Giant cell arteritis: Genetic and epigenetic aspects

Full Text

ВА — височная артерия ГКА — гигантоклеточный артериит ИСТ — иммуносупрессивная терапия ПВА — поверхностная ВА СОЭ — скорость оседания эритроцитов СРБ — С-реактивный белок УЗИ — ультразвуковое исследование IL — интерлейкин Th-17 — T-хелпер 17-го типа Th-1 — T-хелпер 1-го типа Гигантоклеточный артериит (ГКА) — системный васкулит, морфологической особенностью которого является нередкое наличие гигантских многоядерных клеток в стенке пораженных сосудов, что нашло отражение в актуальном названии этого заболевания. В последнем пересмотре номенклатуры системных васкулитов ГКА рассматривается как артериит, нередко гранулематозный, поражающий аорту и ее основные ветви с повышенной тропностью к сонной и позвоночной артериям, в частности к височной артерии (ВА) [1]. Поражение поверхностной височной артерии (ПВА) при краниальном варианте болезни, как правило, очевидно при внешнем осмотре в силу поверхностного расположения артерии и ее доступности для непосредственного визуального и пальпаторного исследования. Именно это обстоятельство дало возможность британскому врачу Хатчинсону (J. Hutchinson) в 1890 г. описать первое наблюдение болезни под названием «тромботический артериит пожилых» [2]. Тем не менее его детальная клиническая характеристика и морфологическая верификация представлены лишь в 30-е годы XX столетия в работах американского врача Хортона (B. Horton), который назвал болезнь височным артериитом [3]. Впоследствии термины «височный артериит», «гигантоклеточный артериит» и эпоним «болезнь Хортона» использовались взаимозаменяемо вплоть до 2012 г., когда на Второй международной согласительной конференции в Chapel Hill, посвященной номенклатуре системных васкулитов, было принято решение официально называть эту болезнь ГКА [1]. ГКА развивается почти исключительно у людей старше 50 лет, чаще между 70 и 79 годами жизни. Систематизация всех проявлений болезни позволила к настоящему времени выделить несколько клинических вариантов ГКА. Наиболее частным из них является так называемый краниальный артериит, характеризующийся преимущественным поражением экстракраниальных ветвей сонных артерий и крайне выраженной головной болью в качестве ведущего симптома (классический вариант). Наряду с этим выделены «атипичные» фенотипы болезни, протекающие под маской лихорадки неясного генеза, по типу болезни Такаясу (Такаясу-подобный вариант) и в сочетании с ревматической полимиалгией [4]. В последние годы все большее подтверждение в патогенезе ГКА получает роль наследственности. Показано, что чаще всего болезнь развивается у представителей европеоидной расы и в северных широтах земного шара [5]. Так, наибольшая первичная заболеваемость ГКА фиксируется в Скандинавских странах (Швеция, Норвегия, Дания): 15—35 случаев на 100 тыс. человек, в то время как в странах Южной Европы (Италия, Франция, Испания, Португалия) первичная заболеваемость в 1,5—2 раза ниже [5]. Данный факт, по-видимому, объясняет необычно высокую заболеваемость ГКА в локальных регионах Европы и Северной Америки с высокой плотностью проживания генетических потомков из Скандинавских стран [5]. Существование этнических и географических различий по распространенности ГКА указывает на большую роль генетической предрасположенности в развитии болезни, что также подтверждается многочисленными наблюдениями ГКА у полнородных членов одной семьи [6—13]. Наиболее частой формой семейной агрегации ГКА является развитие болезни у сиблингов (родных братьев и/или сестер), реже по принципу мать—дочь или отец—дочь. Приводим собственное наблюдение ГКА, резвившегося у двух родных братьев (см. рисунок). Младший брат, заболевший ГКА первым, вскоре после окончания школы ушел служить в армию, после которой длительное время жил и работал в Мурманске вдали от остальной части семьи. В последние 10 лет пациент живет в Москве. Средний брат, заболевший несколько позднее, всю свою жизнь живет в Абхазии (Владикавказ) вместе со своей младшей сестрой и старшим братом. У родителей пациентов клинических признаков, характерных для ГКА, нет. Генеалогическое дерево семьи пробандов. Больной А., 69 лет. В ноябре 2013 г. впервые отметил повышение температуры тела до 38 °C, ночную потливость, боли в шейном отделе позвоночника, диффузные головные боли. Спустя 1 мес остро возникла транзиторная потеря зрения на левый глаз, сопровождающаяся болью в левой височной области. В декабре 2013 г. больной госпитализирован. При обследовании обращали внимание набухание, уплотнение и болезненность ПВА с обеих сторон, отсутствие на них пульсации. При магнитно-резонансной томографии шейного отдела позвоночника выявлены дегенеративные дистрофические изменения, задние грыжи