Kagocel in the therapy of influenza and acute respiratory viral infections: Data analysis and systematization from the results of preclinical and clinical trials

Full Text

ДИ — доверительный интервал ЖКТ — желудочно-кишечный тракт ИЛ — интерлейкин ИФН — интерферон МНН — международное непатентованное название НЯ — нежелательные явления ОР — относительный риск ОРВИ — острые респираторные вирусные инфекции ОРЗ — острые респираторные заболевания ПЦР — полимеразная цепная реакция СО — слизистая оболочка Кагоцел представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола. Природный полифенол госсипол открыт более 100 лет назад и сразу стал предметом научного интереса ученых всего мира. В структуре госсипола имеется 6 фенольно-гидроксильных и 2 альдегидные группы. Фенольно-гидроксильные группы обеспечивают высокую противовирусную, противоопухолевую, антиоксидантную и иммуномодулирующую активность природного соединения [1], а альдегидные группы — непрофильные эффекты. В частности, известно, что госсипол в определенных дозах способен подавлять сперматогенез у некоторых видов животных, тем самым проявляя антифертильный эффект [2]. На основе госсипола ранее создавались различные лекарственные формы, которые использовались в медицинской практике [3]. В том числе госсипол исследовался в качестве мужского контрацептивного средства, блокирующего сперматогенез. Однако применение таких лекарственных средств было ограничено малой терапевтической широтой по величинам используемых доз, особенно при системном введении [4, 5]. В последующем стало известно, что при ковалентном связывании различных молекул с альдегидными группами госсипола значительно снижаются как общая токсичность нового соединения, так и его антифертильное действие при сохранении противовирусной активности [6—10]. Таким образом, создание эффективного и нетоксичного препарата требовало «нейтрализации» именно альдегидных групп, что и было успешно решено с помощью ковалентного соединения последних с карбоксиметилцеллюлозой — макромолекулой, традиционно применяемой в пищевой и медицинской промышленности. Полученный сополимер, получивший название «кагоцел», является высокомолекулярным соединением, в силу чего практически не проникает через гистогематический барьер, в частности через гематотестикулярный. Необратимая модификация вступивших в ковалентную связь альдегидных групп при сохранении высокой активности фенольных групп обеспечила препарату кагоцел высокую интерфероногенность. Определение содержания примесей в субстанции кагоцел методом высокоэффективной жидкостной хроматографии показало, что обнаруживаемое количество свободного госсипола в препарате варьирует от 0,0002 до 0,0030%, что в 20—100 раз меньше установленного Государственной фармакопеей Российской Федерации XIII и контролируемого порога содержания примесей в фармацевтических субстанциях (0,05%). Такое низкое содержание примесей свободного госсипола (что соответствует количеству госсипола в максимальной суточной дозировке препарата от 0,0001 до 0,002 мг) обеспечивает гарантированную безопасность препарата в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства [11]. Максимально полное удаление примесей свободного госсипола в конечном продукте обеспечивается за счет избытка окисленной карбоксиметилцеллюлозы и многократных стадий очистки. Лекарственное средство кагоцел защищено патентами, действующими на территории Российской Федерации, но не имеет международного непатентованного названия (МНН), в связи с тем что для такого соединения со сложной химической структурой МНН не зарегистрировано. Согласно приказу Минздрава России от 20 декабря 2012 г. N 1175н «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения», назначение и выписывание лекарственных препаратов осуществляется медицинским работником по МНН, а в его отсутствие — по группировочному наименованию. В отсутствие МНН и группировочного наименования лекарственного препарата он назначается и выписывается медицинским работником по торговому наименованию. В настоящее время решается вопрос о выборе группировочного названия действующего вещества для