Chronic constipation in the practice of a therapist: Features of therapy for comorbidity

Full Text

ДИ — доверительный интервал ИЛ — интерлейкин ИМТ — индекс массы тела КЖ — качество жизни ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПНП — липопротеиды низкой плотности МС — метаболический синдром ОТ — окружность талии ОШ — отношение шансов ПВ — пищевые волокна СД — сахарный диабет ССО — сердечно-сосудистые осложнения ТГ — триглицериды ХЗ — хронический запор ХС — холестерин α-ФНО — α-фактор некроза опухоли Сочетание нескольких заболеваний у пациента в общетерапевтической практике является скорее правилом, чем исключением. Эпидемиологические данные о распространенности сочетания нескольких заболеваний значительно варьируют и существенно зависят от параметров выборки (пациенты врача общей практики или специализированной клиники, пол больных, возраст), но отмечается увеличение этого показателя с возрастом, особенно у женщин. Так, число сосуществующих заболеваний у молодых пациентов в среднем составляет 2,8, у людей старшего возраста — 6,8. Данный феномен наблюдается у 69% больных в возрасте 18—44 лет, его распространенность достигает 93% у пациентов в возрасте 45—64 лет и у 98% лиц старше 65 лет [1]. Запор занимает 3-е место в списке заболеваний у пациентов с сочетанной патологией, заставляющих обращаться за медицинской помощью, при этом практически каждый визит заканчивается выписыванием слабительного средства. В популяционном исследовании [2] кумулятивная частота выявления хронического запора (ХЗ) за 12-летний период (1998—2003 г.) составила 17,4%, а у пациентов старше 70 лет — 20,6% у мужчин и 25% у женщин. К одной из наиболее широко распространенных форм сочетанной патологии относится метаболический синдром (МС), в состав которого входят ожирение, артериальная гипертония, сахарный диабет (СД) или нарушение толерантности к углеводам, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность. Данный синдром нередко сочетается с заболеваниями пищеварительного тракта: неалкогольной жировой дистрофией печени, холестерозом желчного пузыря, стеатозом поджелудочной железы, синдромом ХЗ. Среди желудочно-кишечных заболеваний, ассоциированных с МС, нередко именно ХЗ принимает характер доминирующего симптома в клинической картине, создает наибольшие неудобства для пациентов, отрицательно влияет на качество жизни (КЖ), влечет большую бюджетную нагрузку на обследование и лечение, приводит к выраженным социальным и экономическим последствиям. Так, по данным исследования, проведенного в 2007 г. [3], средние общие затраты на медицинское обслуживание больного с запором составляют 7522 доллара США в год. ХЗ — не только частая гастроэнтерологическая жалоба в общей популяции, многих случаях он может служить проявлением метаболических расстройств. В ряде работ показано, что ХЗ выступает независимым предиктором риска развития ожирения и патогенетически взаимосвязан со степенью избыточной массы тела и тяжестью обстипационного синдрома, а снижение массы тела после бариатрической хирургии сопровождается нормализацией опорожнения кишечника [4]. Неслучайный характер ассоциации ХЗ и ожирения подтверждается результатами исследований, продемонстрировавших повышенный риск развития ХЗ у детей с избыточной массой тела (отношение шансов — ОШ 1,83 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,12 до 2,98; р=0,01) [5]. Заслуживают внимание данные о том, что ожирение может быть связано с изменениями моторики желудочно-кишечного тракта [6]. Во-первых, при избыточной массе тела и ожирении наблюдается ускоренная эвакуация содержимого желудка. Она происходит в результате дисбаланса между гормонами пищевого поведения: более медленного уменьшения уровня грелина после приема пищи, более высокого уровня лептина или резистентности к нему и изменения в секреции и чувствительности к холецистокинину, что влияет на формирование чувства голода и насыщения. Во-вторых, связующим звеном между ожирением и увеличением времени транзита содержимого по толстой кишке, приводящим к задержке стула, является гиперпродукция провоспалительных цитокинов адипоцитами висцеральной жировой ткани [6]. Возможным инициирующим моментом в патогенетической ассоциации ожирения и запоров может служить дефицит пищевых волокон (ПВ) в рационе. У пациентов с МС и ХЗ отчетливо прослеживается увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Тяжелые запоры увеличивают риск развития ССО у женщин в постменопаузе на 23%, а умеренные — в 1,13 раза [7, 8], при этом возникает проблема адекватного использования гипотензивных