 86,7% в группе комбинированной терапии ИПН + ребамипид. Среди больных с тяжелым атрофическим гастритом излечение произошло у 30% в группе ИПН, и 92,9% в группе комбинированной терапии ИПН + ребамипид [4]. Представляют значительный интерес результаты исследования монотерапии, прямого сравнения ребамипида и ИПН у 90 пациентов, перенесших эндоскопическую подслизистую резекцию. В обеих группах заживление язв было сходным: через 2 нед на фоне ИПН — 27,2%, на фоне ребамипида — 33,3%, а через 8 нед на фоне ИПН — 90,9%, на фоне ребамипида — 93,3%. Авторы отмечали, что лечение ребамипидом более экономично и предотвращает образование грануляций. Так, через 8 нед частота грануляционных поражений следующих после заживления язв оказалась значительно выше в группе ИПН (13,6%), чем в группе ребамипида (0; р=0,01) [5]. Таким образом, исходя из показаний к применению, мы должны констатировать, что в случаях гастритов, ассоциированных H. pylori, использование различных ИПН в эрадикационных схемах является вполне легитимным. В отсутствии инфицированности H. pylori единственным ИПН, который может быть назначен по показаниям, отраженным в инструкции по применению, является пантопразол (контролок) и только при эрозивном гастрите. При любых вариантах ХГ может применяться ребагит (ребамипид), поскольку он имеет данные показания и, по результатам многих исследований, проведенных в последние годы, является одним из лучших препаратов выбора в восстановлении СОЖ и других отделов пищеварительной системы. Как отмечалось ранее, его эффективность доказана при дефектах слизистой оболочки различного генеза — эрозивных и неэрозивных гастритах, язвенной болезни, патологии, вызванной приемом НПВП (рис. 2). Рис. 2. Схема лечения ХГ. Другие гастропротекторы. В нашей статье мы рассматриваем аспекты применения гастропротекторов в рамках лечения ХГ (табл. 3). В связи с этим следует, что в данную группу препаратов входят и другие. Таблица 3. Показания к применению гастропротекторов (в соответствии с зарегистрированной инструкцией к препарату) Препараты висмута используются при лечении заболеваний желудка и ДПК в фазе обострения, и они могут применяться при ХГ не более рекомендованных 4—8 нед. В течение следующих 8 нед не следует принимать препараты, содержащие висмут. Это связано с рядом побочных эффектов и накоплением висмута. В кислой среде желудка осаждаются нерастворимые вистмута оксихлорид и цитрат, образуются хелатные соединения с белковым субтратом в виде защитной пленки на поверхности язв и эрозий. Что говорит о поверхностном протективном действии, которое не имеет точки приложения в отсутствии дефектов слизистой оболочки, как, например, при ХГ. Сукральфат не нашел широкого применения ввиду особенностей переносимости терапии. Кроме того, механизм действия сукральфата также связан с взаимодействием с белками некротизированной ткани эрозии или язвы и формированием защитного слоя. Таким образом, и здесь речь идет о поверхностном протективном действии, которое не имеет точки приложения в отсутствии дефектов слизистой оболочки, как, например, при ХГ. В показаниях к применению также отсутствует гастрит. Заключение Внесение в первичную документацию ХГ в качестве основного и единственного диагноза существенно ограничивает возможности применения ИПН. При установлении диагноза гастрита, ассоциированного H. pylori, в соответствии с инструкцией могут использоваться все зарегистрированные в Российской Федерации ИПН, кроме декслансопразола. При назначении ИПН для лечения эрозивного гастрита формальное обоснование содержится только в инструкции препарата контролок (брэнд пантопразола). При эрозивном гастрите показан препарат ребагит. Для лечения неэрозивного ХГ нет зарегистрированных показаний у ИПН и показано назначение гастропротектора ребамипида (ребагита). Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

V I Simanenkov

S S Vyalov

References

Supplementary files