данного соединения. Токсичность, мутагенная и аллергогенная активность. По данным литературы, кагоцел не вызывает ни острой, ни хронической токсичности, и это является несомненным достоинством препарата. В то же время оптимальные его концентрации в сотни раз ниже предела его токсичности, определенной на лабораторных животных. Так, при оценке общей токсичности препарата кагоцел в экспериментах на лабораторных животных (самцах и самках белых мышей, белых крысах, кроликах) в ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии и ВНИИ химико-фармацевтический институт (ЦХЛС-ВНИХФИ) установлено, что применение препарата в дозах, превышающих лечебную в 20—40 раз, не вызывало развития патологических процессов в органах и тканях животных. В соответствии с требованиями по доклинической проверке токсичности фармацевтических препаратов проведена оценка токсичность препарата кагоцел при однократном введении нарастающих дозировок препарата (острая токсичность) и после длительного повторного введения белым крысам и кроликам в течение 90 дней (испытание хронической токсичности). Результаты экспериментов показали, что препарат кагоцел имеет очень низкую острую токсичность для животных и относится по этому показателю к группе малотоксичных веществ. При длительном введении препарата кагоцел в дозировках выше терапевтической в 25 раз также не зафиксировано развития патологических процессов в органах и тканях животных. При оценке острой и субхронической токсичности препарата кагоцел на неполовозрелых молодых животных в дозах, превышающих в 10 и 100 раз терапевтическую дозу для человека, также показано отсутствие негативного влияния на организм неполовозрелых животных. Для оценки мутагенной активности в НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН проведены исследования с использованием высокочувствительных к мутагенам штаммов бактерий, а также прямые эксперименты на лабораторных животных, которым препарат кагоцел вводился в сверхвысоких дозах (в 150 раз выше лечебной) в течение 8 дней. По результатам этих исследований не обнаружено появления мутантных форм бактерий или нарушений структуры их генома, а также нарушений в хромосомах или зародышевых клетках животных. В опытах с лимфоцитами крови человека клетки подвергали прямому воздействию заведомо высоких доз препарата кагоцел в течение 24 ч, после чего проверяли жизнеспособность клеток и сохранность структуры хромосом лимфоцитов. В результате исследования не обнаружено гибели лимфоцитов или повреждений наследственного аппарата клеток человека. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии повреждающего действия субстанции кагоцел на ДНК клеток млекопитающих. Исследование местнораздражающего и кожно-резорбтивного действия препарата кагоцел проводились на кроликах породы Шиншилла при однократном нанесении препарата на кожу и введении в конъюнктивальный мешок глаза. Сенсибилизирующее действие препарата кагоцел оценивалось в реакциях кожной анафилаксии и гиперчувствительности замедленного типа на мышах, реакции прямой дегрануляции тучных клеток на крысах и в конъюнктивальной пробе на морских свинках. Иммуномодулирующее действие изучали на крысах линии Вистар, мышах линий СВА и С57В1/6 в реакциях гемагглютинации, связывания комплемента и гиперчувствительности замедленного типа. В экспериментах использовали 2 различные дозы препарата кагоцел — эквитерапевтическую (10 мг/кг) и десятикратно ее превышающую (100 мг/кг). В результате изучения аллергенного действия препарата кагоцел на животных показано, что использование препарата как в эквитерапевтической, так и в десятикратно превышающей терапевтическую не сопровождалось развитием аллергических проявлений в реакции общей анафилаксии, конъюнктивальной пробе, реакции дегрануляции тучных клеток и гиперчувствительности замедленного типа. На модели животных продемонстрировано, что кагоцел не оказывает местнораздражающее, кожно-резорбтивное и иммунотоксическое действие. Влияние препарата кагоцел на генеративную функцию изучено в экспериментах на белых крысах в ФГБУН «Научно-исследовательский центр токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов Федерального медико-биологического агентства» и ФГБУ «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» РАМН. Установлено, что кагоцел в условиях длительного ежедневного перорального введения подопытным животным не оказывает отрицательного действия на гонады и плодовитость животных, что подтверждается результатами морфологического анализа семенников и функционального состояния сперматозоидов у самцов, а также результатами оценки воздействия препарата на эмбриогенез и потомство крыс, длительно получавших препарат перед спариванием. Кроме того, длительное пероральное введение препарата кагоцел крысам в период до спаривания в дозе, превышающей максимальную суточную дозу, рекомендованную для человека, не оказало негативного воздействия на показатели генеративной функции животных и не повлияло на показатели физического развития потомства в антенатальном и постнатальном периодах развития [12]. Однако известно, что семенники обладают повышенной чувствительностью к токсическим воздействиям в период полового созревания [13]. В связи с этим сотрудниками НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга ТНИМЦ РАН проведена экспериментальная оценка возможного токсического действия препарата кагоцел на репродуктивную систему крыс-самцов пубертатного возраста. Процедуры исследования и оценка полученных результатов проводились согласно методическим рекомендациям по доклиническому изучению репродуктивной токсичности новых лекарственных средств [14]. Полученные результаты позволили установить, что введение препарата кагоцел в терапевтической дозе и в 10 раз ее превышающей крысам-самцам пубертатного возраста не приводило к угнетению репродуктивной системы по достижении ими репродуктивного возраста. Интегральные показатели воспроизводящей функции — способность к оплодотворению и зачатию статистически значимо не снижались, а нарушений процесса образования мужских половых клеток не выявлялось. Судя по показателям эмбриональной гибели и состоянию плодов кагоцел не вызывал появление нежизнеспособных и/или генетически неполноценных гамет [15]. Иммуномодулирующая активность. Многолетние исследования ученых России и Узбекистана, предшествующие созданию препарата кагоцел, были направлены преимущественно на изучение противовирусных и индуцирующих продукцию интерферонов (ИФН) свойств госсипола и его производных [16]. В последующие годы подробное изучение природных производных полифенолов хлопчатника проводилось в лаборатории онтогенеза вирусов НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского и в отделе интерферонов НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи под руководством акад. Ф.И. Ершова [17]. Известно, что кагоцел как полимерное лекарство реализует свои эффекты в значительной мере за счет воздействия на иммунные механизмы слизистой оболочки (СО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Кагоцел взаимодействует с иммуноцитами СО ЖКТ, в которой сосредоточено около 70% иммунокомпетентных клеток тела человека. Противовирусное действие препарата кагоцел не является прямым, так как точкой приложения препарата не являются белки вирусов. Противовирусное действие обусловлено способностью стимулировать и восстанавливать синтез собственных ИФН в условиях иммуносупрессивного действия различных вирусов. Эта особенность обеспечивает универсальность действия — способность подавлять развитие разных вирусов как возбудителей гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) другой этиологии, так и вирусов герпеса. Результаты изучения иммуномодулирующей активности препарата кагоцел обобщены и представлены в табл.1. В экспериментах invitro в клетках цельной крови и в изолированных лимфоцитах практически здоровых людей установлено, что иммуномодулирующие свойства препарата кагоцел в значительной мере связаны с биологическими эффектами ИЛ-1β и α-фактора некроза опухоли [23]. Кроме того, ИФН-индуцирующая активность препарата кагоцел зависит от наличия второго костимулирующего молекулярного сигнала. В качестве таких молекулярных коиндукторов могут выступать различные патогенассоциированные молекулярные паттерны, в том числе белки вирусов, бактериальные лектины и полисахариды [23]. Таблица 1. Доклинические исследования биологической активности препарата кагоцел Примечание. ПЦР — полимеразная цепная реакция. В связи с тем что кагоцел является пероральным нерастворимым препаратом, взаимодействующим с клетками иммунной системы, которые находятся в СО ЖКТ, первичный пик продукции ИФН I типа наблюдается в кишечнике уже через 4 ч после приема препарата, достигая максимальных значений уже через 48 ч, и сохраняется в течение 96—120 ч после однократного приема [24]. Низкая токсичность препарата кагоцел существенно уменьшает риск побочных явлений при повторном и профилактическом применении препарата, а также при его сочетании с другими противовирусными средствами [25]. Противовирусная активность. Оценка противовирусного действия препарата кагоцел ex vivo в отношении различных штаммов вирусов гриппа типа A и B проводилась в ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России, а также в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН и в ФГБУ ГНЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России. Сотрудниками ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России в экспериментах на культуре клеток MDCK показано наличие у препарата кагоцел выраженного ингибирующего влияния как на продукцию вируса гриппа A/California/07/09 (H1N1) в культуре, так и на способность вирусного потомства к репликации при втором пассаже культивирования. Кроме того, высокая противовирусная активность препарата кагоцел ex vivo продемонстрирована как в отношении штаммов вируса гриппа типа A: A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), A/Belgium/145/09 (H1N1), A/X47 (H3N2), A/Aichi 1/68 (H3N2), A/Aichi 1/86 (H3N2) [26] и высокопатогенного штамма птичьего вируса гриппа A (H5N1), так и в отношении штаммов вируса гриппа типа B: B/Memphis/12/97 (Yamagata-подобный штамм) и B/Brisbane/60/08 (Victoria-подобный штамм). В НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН проводилась оценка противовирусного действия препарата кагоцел ex vivo в культуре клеток Vero в отношении вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типов, а также в отношении штаммов вируса простого герпеса 1-го типа, обладающих резистентностью к ацикловиру и двойной резистентностью к ацикловиру и 2-фосфорноуксусной кислоте. Установлено, что препарат оказывает выраженное избирательное антигерпетическое действие и способен полностью предотвращать развитие вирусспецифического цитопатического эффекта в отношении всех включенных в исследование штаммов вируса герпеса [27]. Терапевтическая и профилактическая эффективность. Терапевтическая эффективность применения препарата кагоцел для лечения больных гриппом и ОРВИ другой этиологии доказана результатами многочисленных клинических исследований. Так, в период с 2000 по 2001 г. проведено многоцентровое рандомизированное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата кагоцел — таблетки 0,012 г для лечения гриппа и других острых респираторных заболеваний (ОРЗ) у взрослых (протокол НМК0100 утвержден заместителем председателя ФК МЗ РФ в 2000 г.). В исследовании приняли участие 3 центра: НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (Москва) и Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург). Подтверждение диагноза и этиологическая расшифровка проводились с помощью метода ПЦР, вирусологических, серологических методов, в том числе методом иммунофлюоресцентной экспресс-диагностики, а также реакции связывания комплемента и реакции торможения гемагглютинации в динамике заболевания. Всего в исследование включены 264 больных в возрасте от 18 до 64 лет. Завершил исследование 261 пациент. Из них 187 больных имели лабораторно-подтвержденный диагноз гриппа, а у 74 пациентов диагностированы ОРВИ другой этиологии (парагрипп, аденовирусная инфекция и др.) (табл. 2). Ни у одного пациента, включенного в исследование, не диагностировано наличие сопутствующих хронических заболеваний в стадии декомпенсации. Клиническое обследование больных включало ежедневный осмотр, двукратную термометрию с