дисков СIII—СVI, задние протрузии дисков СII/СIII, СVI/СVII. При магнитно-резонансной ангиографии сосудов головного мозга обнаружены признаки острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу в бассейне средней мозговой артерии в подострой стадии (мелкоочаговый тип). При ультразвуковой допплерографии магистральных артерий головы выявлены признаки деформации брахиоцефальных артерий. При лабораторном обследовании в общем анализе крови отмечались лейкоцитоз 14 тыс., тромбоцитоз 456 тыс., повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 46 мм/ч. Биохимические показатели в норме, С-реактивный белок (СРБ) 60 мг/л (норма 0—6). Маркеры гепатитов В и С отрицательные. Лабораторный скрининг на системные аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный фактор, антитела к ядерным антигенам и антитела к циклическому пептиду, содержащему цитруллин, серонегативные. При рентгенографии легких, ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости, почек, эхокардиографии диагностически значимых изменений не обнаружено. При осмотре окулистом выявлены начальная катаракта, ангиосклероз сетчатки. Диагностирован височный артериит с поражением интра- и экстракраниальных артерий, начато лечение метипредом 32 мг/сут. В результате лечения головные боли быстро и полностью регрессировали, нормализовалась температура тела. Повторных эпизодов транзиторного нарушения зрения не отмечалось. При динамическом обследовании спустя 1 мес сохранялся лейкоцитоз 15 тыс., СОЭ 20 мм/ч, СРБ не превышал референсных значений. Клинически значимых визуальных и пальпаторных изменений ВА не отмечалось. Начато медленное снижение дозы метипреда, к лечению добавлен метотрексат в начальной дозе 5 мг/нед в качестве базисной терапии. В мае 2014 г. доза метипреда снижена до 8 мг/сут, доза метотрексата составляла 7,5 мг/нед. В анализе крови лейкоцитоз 15 тыс., лейкоцитарная формула не изменена, СОЭ 4 мм/ч, СРБ 4 мг/л. С учетом полной клинико-лабораторной ремиссии болезни рекомендовано снижение дозы метипреда (по 1 мг/нед до полной отмены), продолжить прием метотрексата 7,5 мг/нед. В октябре 2014 г. глюкокортикостероиды полностью отменены. Спустя 1 мес после полной отмены гормонов больной отметил возобновление головных болей, появление болей в мелких суставах кистей и стоп, скованность в них по утрам длительностью до часа. При контрольном обследовании выявлено повышение СРБ почти в 13 раз выше нормы, СОЭ в пределах нормы. Гормональная терапия метипредом возобновлена в дозе 8 мг/сут, продолжен прием метотрексата 7,5 мг/нед. Дополнительно вводился бетаметазоном (дипроспан) 1 мл внутримышечно 3 раза с интервалом 1 нед. В результате терапии головные боли прекратились, регрессировал суставной синдром, нормализовался СРБ. В мае 2015 г. в связи со стойкой клинико-лабораторной ремиссией болезни повторно предпринята попытка постепенной отмены метипреда, лечение метотрексатом продолжено в дозе 7,5 мг/нед. Осенью 2015 г. доза метипреда снижена до 2 мг/сут, клинико-лабора-торные признаки обострения болезни отсутствовали. В контрольных анализах крови и мочи отклонений не отмечалось. Рекомендовано продолжить лечение в прежнем объеме. Больной Д., 75 лет. Длительно страдает гипертонической болезнью 2-й степени, по поводу которой получает лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и В-блокаторами. Обратился за медицинской помощью в апреле 2015 г. по рекомендации своего младшего брата, страдающего ГКА, в связи развитием сходной симптоматики. При осмотре предъявлял жалобы на головные боли в височных областях в течение полугода, по поводу которых был вынужден принимать большие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов с частичным эффектом. Ежедневно отмечал повышение температуры тела до 37,5—38 °С, при жевании пищи быстро возникали усталость и дискомфорт в жевательных мышцах. При объективном осмотре обращало внимание видимое набухание правой ПВА, болезненной при пальпации. Пульсация артерии отсутствовала. В анализе крови выявлялось повышение СОЭ до 55 мм/ч, СРБ до 226 мг/л (0—5). Маркеры гепатитов В и С, онкомаркеры (PSA, CA 19−9, α-фетопротеин) были отрицательными. Лабораторный скрининг на системные аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный фактор, антитела к ядерным антигенам и антитела к циклическому пептиду, содержащему цитруллин, был серонегативным. Выполнено дуплексное сканирование магистральных артерий головы и ВА: в правой ПВА обнаружен феномен «гало», свидетельствующий об активном височном артериите. Общесоматическое скрининговое обследование, включавшее УЗИ внутренних органов, почек, простаты, рентгенографию легких, не выявило диагностически значимой патологии. Диагностирован височный артериит (краниальный