препаратов у больных гипертонической болезнью, так как их длительный прием может ухудшать кишечный транзит, а значит увеличивать риск развития ССО. В патогенезе сочетанного вовлечения в патологический процесс сердечно-сосудистой системы и кишечника имеют значение дислипопротеидемия атерогенного профиля с формированием хронической гипоксии тканей с инициацией запуска иммуноопосредованных воспалительных изменений, в частности на уровне мукозоассоциированной лимфоидной ткани толстой кишки. Это сопровождается активацией генов, ответственных за синтез цитокинов, химокинов и антимикробных антител (α-фактор некроза опухоли — α-ФНО, интерлейкинов — ИЛ-1, ИЛ-6), тесно связанных с каскадом метаболических нарушений, в том числе на уровне гепатоцита [9], приводя к трансформации стеатоза в стеатогепатит [10]. В результате указанных изменений усугубляются нарушения липидного обмена, замыкая патологическую цепочку формирования сочетанной патологии. Низкая физическая активность, ослабление тонуса мышц передней брюшной стенки, инволютивная гипотония мышечного аппарата толстой кишки, вынужденная полипрагмазия повышают риск развития ХЗ у пациентов с МС. Нарушение опорожнения кишечника встречается у 60% больных С.Д. Нарушение регуляции моторики при данной патологии связывают с развитием диабетической невропатии, висцеральной миопатии, приводящими к снижению скорости кишечного транзита. Диабетическая невропатия развивается у 90—100% больных СД и ее признаки могут обнаруживаться еще до установления клинического диагноза [11]. Нарушение кишечного транзита ассоциируется с изменениями количественного и качественного состава микробиоты с развитием синдрома избыточного роста бактерий в тонкой кишке. Гомеостатический дисбаланс нарушает барьерную функцию кишечника, вызывает иммунные и нейроэндокринные расстройства регуляции оси кишечник—головной мозг [12]. Кишечная эндотоксемия приводит к развитию слабовыраженного системного воспаления, а увеличение содержания бактериального липополисахарида служит пусковым фактором развития инсулинорезистентности, ожирения, дислипидемии и СД 2-го типа [13]. В связи с этим представляется целесообразным для лечения запоров у пациентов с сочетанной патологией применять лекарственные средства, оказывающие комбинированное действие, с возможностью одновременной коррекции не только моторных, но дисбиотических и метаболических нарушений, что позволит избежать полипрагмазии и минимизировать затраты на фармакотерапию, повысить точность соблюдения больным схемы назначенного лечения. Цель исследования: оценка клинической эффективности слабительных средств с разным механизмом действия в составе комплексной терапии у больных с ХЗ, сочетающимся с ожирением, гипертонической болезнью и СД 2-го типа. Материалы и методы Обследовали 110 человек (45 мужчин, 65 женщин) в возрасте от 45 до 72 лет, страдающих ХЗ (с частотой произвольных дефекаций не чаще 1 раза в 4—6 сут на момент включения в исследование) на фоне сопутствующих заболеваний: гипертоническая болезнь 1-й или 2-й степени + ожирение (индекс массы тела — ИМТ >30 кг/м2, окружность талии — ОТ >80 см у женщин и >94 см у мужчин) + СД 2-го типа. Диагностику М.С. осуществляли в соответствии с рекомендациями МЗ РФ по ведению больных с данной патологией. В соответствии с целями исследования пациентов разделили на 3 группы (табл. 1). Таблица 1. Распределение 110 обследованных больных по группам в зависимости от выбора слабительного средства Все больные, включенные в исследование, продолжали ранее рекомендованную терапию в прежнем объеме: β-блокаторы или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статины, бигуаниды. На весь период наблюдения (6 нед) пациентам рекомендовалось придерживаться диеты № 9. До начала лечения и после его завершения через 6 нед проводили обследование с оценкой следующих показателей. Выраженность болевого абдоминального синдрома и метеоризма (путем самонаблюдения с использованием балльных оценок: 0 —отсутствие симптома, 3 балла — максимальная выраженность) с указанием средней частоты дефекаций за неделю и консистенция кала по Бристольской шкале (БШ) стула; антропометрические параметры: ИМТ, ОТ; биохимические тесты сыворотки крови (аспартатаминотрансфераза — АсАТ и аланинаминотрансфераза — АлАТ, билирубин, щелочная фосфатаза — ЩФ, γ-глутамилтранспептидаза, глюкоза, калий, натрий, кальций); фенотипирование липопротеидов сыворотки крови (общий холестерин — ХС, ХС липопротеидов низкой плотности — ЛПНП, ХС липопротеидов высокой плотности — ЛПВП, триглицериды — ТГ); электрокардиограмма. КЖ оценивали по опроснику SF-36. Следует отметить первичность манифестации запоров у 69 (62,7%) пациентов по отношению к формированию компонентов МС в сроки до 3 лет. Так как в течение последних 3 лет всем пациентам, включенным в исследование, по поводу ХЗ проводилось амбулаторное обследование, включая колонофиброскопию (у 73), сигмоскопию (у 32), ректороманоскопию (у 5), эндоскопическое и/или рентгенологическое исследование толстой кишки не проводили. По результатам предыдущих обследований у 53 (48,2%) пациентов выявлены дивертикулы сигмовидной и нисходящей ободочной кишки. Полученные данные подвергнуты статистической обработке с использованием пакета прикладных программ Statistica for Windows 6,0 и табличного редактора Excel 7.0 for Windows. Результаты На фоне терапии слабительными средствами наблюдалось отчетливое увеличение частоты актов дефекации у больных всех групп (табл. 2): к концу 3-й недели с 1,65 до 5,7 (p<0,001), в последующем динамика не имела столь выраженного характера с увеличением до 6,73 (р>0,05). У всех пациентов прослеживалась нормализация консистенции стула (табл. 3). Обращает внимание, что нормальная консистенция кала по БШ стула у 31 (77,5%) пациента 1-й группы отмечалась на 3-й недели лечения и в последующем практически не менялась. У 9 (25,7%) пациентов 2-й группы на 3-й неделе приема слабительных отмечалось послабление стула (5—6-й тип по БШ), а у одного пациента к 6-й неделе — 7-й тип, что заставило пациента прекратить прием препарата. У большинства пациентов 3-й группы отмечалась нормальная консистенция кала: у 28 (80%) стул 3—4-го типа по БШ к исходу 3-й недели лечения и у 33 (94,3%) через 6 нед приема препарата. Таблица 2. Динамика частоты стула Таблица 3. Динамика консистенции стула у больных с сочетанной патологией Наряду с нормализацией опорожнения кишечника у пациентов всех 3 групп достигнуто купирование болевого синдрома, отмечено достоверное снижение метеоризма у пациентов 1-й группы (с 2,8 до 0,5 балла) и 3-й группы (2,8 до 0 балла). Наметилась положительная динамика в выраженности симптомов метеоризма у пациентов 2-й группы к 6-й неделе (с 2,6 до 2,1 балла; р>0,05) (табл. 4). Таблица 4. Динамика болевого синдрома и метеоризма Положительная динамика клинической картины заболевания у пациентов 1-й группы, получавших псиллиум, сопровождалась дополнительным снижением уровня ХС на 9,2% и ХС ЛПНП на 17,2%. Дополнительного снижения уровня ХС и ХС ЛПНП у пациентов 2-й и 3-й групп не выявлено (табл. 5). Следует отметить, что ни для одной из групп в течение 6 нед наблюдения не зафиксировано статистически значимого увеличения уровня ХС ЛПВП, что, вероятно, связано с недостаточным периодом наблюдения. Таблица 5. Динамика показателей липидного обмена (M±m) Примечание. * — р<0,05 для различий показателей до лечения и после лечения. При оценке динамики средних значений ТГ также зафиксировано достоверное снижение показателя только в 1-й группе пациентов, принимавших ПВ: с 2,14 до 1,9±0,2 ммоль/л (р=0,0002). Снижение уровня ТГ во 2-й и 3-й группах статистически незначимо: в группе дисахаридов — с 2,17±0,2 до 2,16±0,2 ммоль/л, в группе полиэтиленгликоля — с 2,0±0,3 до 1,98 ±0,3 ммоль/л (р>0,05 в обоих случаях). Таким образом, при анализе динамики уровней общего ХС, ХС ЛППН и ТГ на фоне 6-недельной терапии в группе ПВ отмечена отчетливая достоверная положительная динамика в сторону их нормализации. У пациентов 1-й группы выявлено влияние приема ПВ (псиллиум) на динамику массы тела, в целом по группе ИМТ уменьшился на 6,7% в течение 6 нед лечения (табл. 6). Таблица 6. Динамика ИМТ в течение 6 нед лечения Ухудшения основных биохимических показателей (АлАТ, АсАТ, билирубина, ЩФ, ТГ, глюкозы) не выявлено. При оценке КЖ по опроснику SF-36 отмечен рост средних показателей во всех группах обследованных: средний показатель физического функционирования (PF) увеличился с 35,1±6,4 до 45,2±2,1 балла (p<0,05); ролевого физического функционирования (RP) — с 31,3±5,1 до 43,2±2,3 балла (p<0,05); показатель общего состояния здоровья (GH) повысился недостоверно (с 38,9±8,4 до 41,21± 2,1 балла; p>0,05). Показатели психологического компонента здоровья изменились следующим образом: жизнеспособность (VT): 34,6±6,3 и 36,2±4,9 балла (p>0,05); социальное функционирование (SF) — 27,6±11,2 и 33,8±5,3 балла (p<0,05); ролевое эмоциональное функционирование (RE) — 28,8±8,4 и 40,2±3,1 балла (p<0,05) Обсуждение Нарушение опорожнения кишечника входит в состав основных жалобы пациентов с сочетанной патологией. ХЗ не только отрицательно влияет на КЖ, но и является