The problem of obstructive sleep apnea syndrome in asthmatic patients

Full Text

БА — бронхиальная астма БАЛЖ — бронхоальвеолярная лаважная жидкость ГКС — глюкокортикостероиды ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь ДДМА — длительно действующие антагонисты мускариновых рецепторов ДИ — доверительный интервал ИАГ — индекс апноэ/гипопноэ ИМТ — индекс массы тела КЖ — качество жизни ЛТ — лейкотриены ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду ОШ — отношение шансов СОАС — синдром обструктивного апноэ во сне СРБ — С-реактивный белок ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких CPAP-терапия (continuous positive airway pressure) — создание непрерывного положительного давления в дыхательных путях Pcrit — пассивное критическое давление закрытия верхних дыхательных путей По всему миру страдают бронхиальной астмой (БА) приблизительно 100—150 млн человек, что эквивалентно населению Российской Федерации, и это число постоянно растет. Во всем мире смертность от БА достигла более 180 тыс. случаев в год [1]. В России распространенность БА среди взрослого населения колеблется от 5,6 до 7,3% [2]. Долгосрочной целью лечения больных БА является достижение контроля над симптомами и уменьшение риска обострений [3]. Однако, несмотря на огромные успехи в этом направлении, проблема контроля остается по-прежнему нерешенной. Свой вклад в нестабильное течение БА вносят сопутствующие заболевания, влияние которых на симптомы БА неоспоримо, а их специфическое воздействие на патогенез продолжает активно изучаться [4]. В настоящее время среди наиболее известных сочетанных состояний выделяют аллергический ринит, синусит, гастроэзофагальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), ожирение, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), депрессии, никотиновую зависимость и др. [5]. В отличие от перечисленных патологий, синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС) при БА, несмотря на существенную распространенность, долгое время оставался за пределами научного и клинического интереса. СОАС как синдром, характеризующийся эпизодами коллапса верхних дыхательных путей во время сна и сопровождающийся развитием преходящих апноэ, гипоксемией, гиперкапнией, колебаниями внутригрудного и системного артериального давления, а также пробуждениями и фрагментацией сна, описан более 30 лет назад [6—8]. Распространенность СОАС варьирует в различных исследованиях и часто может быть оценена лишь косвенно. Внимание к СОАС вне медицины сна стало увеличиваться после публикации результатов нескольких эпидемиологических исследований, показавших связь между храпом — одним из основных симптомов СОАС, артериальной гипертонией и другими ССЗ [9—13]. А когда через несколько лет популяционные исследования показали неожиданно высокую распространенность СОАС, ситуация кардинально изменилась и СОАС перестал игнорироваться системой здравоохранения [14]. Так, одно из первых эпидемиологических исследований показало, что распространенность СОАС в США достигает 2—4% у женщин и 3—7% у мужчин [15], что сравнимо с распространенностью БА, а в отдельных исследованиях и превышает ее, достигая 4—17% у женщин и 9—50% у мужчин в США [16]. В других странах наблюдается сходная картина. Например, в Австралии распространенность СОАС достигает 19% среди мужчин и 15% у женщин [17], а в Корее — 27 и 16% соответственно [18]. В нашей стране крупные эпидемиологические исследования по оценке распространенности СОАС не проводились. В последнее время выполнен ряд исследований в области изу-чения взаимосвязи СОАС и Б.А. Так, в работе M. Fitzpatrick и соавт. [19] 11% больных БА сообщали о частом храпе и частом засыпании при вождении автомобиля. В другом исследовании у больных БА храп отмечался у 54% (в контрольной группе у 41,4%), а апноэ — у 16,7% (в контрольной группе у 7%) [20]. M. Teodorescu и соавт. [21] обследованы 244 пациента с БА, среди которых 37% страдали храпом, а 44% продемонстрировали высокий риск наличия СОАС. Риск развития СОАС возрастал с увеличением степени тяжести БА, при наличии ГЭРБ и использовании стероидных препаратов. В сходном исследовании 472 пациента с БА проходили анкетирование для выявления нарушений сна и оценки контроля над течением Б.