контролем артериального давления и частоты сердечных сокращений. Всем пациентам до и после лечения проводился клинический анализ крови и биохимический анализ крови (общий билирубин, аланинаминотрансфераза, глюкоза, креатинин, мочевина и общий белок), а также по показаниям — рентгенологическое исследование грудной клетки и электрокардиография. Рандомизация пациентов в группы исследования проводилась по мере поступления больных в клиники. Лечение начинали не позднее 48 ч от появления первых симптомов заболевания. Пациенты основной группы как с диагнозом грипп (n=84), так и с диагнозом ОРВИ другой этиологии (n=37) принимали препарат кагоцел по 2 таблетки 3 раза в день в течение первых 2 дней, затем по 1 таблетке 3 раза в день в течение последующих 2 дней. Суммарная доза препарата на курс лечения составила 216 мг (18 таблеток). Пациенты контрольной группы как с гриппом (n=82), так и с ОРВИ другой этиологии (n=37) принимали таблетки плацебо, которые назначались с той же кратностью и продолжительностью. Группу сравнения (3-ю) составил 21 больной гриппом, которые получали препарат ремантадин в стандартных дозировках. Кроме изучаемых препаратов пациентам по показаниям назначались жаропонижающие (парацетамол) и антибактериальные препараты (пенициллин, 4 млн ед/сут). Таблица 2. Распределение больных, включенных в исследование НМК0100, по группам В качестве критериев терапевтической эффективности оценивались сроки нормализации температуры тела, длительность интоксикационного и катарального синдромов, а также частота развития осложнений. Сравнительный анализ динамики клинической картины заболевания показал, что у пациентов, получавших препарат кагоцел, быстрее купировались основные симптомы гриппа (табл. 3). Установлено, что продолжительность лихорадки и таких проявлений интоксикационного синдрома, как головная боль, ломящие боли в мышцах и суставах, у больных гриппом, получавших препарат кагоцел, была существенно меньше, чем у пациентов контрольной группы (p<0,01). Частота наступления благоприятного исхода заболевания (отсутствие лихорадки к 3-му дню лечения) среди пациентов основной группы была в 1,27 раза выше, чем среди пациентов контрольной группы (относительный риск — ОР 1,27 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,05 до 1,54). Кроме того, отсутствие симптомов интоксикации к 3-му дню лечения в 1,38 раза чаще наблюдалось у пациентов, получавших препарат кагоцел (ОР 1,38 при 95% ДИ от 1,14 до 1,67). Однако средние показатели продолжительности катаральных симптомов заболевания и частоты развития осложнений у больных гриппом в различных группах исследования были сопоставимы (табл. 4). Необходимо лишь отметить, что продолжительность кашля у пациентов, получавших препарат кагоцел, была меньше, чем у пациентов, получавших препарат ремантадин. Таблица 3. Продолжительность клинических проявлений у пациентов с гриппом, включенных в исследование НМК0100, дни Примечание. * — p<0,01. Таблица 4. Частота развития осложнений гриппа у пациентов, включенных в исследование НМК0100 Сравнительный анализ динамики клинической картины ОРВИ другой этиологии показал, что у пациентов, получавших препарат кагоцел, также быстрее купировались основные симптомы заболевания. Так, продолжительность лихорадки и проявлений интоксикационного синдрома в группе больных, получавших препарат кагоцел, была в 1,4 раза меньше, чем в контрольной группе (p<0,01). Анализ данных клинико-лабораторного обследования пациентов основной группы позволил установить, что препарат кагоцел в суточной дозе 0,072 и 0,036 г и курсовой дозе 0,216 г не дает побочных или токсических эффектов. Применение препарата кагоцел в лечении больных как гриппом, так и ОРВИ другой этиологии характеризовалось хорошей переносимостью. Ни в одном случае не зарегистрировано аллергических и побочных реакций. Результаты оценки интерферонового статуса у пациентов, получавших препарат кагоцел и плацебо, подтвердили клинические наблюдения терапевтической эффективности препарата кагоцел, а также результаты проведенных ранее доклинических исследований. Установлено, что препарат кагоцел вызывал