вариант). Начата иммуносупрессивная терапия (ИСТ) метипредом 20 мг/сут, которая проводилась в течение 2 мес с последующим снижением. В результате лечения в течение нескольких дней головные боли были купированы, температура тела нормализовалась. При лабораторном контроле по месту жительства (Владикавказ) в течение лета и осени 2015 г. СОЭ колебалась в пределах от 16 до 23 мм/ч (по Вестергрену), СРБ отрицательный (качественный анализ). Осенью 2015 г. на фоне стероидной терапии (метипред 16 мг/сут) у больного начались частые пароксизмы мерцательной аритмии, отмечалось ухудшение медикаментозного контроля сопутствующей гипертонической болезни. Рекомендовано снижение дозы метипреда по 1 мг/нед до 8 мг/сут, к лечению добавлен плаквенил 200 мг/сут в качестве стероидсберегающего средства. В январе 2016 г. клинические признаки обострения болезни отсутствовали. СОЭ и СРБ в норме. С учетом отягощенного коморбидного фона рекомендовано снижение дозы метипреда до 4 мг/сут. по 1 мг в 2 нед, продолжено лечение плаквенилом 200 мг/сут. В мае 2016 г. больного стали беспокоить боли в суставах верхнего плечевого пояса, мышцах плеч и бедер. В анализе крови СОЭ 20 мм/ч (по Вестергрену), СРБ ++ (качественный анализ). Ситуация расценена как обострение болезни в виде ревматической полимиалгии. Рекомендовано продолжить лечение метипредом 4 мг/сут, плаквенилом 200 мг/сут, добавлен метотрексат в начальной дозе 5 мг/нед. В июне 2015 г. выраженность суставного синдрома существенно уменьшилась, головные боли не беспокоили, в анализе крови СОЭ 18 мм/ч, СРБ ++, активность аспартат- и аланинаминотрансфераз в пределах нормы. В анализе мочи отмечено повышение количества лейкоцитов до 20—30 в поле зрения. Рекомендовано наблюдение уролога. ИСТ оставлена в прежнем объеме. Обсуждение Несмотря на то что ни у одного из наших больных не выполнена диагностическая биопсия ВА, диагноз ГКА не вызывал сомнений, учитывая классическую (краниальную) форму болезни у обоих братьев, а также типичные визуальные изменения ПВА, убедительно свидетельствующих о наличии в них воспаления. Возраст больных (старше 50 лет), а также клинико-лабораторные особенности течения болезни полностью соответствовали классификационным критериям ГКА [14]. Наконец, положительный ответ, достигнутый в результате ИСТ, и отсутствие данных в пользу вторичного генеза болезни позволяют считать диагноз ГКА верифицированным. В подобной ситуации биопсия ВА, считающаяся «золотым стандартом» диагностики ГКА, не является строго необходимой [15]. Учитывая, что братья, страдающие ГКА, уже длительное время живут вдали друг от друга, можно с уверенностью говорить об отсутствии воздействия общих, в том числе инфекционных пусковых факторов. Более вероятно наличие общей генетической предрасположенности, реализация которой могла быть инициирована любым неспецифическим фактором, в том числе интеркуррентной инфекцией. В последние десятилетия опубликовано большое число работ, посвященных изучению вклада наследственности в развитие ГКА, однако результаты многих из них пока не получили должного статистического подтверждения. Тем не менее в настоящее время большинство авторов разделяют точку зрения о важной патогенетической роли в развитии ГКА генов главного комплекса гистосовместимости II класса, кодирующих поверхностные белки антиген представляющих клеток (HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DR5 и HLA-DRB1). Показана устойчивая ассоциация ГКА с носительством аллелей HLA-DRB1*04, главным образом DRB1*0401 и DRB1*0404 [16]. Более того, наличие аллеля DRB1*0401 ассоциируется с повышенным риском развития слепоты [17] и повышенной резистентностью к стандартной стероидной терапии [18]. Это позволяет трактовать носительство данного аллельного гена не только как фактор риска развития ГКА, но и как предиктор неблагоприятного прогноза в целом. Наряду с этим ГКА ассоциируется с полиморфизмом ряда HLA-независимых генов, кодирующих интерлейкины и их рецепторы (IL-6, IL-10, IL-12); межклеточные адгезивные молекулы 1-го типа (ICAM-1,), фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), синтазу оксида азота II (NOS2), а также толл-подобные рецепторы 4 (TLR4) [16]. Последние экспрессируются дендритными клетками — резидентными фагоцитами, выполняющими функцию «стражников» в местах повышенного антигенного воздействия, в частности сосудах [19]. В работе испанских авторов показана статистически значимая ассоциация ГКА с несинонимическим полиморфизмом гена TLR4 (rs4986790*A/G), указывающая на возможную роль этого гена в развитии болезни [20]. Наряду с этим в недавнем метаанализе показано, что полиморфизм гена TLR4 (rs4986790*A/G) наблюдается не только при ГКА, но и при других системных васкулитах, и это может