А. Анализируя полученные данные, исследователи обнаружили, что пациенты с неконтролируемым течением БА имеют высокий риск развития СОАС (отношение шансов — ОШ — 3,60 при 95% доверительном интервале — ДИ от 2,16 до 5,98; p=0,0001). С учетом коррекции на ожирение и ГЭРБ ОШ составляло 2,87 (при 95% ДИ от 1,54 до 5,32) [22]. J. Julien и соавт. [23] проверяли гипотезу, предполагающую, что распространенность и тяжесть СОАС выше у пациентов с тяжелой БА, сравнивая 26 пациентов с тяжелой, 26 со среднетяжелой БА и 26 без БА того же возраста и аналогичным индексом массы тела (ИМТ). Исследование показало, что у 88% пациентов в группе с тяжелой БА, у 58% со среднетяжелой БА и у 31% без БА имелось более 15 ночных эпизодов апноэ/гипопноэ в час, что является критерием СОАС средней степени тяжести. В одном из последних проспективных исследований продемонстрировано, что, помимо более высокой распространенности, риск развития СОАС в популяции больных БА увеличивается в 1,39 раза по сравнению со здоровой группой [24]. Отмечено, что пациенты с БА в 2 раза чаще, чем в общей популяции, предъявляют жалобы на дневную сонливость и плохой сон, частые пробуждения, чувство нехватки воздуха, ночной кашель, ночные приступы удушья, давление в груди [25]. Не остается без внимания и обратная ситуация. Так, изучена распространенность БА у пациентов с СОАС — из 606 пациентов (средний возраст 40±14,5 года) БА имелась у 213 (35,1%) [26]. Приведенные данные позволяют говорить о необходимости выявлять СОАС и проводить лечение больных как минимум с тяжелой, трудно контролируемой Б.А. Именно такие пациенты обращаются за неотложной помощью в 15 раз чаще и госпитализируются в 20 раз чаще [27, 28], чем пациенты со среднетяжелой БА, являясь существенным бременем для современного здравоохранения. Учитывая высокую распространенность СОАС у пациентов с тяжелой БА, можно предположить, что лечение СОАС поможет снизить количество обострений, улучшить качество жизни (КЖ) и уменьшить число случаев трудно контролируемой БА. В настоящее время терапия, направленная на создание непрерывного положительного давления в дыхательных путях — CPAP-терапия continuous positive airway pressure) наиболее эффективный метод лечения СОАС [29]. В проведенных исследованиях показано, что у пациентов с БА, получавших CPAP-терапию, средний объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) до и после бронходилатационной пробы выше, чем у тех же больных в период без CPAP-терапии [30]. Положительное влияние CPAP-терапии включает механические и нейромеханические эффекты, подавление гастроэзофагеального рефлюкса, локальные и системные противовоспалительные эффекты (в том числе снижение в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов, хемокинов и фактора роста эндотелия сосудов), улучшение функции сердца, снижение уровня лептина, уменьшение массы тела, восстановление сна [31]. Механический эффект CPAP-терапии проявляется в увеличении функциональной остаточной емкости легких, что может способствовать уменьшению сократимости гладкой мускулатуры дыхательных путей [32, 33]. Кроме того, во время лечения повышается эффективность сна, купируются эпизоды снижения внутригрудного давления, уменьшается число пробуждений и связанных с этим движений, способствующих забросу содержимого желудка в пищевод, в результате частота эпизодов ГЭРБ значительно снижается вплоть до полного прекращения рефлюкса [34]. Как известно, эпизоды гипоксии и реоксигенации, характерные для СОАС, подавляют активность эндотелиального оксида азота и активируют экспрессию различных вазоактивных веществ, таких как эндотелеин-1 и ангиотензин II [35], а также способствуют увеличению уровня провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка (СРБ) [36]. Недавно опубликованы данные о потенциально полезном влиянии CPAP-терапии на функцию эндотелия уже после 3 мес лечения [29]. Что касается воспаления, то в большинстве проведенных исследований, на фоне CPAP-терапии отмечается снижение уровня системных воспалительных маркеров (например, СРБ, α-фактора некроза опухоли, интерлейкина-6) [29, 36]. Таким образом, CPAP-терапия играет значительную роль в снижении системного воспаления и риска развития ССЗ у больных СОАС и БА. Важно отметить, что не только лечение СОАС влияет на течение БА, но и наоборот. Препаратами выбора при лечении больных БА являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС). Как известно, они вызывают зависимый от дозы эффект, проявляющийся дисфонией, ввиду миопатических изменений аддукторов голосовых связок [37]. Таким образом, вполне возможно, что терапия ингаляционными ГКС негативно влияет на верхние дыхательные пути, во-первых, вызывая миопатию расширителей гортани, а также m. genioglossus, аналогично миопатии аддукторов голосовых связок, и, во-вторых, вызывая перераспределение жира в области шеи вследствие системной абсорбции препарата [38]. В свою очередь дисфункция мышц расширителей верхних дыхательных путей, в условиях сужения их просвета за счет повышенного давления из-за отложения жира, предрасполагает к окклюзии верхних дыхательных путей во время сна, т. е. к развитию эпизодов апноэ. Тем не менее исследования в этой области пока малочисленны и, как правило, краткосрочны, а их результаты противоречивы. Так, одно из исследований показало значительное снижение индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ) как