индукцию ИФН-α и ИФН-γ, в то время как препарат плацебо не оказывал существенного влияния на показатели системы ИФН. Так, у абсолютного большинства больных до начала лечения выявлено снижение титров индуцированных ИФН-α и ИФН-γ, повышение титров сывороточных ИФН и выявлена отсутствующая норме способность лейкоцитов крови к спонтанной продукции ИФН. В результате лечения у большинства больных, получавших препарат кагоцел, отмечались нормализация титров индуцированных ИФН-α и ИФН-γ и снижение титров сывороточных ИФН. У абсолютного большинства пациентов invitro выявлена высокая чувствительность лейкоцитов крови к интерферониндуцирующему действию препарата кагоцел, которая сохранялась на протяжении всего курса лечения [28]. В последующие годы терапевтическая эффективность препарата кагоцел в отношении более быстрого купирования симптомов гриппа и ОРВИ неоднократно подтверждалась в пострегистрационных клинических исследованиях. Так, в 2016 г. опубликованы результаты многоцентрового наблюдательного исследования, в котором участвовали 420 больных старше 18 лет, обратившихся в различные медицинские учреждения г. Еревана за период с октября 2012 г. по сентябрь 2016 г. с клиническими признаками ОРЗ: ринофарингита, ринофарингита с трахеобронхитом или ринофарингита с трахеобронхитом с признаками бронхообструкции. Все больные были разделены на 2 группы. Пациенты основной группы (n=360) кроме традиционного симптоматического лечения получали препарат кагоцел в дозировках согласно инструкции. Пациенты контрольной группы (n=120) получали только симптоматическое лечение. Результаты исследования позволили установить, что у больных, получавших препарат кагоцел, быстрее, чем у пациентов контрольной группы, нормализовалась температура тела, купировались симптомы интоксикации и катаральные явления в носоглотке и трахее. Кроме того, у пациентов основной группы почти в 2 раза оказалась короче и продолжительность периода нетрудоспособности (3,6 и 6,5 сут соответственно; р<0,05). При расчете ОР развития осложнений установлено, что у пациентов, получавших препарат кагоцел, реже наблюдались осложнения в виде синуситов, отитов, тонзиллита, бронхита и бронхопневмонии, чем у пациентов контрольной группы. Ни у одного больного, получавшего препарат кагоцел, не наблюдались нежелательные явления (НЯ) и связанные с приемом препарата отклонения в показателях клинического и биохимического анализов крови [29]. Еще в одном наблюдательном клиническом исследование по оценке терапевтической эффективности и безопасности препарата кагоцел в лечение больных ОРЗ приняли участие 150 пациентов, работавших в условиях воздействия вредных производственных факторов низкой интенсивности. Исследование проведено в 2014 г. на базе Центра медицинской профилактики ФГБНУ «Новосибирский НИИ терапии и профилактической медицины». Все пациенты находились на амбулаторном лечении с установленным диагнозом ОРЗ. Основную группу составили 100 больных, получавших препарат кагоцел в сочетании с симптоматической терапией. Контрольную группу составили 50 больных, получавших только симптоматическую терапию. При оценке эффективности лечения установлено, что к 3-му дню лечения у пациентов, принимавших кагоцел, интоксикационный и катаральный синдромы менее выражены, чем у больных контрольной группы. Анализ дополнительно назначаемых лекарственных препаратов показал, что в основной группе у всех пациентов отсутствовала необходимость в назначении антибактериальных и муколитических препаратов, а длительность приема других средств симптоматической терапии составила 1,8±0,1 дня. В контрольной группе средняя длительность приема лекарственных средств составила 3,9±0,4 дня (p<0,05), что существенно больше. Кроме того, в 10% случаев больным контрольной группы требовалось назначение пенициллинов и муколитиков. Таким образом, у пациентов, получавших препарат кагоцел, отмечено более быстрое купирование проявлений интоксикационного и катарального синдромов, что привело к уменьшению потребности в приеме симптоматических средств и способствовало более быстрому восстановлению трудоспособности. У пациентов основной