свидетельствовать об общей генетической основе, предрасполагающей к развитию этих заболеваний [21]. Среди относительно новых генетических маркеров ГКА следует отметить изменчивость гена, кодирующего нод-подобные рецепторы, содержащие пириновый домен 1-го типа (NLRP1) [22]. Последние участвуют в сборке внутри макрофагов и дендритных клеток особого белкового комплекса — инфламмасомы с последующей активацией каспаз, необходимых для образования активных форм провоспалительных цитокинов, в частности IL-1. Ассоциация ГКА с полиморфизмом генов TLR4 и NLRP1 указывает на важную роль врожденного иммунитета в развитии ГКА и возможную его связь с аутовоспалительными заболеваниями [23]. Особое внимание в настоящее время привлекает полиморфизм гена, кодирующего IL-17А (IL17A), повышенная экспрессия которого имеет прямое отношение к развитию системного воспаления и сосудистого поражения при ГКА [24]. В недавней работе испанских авторов показана статистически значимая ассоциация ГКА с тремя полиморфизмами локуса IL-17A: rs4711998, rs2275913 и rs7747909 [25]. Представляет интерес, что экспрессия T-хелперов 17-го типа (Th-17) и IL17A превалирует на ранних этапах развития ГКА и чувствительна к стероидной терапии [26]. Другие клетки, демонстрирующие свою гиперактивность на протяжении всей болезни, в том числе на поздней стадии, представлены T-хелперами 1-го типа (Th-1) с их характерным мессенджером в виде интерферона-γ [27]. Важно подчеркнуть, что применение стероидной терапии на поздних этапах болезни — в период преобладания активности Th-1, малоэффективно; это указывает на необходимость дифференцированного подхода к лечению ГКА на разных стадиях болезни и создания селективных (таргетных) препаратов, избирательно действующих на разные звенья патогенеза ГКА [28]. В последние годы идентифицирован еще один генетический маркер ГКА, не связанный с системой HLA и ассоциированный с целым рядом других аутоиммунных болезней, — полиморфизм гена не-рецепторной тирозинфосфатазы 22-го типа (PTPN22). Предполагается, что однонуклеотидный полиморфизм гена PTPN22 (rs2476601) приводит к нарушению функции тирозинфосфатазы и активации Т-лимфоцитов вследствие дизрегуляции Т-клеточных рецепторов [29, 30]. Перспективным и принципиально новым направлением изучения роли наследственности в развитии различных болезней, в частности ГКА, разработанным в последние годы, представляется эпигенетическое иммунофенотипирование. Оно исследует изменения функциональной активности генов, не связанные с изменением первичной структуры ДНК. Наиболее хорошо изученным эпигенетическим механизмом регуляции активности генов является метилирование цитозина ДНК в составе динуклеотида CpG. Присоединение метильной группы к неметилированому участку динуклеотида CpG, нередко располагающегося в промоутерной части гена, приводит к угнетению транскрипции ДНК и соответственно к подавлению экспрессии конкретного гена [31]. При этом в качестве триггеров, влияющих на степень метилирования ДНК и функциональной активности генов, могут выступать факторы внешней среды, начиная с воздействия ксенобиотиков и заканчивая образом жизни, в частности характером питания, а также возрастом человека [32]. Показано, что нарушение метилирования ДНК ассоциируется с некоторыми формами рака и рядом воспалительных, в том числе аутоиммунных заболеваний [33, 34]. В недавнем исследовании группа американских авторов, сравнивших профиль метилирования ДНК в биоптатах ВА больных морфологически доказанным ГКА и образцах нормальной артерии из группы контроля, выявила участки гипометилирования в области генов, контролирующих экспрессию клеточных линий Th-1 и Th-17, имеющих ключевое значение в патогенезе ГКА [35]. Заключение Таким образом, ГКА можно рассматривать как сложное полигенное заболевание, связанное с множественным генетическим полиморфизмом, который определяет не только предрасположенность к развитию болезни, но и особенности ее клинического течения, риск развития ишемических осложнений и ответ на стандартную ИСТ. В своем развитии болезнь проходит несколько стадий, каждая из которых характеризуется уникальным цитокиновым профилем и, возможно, принципиально различным характером иммунопатологических процессов, протекающих как в рамках врожденного, так и приобретенного иммунитета. Ассоциация болезни с возрастом (старше 50 лет) остается наиболее интригующей парадигмой болезни. Дальнейшее развитие эпигенетики и концепции эпигенома, по-видимому, в ближайшее время поможет дать ответ на многие вопросы, связанные с этническими, географическими и демографическими особенностями ГКА. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S V Guliaev

L A Strizhakov

P I Novikov

N A Mukhin

V V Fomin

References

Supplementary files