Biomarkers of bone remodeling in ankylosing spondylitis patients using nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of an ETHICS research program

Full Text

АС — анкилозирующий спондилит НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты ОП — остеопролиферация ОР — остеорезорбция РК — ремоделирование кости СРБ — C-реактивный белок ЦОГ — циклооксигеназа CTX-I — С-концевые телопептиды коллагена I типа PICP — карбоксильный пропептид проколлагена I типа Анкилозирующий спондилит (АС; код М45.0 по МКБ) — хроническое воспалительное заболевание из группы спондилоартритов, характеризующееся обязательным поражением крестцово-подвздошных суставов и/или позвоночника с потенциальным исходом в анкилоз, частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов [1]. Распространенность А.С. составляет 0,1—1,4%, первые симптомы появляются в возрасте моложе 45 лет [1]. Поражение опорно-двигательного аппарата при АС приводит к снижению качества жизни и потере трудоспособности пациентов [2—4]. Основой патогенеза АС является ремоделирование кости (РК), под которым следует понимать совокупность процессов остеопролиферации (ОП) и остеорезорбции (ОР) с нарушением баланса между ними. Процессы Р.К. изменяются по-разному у лиц с разными формами АС, с различными сочетанными заболеваниями, активностью заболевания и получающих разное лечение [5—6]. При А.С. чаще наблюдается избыточная ОП с образованием синдесмофитов в области позвоночника и/или экзостозов в области энтезисов. При этом в телах позвонков зачастую происходит потеря костной ткани [5—6]. Показана способность лекарственных средств (нестероидные противовоспалительные препараты — НПВП, ингибиторы α-фактора некроза опухоли, блокаторы интерлейкина-17А, бисфосфонаты) неодинаково изменять процессы РК при АС [2—4]. Так, НПВП в ряде исследований продемонстрировали способность замедлять избыточную пролиферацию кости (образование синдесмофитов) при АС [5—6]. При этом остаются нерешенными вопросы, в каком режиме препараты в большей степени изменяют РК и как их применение влияет на процесс О.Р. Данные о влиянии НПВП на процессы РК противоречивы. Ряд работ показывают преимущество постоянного приема НПВП, другие демонстрируют сопоставимую эффективность постоянного приема НПВП и приема НПВП в режиме «по требованию» [2—6]. Отсутствие единого мнения об оптимальном режиме противовоспалительной терапии для торможения рентгенологического прогрессирования АС может быть объяснено особенностями методов визуализации в ревматологии. Известно, что методы визуализации (рентгенография, компьютерная и магнитно-резонансная томография) позволяют оценить РК на поздних (необратимых) его этапах [5—6]. Альтернативным методом изучения РК может быть изучение сывороточных биомаркеров обмена кости, отражающих его процессы непосредственно в момент изменения метаболизма костной ткани. Изменение концентрации костных биомаркеров тесно коррелирует с последующими рентгенологическими изменениями [5—6]. В связи с этим представляется актуальным изучение особенностей изменения концентрации биомаркеров ОП и ОР кости у больных АС, получающих НПВП в разных режимах, что и явилось целью настоящей работы. Материалы и методы Обследуемая популяция и структура исследования. Структура исследования представлена на рисунке. Структура исследования. В исследование включили 40 пациентов с АС, отвечающих модифицированным Нью-Йоркским критериям [7], в возрасте от 18 до 55 лет, находившихся на лечении в отделении ревматологии ГУЗ «Областная клиническая больница» (г. Саратов) в 2013—2015 гг. Общая продолжительность наблюдения за пациентами составила 56 нед, в течение которых они приняли участие в двух последовательно выполненных научных программах (ПРОГРЕСС и ЭТИКА). Программа ПРОГРЕСС («Программа мониторинга активности и функционального статуса пациентов со спондилоартритами в Саратовской области») имеет регистрационный номер ЕГИСУ НИОКТР 01201376830 от 18.12.13, программа ЭТИКА (Эффективность применения препарата тексамен у пациентов с анкилозирующим спондилитом, определяемая клинически и с помощью биомаркеров обмена костной ткани) зарегистрирована в ЕГИСУ НИОКТР под номером 115021010144 10.02.15 г. Получено письменное информированное согласие пациентов на участие в обеих программах. В клинической программе ПРОГРЕСС пациенты принимали НПВП в режиме «по требованию» в течение 52±8 нед. В рамках программы выполняли сбор клинических данных об активности АС и консервация сыворотки крови пациентов на момент вступления в программу (0-й визит) и через 52±8 нед лечения. Пациентам, у которых по истечении 52 нед участия в исследовании ПРОГРЕСС сохранялась высокая активность, определяемая как сохранение индекса BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥4,0 [8], предложено продолжить участие в исследовании ЭТИКА. В рамках исследования ЭТИКА (1-й визит) пациентов в случайном порядке (система RANDOM) разделили на 2 группы: 30 пациентам (группа приема теноксикама) назначены таблетки теноксикама (тексамен, «Mustafa Nevzat Ilac Sanayii») внутрь по 20 мг 1 раз в сутки после еды в течение 30 сут, 10 пациентам ранее проводимую терапию не меняли (группа сравнения). На 30-е сутки после рандомизации в рамках исследования ЭТИКА (2-й визит) у пациентов повторно оценивали активность АС и консервацию сыворотки крови для изучения маркеров резорбции и синтеза кости. Выбор препарата теноксикам определялся его одинаковым подавлением обеих изоформ циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и удобством приема (1 раз в сутки внутрь), что представляется важным для соблюдения пациентами схемы назначенной терапии. Ни один пациент не принимал теноксикам до 1-го визита исследования ЭТИКА. В качестве группы контроля в исследовании участвовали 19 здоровых добровольцев, у которых однократно исследовали уровень биомаркеров сыворотки крови. Из исследования исключали лиц с остеопорозом любой этиологии, с дефицитом 25-(ОН) холекальциферола сыворотки крови (исследование в рамках программы ПРОГРЕСС), перенесших инфаркт миокарда, инфаркт мозга, с неконтролируемой артериальной гипертонией, сахарным диабетом, почечной или печеночной недостаточностью, пациентов с указанием на наличие эрозивных или язвенных изменений желудочно-кишечного тракта, кровотечений в анамнезе, с бронхиальной астмой или обострением других хронических заболеваний, вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией, с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, беременных. В исследование не включали пациентов, принимавших анальгетики, глюкокортикостероиды, генно-инженерные биологические препараты, средства для лечения остеопороза (бисфосфонаты, деносумаб, терипаротид). Доза других препаратов, принимаемых по поводу АС (сульфасалазин), не должна превышать рекомендованные и быть стабильной в течение последнего года. Оценка активности АС и эффективности лечения. Оценивали индексы активности BASDAI, ASDAS (the Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) [8—12], высокочувствительным методом (аппарат Hitachi) определяли уровень C-реактивного белка (СРБ) [13]. Оценка безопасности терапии выполнена путем учета нежелательных явлений, контроля состояния жизненно важных функций, физического обследования и лабораторного контроля. Определение концентрации биомаркеров обмена костной ткани. Для количественного анализа биомаркеров образцы крови у пациентов брали натощак, в утренние часы из локтевой вены. В качестве маркера резорбции кости определяли концентрацию С-концевых телопептидов коллагена I типа (CTX-I), в качестве маркера остеогенеза — карбоксильный пропептид проколлагена I типа (PICP). Концентрацию биомаркеров в сыворотке обследуемых пациентов и лиц группы сравнения определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа, используя соответствующие наборы реагентов ELISA. Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием программ Microsoft Excel, SPSS17. Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли методы Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка, нормальным считали распределение при p>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD). Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определяли критерий t Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляцию двух нормально распределенных количественных признаков изучали с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовали метод Спирмена. Подсчитывали абсолютное число и процент пациентов. Достоверность различий количественных значений внутри одной группы определяли с помощью критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при p<0,05 [14]. Одобрение локального этического комитета ФГБОУ В.О. Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России получено. Результаты Характеристика пациентов и здоровых лиц, участвующих в исследовании, представлена в таблице, Характеристика пациентов с АС и лиц группы контроля Примечание. * — на момент вступления в программу ПРОГРЕСС (0-й визит, 0-я неделя); ** — на момент рандомизации в программе ЭТИКА (1-й визит, 52-я неделя); *** — для периода 4 нед, начиная с 52-й недели; «—» — данные отсутствуют, в скобках процент. пациенты двух групп сопоставимы по основным клиническим характеристикам (p≥0,05 для всех межгрупповых сравнений). На фоне постоянного приема теноксикама большинство больных АС достигли уменьшения клинических и лабораторных показателей активности болезни; у всех 30 больных индекс BASDAI снизился до 4,32±1,25 (p<0,05) по сравнению с показателем на 0-й и 52-й неделях (n=30); индекс ASDAS — до 2,81±1,1 (p<0,05). Показатели активности АС у 10 больных группы сравнения к 56-й неделе не изменились (BASDAI 5,55±3,3; ASDAS 3,37±1,04). Исходно концентрация маркера резорбции CTX-I составила 0,61±0,28 нг/мл у больных АС и 0,53±0,17 нг/мл у здоровых (p=0,05). Уровень маркера ОП PICP у больных АС составил 17,1±9,0 нг/мл, у здоровых лиц — 9,77±2,5 нг/мл (p=0,0001). За 52 нед лечения в свободном режиме уровень CTX-I у всех больных АС сохранился без динамики и на 52-й неделе составил 0,6±0,4 нг/мл (p=0,8, для критерия Вилкоксона). Через 1 мес после начала регулярного приема теноксикама у 30 больных выявлено снижение маркера резорбции кости СTХ I до 0,49±0,37 нг/мл (p=0,01, критерий Вилкоксона), в то время как у 10 пациентов, продолжавших прием препарата по требованию, данный показатель не изменился (0,59±0,11 нг/мл). Концентрация маркера ОП PICP через 52 и 56 нед у пациентов на фоне постоянного приема теноксикама составила 16,8±9,9 и 13,29±6,7 нг/мл соответственно. Различия с исходным уровнем достоверны для PICP на 56-й неделе (p=0,0001). У пациентов, принимавших НПВП в режиме «по требованию», концентрация маркера ОП к 56-й неделе изменилась и составила 16,96 нг/мл (p≥0,05 для различий с показателем на 52-й и 0-й неделях). Несмотря на снижение уровня маркера ОП на фоне постоянного приема НПВП, уровень PICP на 56-й неделе значительно превышал таковой у здоровых лиц (p<0,01). Обсуждение В настоящей работе показана возможность уменьшения концентрации биомаркеров пролиферации и резорбции кости на фоне постоянной терапии теноксикамом, позволившей достичь снижения клинической и лабораторной активности АС у больных, не достигших такового при непостоянном приеме других НПВП. Полученные данные согласуются с данными авторов, изучавших прогрессирование изменений опорно-двигательного аппарата при АС с применением методов визуализации, показавших способность НПВП к торможению рентгенологической прогрессии процесса [15—18]. Результаты нашей работы могут объясняться способностью ингибиторов ЦОГ-2 к торможению репаративных процессов, в том числе в кости [15—17]. Применявшийся нами теноксикам, частично ингибируя ЦОГ-2, может влиять на процессы репарации кости. В то же время уменьшение резорбции кости может определяться влиянием теноксикама на воспалительный процесс, который, как известно, определяет резорбтивные эрозивные процессы в местах воспаления опорно-двигательного аппарата [15—17]. Представляется важным получение быстрого ответа биомаркеров в виде уменьшения концентрации маркера ОП при переводе пациента с неэффективного нерегулярного приема НПВП на клинически эффективный постоянный прием. Следует отметить уменьшение концентрации маркера резорбции кости на фоне эффективного постоянного лечения НПВП. Несмотря на то что уровень маркера ОР исходно не отличался от уровня у здоровых лиц, уменьшение его концентрации представляется важным в свете увеличивающегося числа данных, свидетельствующих о наличии системной (в основном в телах позвонков) и локальной (в местах эрозии в области переднего/заднего спондилита, суставах и энтезисах) ОР у больных А.С. Торможение О.Р. в сочетании с уменьшением ОП представляется перспективным в отношении замедления будущего структурного ремоделирования мест повреждений позвонков. То, что уровень маркеров ОП не достиг значения у здоровых лиц, может свидетельствовать о неполной эффективности НПВП как средств, тормозящих рентгенологическую прогрессию у лиц с поздним и высокоактивным АС [19—20]. В то же время не исключено, что для достижения большего эффекта необходима более продолжительная постоянная терапия НПВП [15—20]. В будущих исследованиях необходимо предусмотреть возможность сопоставления полученных клинических и лабораторных результатов с результатами оценки прогрессирования изменений опорно-двигательного аппарата, полученных с применением визуальных методов, в том числе в долгосрочной перспективе у больных, получающих НПВП в разных режимах. Заключение Пациенты с высокой активностью АС имеют повышенный уровень маркеров ОП и сопоставимый уровень маркеров ОР по сравнению со здоровыми лицами, что может объяснять характерную для АС склонность к избыточному костеобразованию. Режим приема НПВП по требованию не приводит к изменению профиля биомаркеров обмена костной ткани у больных, не достигших клинического ответа на терапию, в том числе в долгосрочной перспективе. Замена неэффективного длительного приема НПВП в режиме «по требованию» на постоянный прием препаратов ассоциируется с быстрым (в течение 4 нед) уменьшением клинической активности АС и снижением концентрации маркеров ОП и ОР. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Сведения об авторах Апаркина Алена Васильевна — ассистент каф. госпитальной терапии лечебного факультета Хондкарян Эрсила Валодиевна — аспирант каф. госпитальной терапии лечебного факультета Ребров Андрей Петрович — д.м.н., проф., зав. каф. госпитальной терапии лечебного факультета Гайдукова Инна Зурабиевна — д.м.н., доцент каф. терапии и ревматологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; 197015, ул. Кирочная, 41, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: ubp1976@list.ru

About the authors

I Z Gaydukova

A V Aparkina

E V Khondkaryan

A P Rebrov

References

Supplementary files