Long-term consequences of polycystic ovary syndrome

Full Text

АГ — артериальная гипертония АД — артериальное давление ГСД — гестационный сахарный диабет ДИ — доверительный интервал ИМТ — индекс массы тела ИР — инсулинорезистентность ЛПВП — липопротеиды высокой плотности НТГ — толерантность к глюкозе ОТ — окружность талии ПТТГ — пероральный тест на толерантность к глюкозе РМЖ — рак молочной железы РЭ — рак эндометрия РЯ — рак яичников СД — сахарный диабет СПЯ — синдром поликистозных яичников ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания УГК — уровень глюкозы крови ФР — фактор риска Синдром поликистозных яичников (СПЯ) — хроническое заболевание, являющееся самым распространенным эндокринологическим расстройством у женщин. В молодом репродуктивном возрасте наиболее частыми симптомами служат нарушение менструального цикла, гиперандрогения и/или бесплодие. В то же время нельзя забывать об отдаленных последствиях СПЯ: с возрастом начинают преобладать метаболические расстройства. В позднем репродуктивном возрасте повышается риск развития осложнений беременности, возникновение ожирения, развития нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или сахарного диабета (СД) 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и онкологических заболеваний органов репродуктивной системы (см. рисунок). Возрастная динамика СПЯ. Осложнения беременности. Женщины с СПЯ имеют высокий риск развития осложнений во время беременности, таких как гестационный СД — ГСД (относительный риск — ОР 2,94) и связанная с этим макросомия плода [1, 2]. Кроме того, повышается частота развития гестационной артериальной гипертонии — АГ (преэклампсия — ОР 3,67; АГ беременных — ОР 3,47) [1]. Наконец, у женщин с СПЯ выше вероятность преждевременных родов (ОР 1,75) и перинатальная смертность (ОР 3,07) [1]. Считается, что в основе этих осложнений лежат ожирение, нарушение метаболизма глюкозы и снижение маточного кровотока. С тех пор как доказано, что использование метформина до зачатия или во время беременности не дает положительного эффекта, его применение в клинической практике до этапа НТГ не рекомендовано [3]. Несмотря на то что официальных руководств по ведению беременности у женщин с СПЯ не существует, в I триместре показано определение уровня глюкозы в крови (УГК) натощак с целью скрининга ГСД. Кроме того, целесообразны тщательный контроль артериального давления (АД) и, возможно, регулярная оценка маточно-плацентарного кровообращения во II триместре (см. таблицу). Таблица 1. Осложнения СПЯ и предлагаемые скрининговые обследования Примечание. ОТ — окружность талии; ПТТГ — пероральный тест на толерантность к глюкозе; ИМТ — индекс массы тела. Ожирение и его последствия. Частота выявления избыточной массы тела (ИМТ 25—29,9 кг/м2) или ожирения (ИМТ >30 кг/м2) у женщин с СПЯ в разных странах неодинаковая. Так, в Великобритании около 90% женщин с СПЯ имеют ИМТ >25 кг/м2, в то время как в Китае — только 20%. Наибольшая распространенность ожирения у женщин с СПЯ приходится на США (61%) и Австралию (76%) [3]. Женщины с СПЯ чаще имеют абдоминальное ожирение, которое ассоциировано с метаболическими заболеваниями. Абдоминальное ожирение напрямую связано с инсулинорезистентностью (ИР). Измерение О.Т. — информативный и простой антропометрический метод, позволяющий выявить метаболические нарушения, поскольку этот показатель прямо коррелирует с количеством абдоминального жира. Кроме того, женщины с СПЯ имеют более выраженную ИР и степень ожирения, что приводит осложненному течения СПЯ. Ожирению могут сопутствовать АГ, синдром обструктивного апноэ во сне, дислипидемия и т. д. При СПЯ эти сочетанные расстройства встречаются чаще и протекают тяжелее вследствие более выраженной ИР. НТГ и СД 2-го типа. ИР является важным компонентом СПЯ. НТГ развивается у 40% женщин с СПЯ старше 40 лет и у 50% из них в течение 6 лет прогрессирует до СД [4]. По результатам недавно проведенных метаанализов, при равном ИМТ наличие у женщин СПЯ повышает риск развития НТГ и СД 2-го типа в 2,5 и 4,1 раза соответственно [4]. Даже при нормальном ИМТ у женщин с СПЯ повышен риск развития НТГ и СД 2-го типа. У женщин, страдающих СПЯ с гиперандрогенией и ановуляцией, ИР развивается чаще и протекает тяжелее; риск развития НТГ или СД 2-го типа тем выше, чем выраженнее ожирение. Амстердамский консенсус 2012 г. (согласительный документ Европейского общества репродукции и эмбриологии человека — ESHRE и Американского общества репродуктивной медицины — ASRM) рекомендует скрининговое исследование углеводного обмена женщинам с СПЯ с одним или несколькими из следующих факторов риска (ФР): ИМТ >30 кг/м2, ОТ более 88 см, черный акантоз, отягощенная по СД 2-го типа наследственность, ГСД в анамнезе [3] (см. таблицу). В качестве скринингового метода исследования рекомендуется использовать ПТТГ с 75 г безводной глюкозы и определением УГК до и через 2 ч после ее приема. Амстердамский консенсус предлагает проводить ПТТГ также при нарушении менструального цикла и гиперандрогении, так как данные некоторых исследований свидетельствуют о наличии корреляции между количеством симптомов СПЯ и выявлением НТГ или СД 2-го типа. Лечение НТГ начинаются с рекомендаций по изменению образа жизни. В отсутствие эффекта от немедикаментозной терапии при подтвержденном НТГ может быть назначен метформин. Сердечно-сосудистые осложнения. Результаты наблюдательных исследований, посвященных изучению заболеваний сердечно-сосудистой системы у женщин с СПЯ, противоречивы. Например, в обзоре М. Rizzo и соавт. [6] рассмотрены 5 исследований, в которых показано увеличение риска развития ССЗ у женщин с СПЯ, однако по данным других 3 исследований, подобное увеличение риска отсутствовало. Необходимо отметить, что в каждом исследовании использовалось собственное определение СПЯ, различались сердечно-сосудистые исходы и средний возраст пациенток. Некоторые исследования проводились на малой группе, другие включали слишком молодых пациенток, у которых риск развития ССЗ минимален, либо пациенток в менопаузе, когда довольно тяжело ретроспективно поставить диагноз СПЯ. Недавний метаанализ Р. Groot и соавт. [7], основанный на 5 когортных исследованиях, также использовавших различные определения СПЯ, свидетельствует о повышении риска развития ССЗ и цереброваскулярных заболеваний у женщин с СПЯ по сравнению с контрольной группой (величина эффекта 2 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,47 до 2,76). По данным опубликованного в 2013 г. крупного ретроспективного исследования Н. Mani и соавт. [8] с участием более 2000 женщин с СПЯ, наблюдавшихся в течение многих лет, отмечается зависимое от возраста увеличение риска развития инфаркта миокарда и стенокардии. Тем не менее общая распространенность инфаркта миокарда и стенокардии у больных данной категории не отличалась от общепопуляционной, что авторы исследования связывают с молодым возрастом вошедших в исследование больных (более 80% моложе 45 лет). Наконец, по результатам анализа самой крупной базы данных в Великобритании (21 000 женщин с СПЯ), повышение частоты развития ССЗ не выявлено, хотя также следует указать на молодой возраст пациенток и сомнительность диагноза СПЯ [9]. Частота развития цереброваскулярных заболеваний, напротив, однозначно выше у женщин с СПЯ (ОР 2,8, а с учетом ИМТ ОР 3,4) [10]. Несмотря на то что нет доказательств повышения заболеваемости и смертности от ССЗ у больных с СПЯ, клинические проявления гиперандрогении или нарушение менструального цикла в анамнезе у женщин в постменопаузе увеличивают риск развития ССЗ [11, 12]. На современном этапе необходимо проведение крупных проспективных исследований, которые позволят ответить на вопрос, повышается ли частота развития ССЗ у женщин, страдающих СПЯ, по сравнению с сопоставимыми по ИМТ и возрасту женщинами без СПЯ. Субклиническое поражение сосудов. Хотя нет доказательств повышения частоты развития ССЗ при СПЯ, субклиническое поражение сосудов развивается достоверно чаще, чем у женщин того же возраста и с таким же ИМТ, но без СПЯ. Толщина комплекса интима—медиа сонных артерий, жесткость артерий и коронарный кальциноз — основные маркеры поражения сосудов, используемые в клинических исследованиях. Все три показателя у женщин, страдающих СПЯ выше, чем у женщин группы контроля [13—17]. Классические ФР развития ССЗ. Логично, что повышение частоты поражения артерий должно быть связано с более высокой распространенностью классических ФР развития ССЗ при СПЯ. И в самом деле АГ, атерогенная дислипидемия с повышением уровня липопротеидов низкой плотности, ИР, СД 2-го типа и ожирение (особенно абдоминальное) у женщин с СПЯ встречаются чаще, чем без СПЯ. Раньше других развиваются абдоминальное ожирение (ОТ более 80 см) и снижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), поэтому соответствующее обследование в рамках скрининга необходимо выполнять в первую очередь. Независимо от ИМТ у больных с СПЯ в 5 раз чаще встречается синдром обструктивного апноэ/гипопноэ во сне [18]. Часть из указанных ФР входят в понятие «метаболического синдрома», который определяется как сочетание 3 из следующих состояний и более: абдоминальное ожирение, снижение уровня ЛПВП, повышение уровня триглицеридов, АГ, НТГ. В то же время наличие любого из указанных состояний само повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений [19]. Число этих ФР возрастает с увеличением количества клинических проявлений СПЯ [20]. В соответствии с рекомендациями, изложенными в амстердамском консенсусе 2012 г., скрининговое обследование для выявления ФР развития ССЗ при СПЯ независимо от возраста должно включать измерение АД, ОТ, определение УГК, исследование липидограммы, оценку физической активности, статуса питания и статуса курения (см. таблицу) [3]. Хотя в настоящее время повышение частоты развития ССЗ при СПЯ не доказано, высокая распространенность ФР развития их и метаболических расстройств у этих больных могут привести к развитию ССЗ с возрастом, особенно в постменопаузе. Онкологические заболевания женской репродуктивной системы. Рак эндометрия (РЭ). Хроническая ановуляция, приводящая к длительному избытку эстрогенов, может вызывать развитие гиперплазии и РЭ. В метаанализе показано повышение риска развития РЭ у женщин с СПЯ (ОР 2,7 при 95% ДИ от 1,00 до 7,29) [21]. В исследовании S. Wild и соавт. [10] показано повышение риска развития РЭ у женщин с СПЯ в 5,3 раза и в 6,1 раза при сопутствующем ожирении. В большинстве случаев у этих женщин развивается высокодифференцированный прогностически благоприятный РЭ. У страдающих СПЯ женщин с длительной аменореей рекомендовано ультразвуковое исследование или биопсия эндометрия в зависимости от клинической картины (амстердамский консенсус, 2012). Для предотвращения развития гиперплазии эндометрия кровотечение отмены необходимо индуцировать как минимум 4 раза в год (каждые 3 мес) [3, 22] (см. таблицу). Рак молочной железы (РМЖ). Данных об ассоциации РМЖ и СПЯ немного. В метаанализе В. Chittenden и соавт. [21], основанном на трех исследованиях по СПЯ, показано отсутствие зависимости между СПЯ и риском развития РМЖ. Поэтому обследование и наблюдение больных с СПЯ для диагностики или предотвращения РМЖ не регламентированы в современных рекомендациях. Рак яичников (РЯ). Пока выполнено лишь одно исследование, направленное на оценку взаимосвязи СПЯ и РЯ [23]. Хотя считается, что меньшая частота овуляций снижает вероятность развития РЯ, в этом исследовании продемонстрировано 2,5-кратное повышение риска развития РЯ у больных с СПЯ по сравнению с женщинами контрольной группы. В то же время число страдающих СПЯ женщин в данном исследовании было очень мало. Противоположные данные получены в исследовании Т. Pierpoint и соавт. [24]: у больных с СПЯ отмечалось снижение смертности от РЯ по сравнению с группой женщин, не страдающих СПЯ. Столь ограниченные данные не позволяют сделать окончательного вывода относительно риска развития РЯ у больных с СПЯ. Однако следует помнить, что при СПЯ имеются такие ФР развития РЯ, как отсутствие беременности в анамнезе, бесплодие и лечение по этому поводу, ановуляция и ожирение. Рекомендаций по скринингу больных СПЯ на РЯ не существует. Заключение СПЯ — хроническое заболевание. Ожирение и нарушение метаболизма глюкозы — самые частые спутники этого синдрома. Метаболические расстройства у больных с СПЯ приводят к осложненному течению беременности. Пока недостаточно данных для того чтобы установить повышается ли сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность при СПЯ. Для представленных в настоящее время долгосрочных исследований характерны недостаточная стандартизация и неодинаковые диагностические критерии СПЯ. Информированность относительно СПЯ крайне важна, поскольку позволяет предотвратить его долгосрочные осложнения, в том числе метаболические нарушения и РЭ, успешно излечиваемый на ранних стадиях. Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 17−75−30035. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов.

About the authors

O R Grigoryan

N S Zhemaite

N N Volevodz

E N Andreeva

G A Melnichenko

I I Dedov

References

Supplementary files