группы не отмечено обострений хронического бронхита. Препарат хорошо переносился и его применение не сопровождалось развитием побочных эффектов [30]. В 2016 г. опубликованы результаты многоцентрового международного наблюдательного исследования FLU-EE, целью которого стало изучение течения клинической картины гриппа и ОРВИ в повседневной клинической практике с оценкой эффективности и безопасности применяемой противовирусной терапии. В исследование включены 18 946 пациентов в возрасте от 18 до 93 лет с установленным диагнозом грипп или ОРВИ, проходивших лечение амбулаторно в 262 центрах России, Армении, Молдовы и Грузии. Согласно плану исследования осуществлялось 3 визита, на каждом из которых проводился подробный медицинский осмотр с определением тяжести отдельных симптомов и заболевания в целом. В рамках исследования проведена динамическая оценка назначаемой в клинической практике лекарственной, в том числе противовирусной, терапии ОРВИ и гриппа, а также наличия осложнений, обусловливающих необходимость назначения системных антибиотиков. Противовирусная терапия назначалась 17 316 (91,4%) пациентам, при этом препарат кагоцел получали 17 266 (91,1%) пациентов. На основании проведенной противовирусной терапии пациентов разделили на 2 группы. В основную группу вошли 17 266 пациентов, получавших препарат кагоцел в соответствии с инструкцией, начиная с первого визита. В группу сравнения вошли 1680 пациентов, не получавших в составе терапии препарат кагоцел. По возрасту и полу пациентов, по срокам обращения за медицинской помощью и начала лечения исследуемые группы больных были сопоставимы. Сравнительный анализ динамики клинической картины заболевания показал, что в группе больных, получавших кагоцел, к 3-му визиту наблюдалось более выраженное, чем в группе сравнения, снижение частоты основных симптомов заболевания. Так, снижение частоты выявления озноба среди пациентов основной группы к 3-му визиту было в 1,4 раза больше, чем у пациентов группы сравнения, слабости — в 1,11 раза больше, болей в мышцах и суставах — в 2,20 раза больше, ринита — в 2,47 раза больше, склерита/конъюнктивита — в 1,81 раза больше, кашля — в 1,81 раза больше, а зуда в горле — в 3,18 раза больше (p<0,05). Максимальное различие между динамикой клинической симптоматики больных основной группы и группы сравнения зарегистрировано в отношении температурной реакции. Снижение частоты выявления гипертермии к 3-му визиту у пациентов, получавших кагоцел, было 4,79 раза больше, чем у пациентов группы сравнения (p<0,01). Кроме того, применение препарата кагоцел позитивно влияло на течение гриппа и ОРВИ другой этиологии, что выражалось также в уменьшении числа пациентов с осложнениями данных заболеваний и получавших системные антибактериальные препараты. По результатам проведенного исследования авторы сделали следующий вывод: включение препарата кагоцел в состав терапии гриппа и ОРВИ достоверно приводило к улучшению клинической картины заболевания, что выражалось в более существенном и опережающем группу сравнения регрессе основных анализируемых симптомов заболевания, снижении частоты возникновения осложнений и назначении системных антибактериальных препаратов. Итогом эффективного терапевтического действия препарата кагоцел стало улучшение результатов лечения и ускорение сроков выздоровления. Авторы также отметили высокий уровень безопасности препарата кагоцел. Всего зарегистрировано 14 (0,08%) случаев НЯ, которые предположительно могут иметь связь с приемом препарата. Все случаи НЯ были нетяжелыми [31, 32]. Сотрудниками кафедры инфекционных болезней Тихоокеанского государственного медицинского университета в 2015—2016 гг. проведено открытое проспективное сравнительное исследование по оценке эффективности применения монотерапии гриппа противовирусным препаратом в сравнении с комбинированной терапией с применением двух противовирусных препаратов с разным механизмом действия у 200 больных гриппом, А (Н1N1) pdm09. У всех больных клинический диагноз подтвержден индикацией вируса в назофарингеальных смывах методом ПЦР с предварительной обратной транскрипцией в реальном