основного критерия тяжести СОАС, и индекса десатурации в ночное время с одновременным увеличением ОФВ1 и суточного pаСО2 (p<0,05) при приеме ингаляционных ГКС у больных с синдромом перекреста ХОБЛ и СОАС. Между тем ИМТ, окружность шеи и талии после 3-месячного курса ингаляционных ГКС значительно не изменились [39]. По другим данным, у больных БА, получавших ингаляционные ГКС постоянно, по сравнению с пациентами, принимавшими ингаляционные ГКС курсами на протяжении 2 лет и более, индекс респираторных нарушений (ИРН) оказался выше (21,4±3,4 и 11,1±1,6 соответственно; p<0,04), а минимальное насыщение крови кислородом в течение ночи — ниже (89,2±1,4 и 94,6±0,6% соответственно; р<0,001) [40]. В исследовании M. Teodorescu и соавт. [41] пациенты со среднетяжелой БА получали лечение максимальными дозировками флутиказона пропионата в течение 16 нед, после чего у них оценивали пассивное критическое давление закрытия верхних дыхательных путей (Pcrit, мм вод.ст.), силу передней и задней части языка (Pmax, кPa) и выносливость передней и задней части языка (Ttot, с), трем пациентам выполнена магнитно-резонансная томография для оценки объема жировой ткани вокруг верхних дыхательных путей. В результате у 2 пациентов отмечалось увеличение объема жировой ткани на 20,6 и 15,4% соответственно. Несмотря на это, показатель Pcrit в целом улучшился, т. е. стал отрицательным (–8,2±1,1 и –12,2±2,2 см вод.ст.; p=0,04), сила языка увеличилась (передняя часть языка p=0,02; задняя часть языка p=0,002), но выносливость ухудшилась (передняя часть языка p=0,0007; задняя часть языка p=0,06). Помимо этого, улучшился контроль над течением Б.А. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии ингаляционных ГКС на СОАС, проявляющемся противовоспалительным действием на верхние и нижние дыхательные пути, уменьшением сопротивления при носовом дыхании, урежением ночных приступов удушья, гипертрофией мышечных волокон, участвующих в поддержании тонуса верхних дыхательных путей. Однако у ряда пациентов Pcrit не изменилось или, наоборот, увеличилось, одновременно со снижением выносливости языка. Следовательно, можно предположить, что достигнутые положительные эффекты ингаляционных ГКС актуальны лишь в краткосрочной перспективе. При этом более длительный курс ингаляционных ГКС может быть сопряжен с атрофией мышц, снижением тонуса тканей и накоплением жира вокруг верхних дыхательных путей, что приведет к их ремоделированию, и в результате к неспособности поддержания открытого состояния верхних дыхательных путей во время сна. Кроме того, описанные изменения могут влиять на жевание и глотание [41]. Неоспоримо, что благодаря применению ингаляционных ГКС миллионы людей, страдающих БА, получили эффективное средство лечения, однако, возможно, стоит быть более консервативными при назначении препаратов данной группы, ограничиваясь минимальными дозировками с учетом возможных побочных эффектов у лиц с признаками СОАС. Еще одной общей точкой приложения в лечении СОАС и БА могут являться мускариновые рецепторы. Известно, что у пациентов с СОАС повышен тонус блуждающего нерва во время сна, и это вызывает ночные приступы Б.А. Механика стимуляции блуждающего нерва при СОАС схожа с маневром Мюллера (попыткой после глубокого выдоха произвести вдох с закрытыми ноздрями и голосовой щелью), что приводит к снижению внутригрудного давления и стимуляции блуждающего нерва [42, 43]. Это приводит к раздражению мускариновых рецепторов, расположенных в дыхательных путях, и вызывает обструкцию бронхов [44, 45]. Таким образом, подавление повышенного тонуса блуждающего нерва ингаляционными антихолинергическими препаратами у больных БА и СОАС, возможно, позволит уменьшить число ночных приступов удушья и дозы ингаляционных ГКС. Исследования показали, что использование ингаляционных антихолинергических препаратов приводит к увеличению ОФВ1 и уменьшению пиковой скорости выдоха в утренние часы [46]. В последнее время возобновились исследования по применению длительно действующих антагонистов мускариновых рецепторов (ДДМА), продемонстрировавших потенциально положительные эффекты препаратов данной группы на течение Б.