времени. Все пациенты случайным образом разделены на 4 группы по 50 человек, сопоставимые по срокам поступления в стационар, возрасту, полу и срокам лечения от начала заболевания. Пациенты 1-й группы получали монотерапию умифеновиром; 2-й группы — монотерапию осельтамивиром; 3-й группы — умифеновир в сочетании с кагоцелом; 4-й группы — осельтамивир в сочетании с кагоцелом. Введение в терапевтическую схему индуктора ИФН кагоцела, по сравнению с соответствующей монотерапией осельтамивиром и умифеновиром, позволяет сократить длительность лихорадки (для 1-й и 3-й группы p<0,0005; для 2-й и 4-й группы p<0,005), общей интоксикации (для групп 1-й и 3-й p<0,05; для 2-й и 4-й группы p<0,05) и катарального синдрома (для 1-й и 3-й группы p<0,05; для 2-й и 4-й группы p<0,05), снизить частоту возникновения пневмоний (p<0,05) и синуситов (p<0,05). Отмечена также хорошая переносимость пациентами проводимого лечения [33]. Профилактическая эффективность препарата кагоцел в отношении гриппа и ОРВИ другой этиологии оценивалась в слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, которое проводилось в период сезонного подъема заболеваемости гриппом и ОРВИ. Всего в исследовании принял участие 331 человек. Из них 208 принимали препарат кагоцел четырехнедельными курсами: 2 дня прием препарата и 5 дней перерыв, всего на курс 16 таблеток. Плацебо принимали 123 человека. Полученные результаты позволили установить, что лица, принимавшие кагоцел, заболевали гриппом и ОРВИ в 2,5 раза реже, чем лица, получавшие плацебо. Кроме того, у заболевших, но принимавших ранее с целью профилактики препарат кагоцел, реже возникали осложнения, быстрее купировались лихорадочные реакции и симптомы интоксикации [34]. Оценка влияния препарата кагоцел на профессионально значимые качества сотрудников ОАО РЖД проведена в 2009 г. на базе Центра профессиональной патологии и профессиональной пригодности ЦКБ № 1 ОАО РЖД. В исследование включены 30 пациентов в возрасте от 23 до 59 лет, из них 28 мужчин и 2 женщины. Всем пациентам назначался препарат кагоцел по схеме лечения гриппа: в первые 2 дня по 2 таблетки 3 раза в день, в последующие 2 дня по одной таблетки 3 раза в день. Всего на курс 18 таблеток, длительность курса 4 дня. Всем пациентам до начала лечения и в день его окончания проводилось психофизиологическое исследование, целью которого служило выявление возможного влияния препарата на функциональное состояние пациента и его профессионально важные качества: переключение внимания, бдительность, процессы возбуждения и торможения нервной системы. Полученные результаты оценивались в соответствии с указанием Министерства путей сообщения от 01.12.1999 г. № 310у «О совершенствовании психофизиологической службы на железнодорожном транспорте». По результатам проведенного исследования установлено, что применение препарата кагоцел таблетки 12 мг по схеме лечения гриппа и ОРВИ лицам операторских профессий не сопровождалось ухудшением их профессионально значимых качеств. Препарат кагоцел не вызывал развития гриппоподобных симптомов и хорошо переносился пациентами. Ни в одном случае применение препарата кагоцел не сопровождалось развитием НЯ, токсических и аллергических реакций [35]. Заключение Результаты экспериментальных и клинических исследований демонстрируют высокий профиль безопасности и широкий спектр противовирусной активности препарата кагоцел, эффективность для профилактики и лечения ОРВИ и гриппа, вызываемого различными штаммами. Применение препарата с лечебной целью при гриппе и ОРВИ приводит к сокращению продолжительности основных клинических симптомов заболевания, снижает частоту развития осложнений, хорошо переносится пациентами. Профилактическое применение снижает заболеваемость ОРВИ и гриппом, облегчает течение заболевания и уменьшает риск развития осложнений. Несмотря на проведенные клинические испытания и длительный опыт практического применения, пострегистрационные исследования по препарату продолжаются и в настоящее время. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов.

About the authors

T V Sologub

V V Tsvetkov

References

Supplementary files