А. Отмечено, что частота обострений, требующая применения пероральных ГКС, ниже у пациентов, получавших ДДМА, по сравнению с теми, кто получал ту же дозу ингаляционных ГКС в виде монотерапии. Клинически значимые побочные эффекты, обусловившие необходимость госпитализации, были редкими, и, кроме того, недостоверно определена их причина, поскольку возникшие побочные эффекты могли быть также связаны с приемом ингаляционных ГКС. Дополнительная терапия ДДМА не продемонстрировала очевидных преимуществ в улучшении КЖ и контроля над течением БА, однако сопровождалась улучшением вентиляционной функции легких по сравнению с таковой на фоне монотерапии ингаляционными ГКС [47]. Несмотря на положительный эффект от применения ДДМА, окончательных выводов о пользе препаратов данной группы нет, также как нет информации о том, на какой ступени следует применять ДДМА, для какого фенотипа БА и при каких сопутствующих заболеваниях. Вероятно, наличие СОАС у пациентов с ночными приступами удушья может стать одним из показаний к дополнительному назначению ДДМА в составе комбинированной терапии. Как указано ранее, общим в патогенезе заболеваний является воспаление. Воспалительный процесс при БА поддерживается многими провоспалительными медиаторами, однако ключевую роль при этом играют цистеиновые лейкотриены (ЛТ). Они являются мощными бронхоконстрикторами, а также участвуют в повышении проницаемости сосудов и гиперсекреции слизи, высвобождении нейропептидаз, ухудшают мукоцилиарный клиренс, влияют на активацию эозинофилов и вызывают гипертрофию гладкой мускулатуры бронхов. Бронхопровокация у пациентов с БА приводит к увеличению в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) концентрации ЛТС4, которая коррелирует с увеличением количества эозинофилов в дыхательных путях [48]. Поэтому использование антилейкотриеновых препаратов при лечении БА закономерно и давно закрепилось в клинической практике. У больных СОАС роль эйкозаноидов остается неясной, несмотря на то что в исследованиях отмечено повышение их уровня в периферической крови, моче, БАЛЖ и т. д. Так, при анализе конденсата выдыхаемого воздуха получены следующие результаты: у пациентов с легкими нарушениями дыхания во сне отмечался более высокий уровень ЛТВ4 (66,4±19,1 пг/мл; p<0,01) по сравнению с контрольной группой (27,8±3,7 пг/мл; p<0,01). Уровни ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4 также повышены у пациентов с признаками СОАС легкой степени [49]. Исследования по использованию антилейкотриеновых препаратов у пациентов с СОАС немногочисленны и чаще проведены на детской популяции. Так, обследован 3071 ребенок в возрасте 2—16 лет. У 836 детей диагностирован СОАС легкой степени тяжести, 752 получали противовоспалительную терапию (монтелукаст внутрь + интраназальный ГКС) в течение 12 мес. Из 445 пациентов, которые явились на повторную полисомнографию и не нарушали протокола исследования, более чем у 80% отмечалось улучшение, ИАГ снизился с 4,4±2,0 до 1,4±0,09 (p<0,1). Из них у 62% отмечено снижение ИАГ <1, что соответствует норме. Лишь у 76 (17,1%) детей не получено улучшение либо ухудшение. Таким образом, участие ЛТ в патогенезе обоих заболеваний неоспоримо, а применение препаратов, блокирующих биосинтез ЛТ, или антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных БА с СОАС обосновано и позволит улучшить контроль над течением заболевания у пациентов данной категории [50]. Исследования в области лечения СОАС и БА активно продолжаются. Еще предстоит узнать влияние других групп препаратов, например метилксантинов, на течение СОАС и БА, что в конечном итоге позволит разработать единую схему ведения таких пациентов, а возможно и выделить отдельный фенотип БА. БА и СОАС все чаще становятся объектом внимания общественного здравоохранения в силу высокой распространенности и смертности. Последствия этих заболеваний тяжелым бременем ложатся на бюджет здравоохранения и служат причиной серьезных социально-экономических последствий для общества. Изложенные данные демонстрируют, что СОАС является фактором риска обострений и утраты контроля при БА, а БА в свою очередь способствует развитию СОАС, что обусловливает взаимное отягощение двух заболеваний. Обилие литературы, описывающей неблагоприятные последствия для здоровья при СОАС, подчеркивает необходимость его ранней диагностики и лечения. Ввиду малой доступности и высокой стоимости ночной полисомнографии, которая считается «золотым стандартом» диагностики СОАС [51], клиницистам важно знать предрасполагающие факторы для развития СОАС, объективные данные в пользу этого заболевания, уметь пользоваться шкалами и опросниками, что в итоге позволит более эффективно использовать ресурсы здравоохранения. Остается много спорных вопросов: что же первично — БА или СОАС, какую тактику ведения пациентов выбирать при сочетании этих заболеваний, до конца не раскрыта патофизиология, обусловливающая сочетанность заболеваний. Однако, несмотря на постоянный рост заболеваемости и очевидные положительные эффекты одновременной терапии БА и СОАС, крупные проспективные рандомизированные и контролируемые исследования не проводились. Еще предстоит приложить усилия, которые в конечном итоге позволят ответить на перечисленные вопросы, а самое главное — разработать «золотые стандарты» в диагностике и лечение больных БА с СОАС. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

E G Sheludko

D E Naumov

Yu M Perelman

V P Kolosov

References

Supplementary files