фактором риска развития осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях у таких пациентов. Накопленные данные позволяют выделить общие патогенетические звенья, обусловливающие не только взаимосвязь, но и взаимное потенцирование системных и местных метаболических нарушений с расстройством моторно-эвакуаторной функции толстой кишки. Наличие у пациентов с сочетанной патологией большого разнообразия как немодифицируемых (возраст, пол, наследственность), так и трудно модифицируемых факторов риска (пищевое поведение, гиподинамия, абдоминальное ожирение, артериальная гипертония, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе и/или нарушение гликемии натощак, полипрагмазия и т. д.), приводит к повышенному риску развития ХЗ и определяет особую актуальность рационального выбора слабительного средства для больных этой категории. Эффективность послаб-ляющего действия, способность воздействовать на различные звенья патогенеза мультифакторных заболеваний, безопасность при длительном применении имеют решающее значение при выборе лекарственного средства. Результаты проведенного исследования продемонстрировали, что у пациентов с МС для лечения ХЗ целесообразно использовать препараты, обладающие комбинированным механизмом действия с возможностью коррекции не только моторных, но и метаболических нарушений. Один из таких средств с разнонаправленным комплексным эффектом — П.В. Применение П.В. согласно рекомендациям ведущих мировых гастроэнтерологических ассоциаций, являются первой ступенью лечения ХЗ [14, 15]. Так, в группе пациентов, получавших для лечения запора псиллиум, отмечено не только учащение актов дефекации и нормализация консистенции кала, но важно, что положительная динамика кишечной симптоматики сопровождалась позитивными изменениями показателей сыворотки крови, характеризующими липидный обмен. Включение в комплексную терапию псиллиума сопровождалось достоверным снижением уровня общего ХС и ХС ЛПНП. Аналогичная динамика наблюдалась в отношении ТГ сыворотки крови. В группах пациентах, получавших в составе комбинированной терапии другие слабительные средства, достоверные различия между показателями липидного обмена в начале и после завершения лечения отсутствовали. В связи с этим перспективным представляется назначение пациентам с сочетанной патологией псиллиума, не только избирательно нормализующего моторно-эвакуаторную функцию кишечника, но и привносящего дополнительный вклад в коррекцию метаболических нарушений. Весьма важным представляется, что послабляющее и липидрегулирующее действие псиллиума сочетается с возможностью снижения массы тела при их применении. Механизм улучшения эффекта снижения массы тела предположительно может быть связан с наличием у псиллиума свойств модификатора диеты. Прием препарата перед основными приемами пищи увеличивает время пребывания пищи в желудке, объем пищи и тем самым снижает калорийность питания, необходимого для поддержания пищевого комфорта. На фоне приема псиллиума перед едой, благодаря ускорению времени насыщения, улучшается соблюдение пациентами предписанной им диеты. Из существующих ПВ наибольший интерес вызывает псиллиум, получаемый из оболочки семян подорожника, поскольку он обладает всеми перечисленными свойствами [16]. Официальным зарегистрированным лекарственным препаратом псиллиума на основе оболочки семян подорожника является мукофальк. Положительная динамика ИМТ, липидного состава крови у пациентов с сочетанной патологией и ХЗ на фоне терапии псиллиумом может быть объяснена уникальными специфическими свойствами этого препарата за счет разнородности формирующих его фракций [16]: фракция A — неферментируемая бактериями (выступает как наполнитель, создающий объем) обеспечивает нормализующее моторику действие. Растворимая гель-формирующая фракции В инициирует связывание и снижает последующую реабсорбцию желчных кислот в подвздошной кишке, увеличивая их выведение с калом, что соответственно отражается в снижении уровня ХС в плазме крови. Свою роль играет и быстро ферментируемая фракция С, служащая питательным компонентом для нормальной микрофлоры кишечника [17], а это (с учетом роли кишечной микрофлоры в эндогенном метаболизме липидов различных классов, биотрансформации желчных кислот, ХС) благоприятно воздействует на восстановление баланса между образованием и выведением липидов [16]. Весь комплекс свойств псиллиума (мукофальк) может быть полностью реализован у пациентов с сочетанной патологией и ХЗ, что сопровождается не только нормализацией опорожнения кишечника, но и выраженными положительными изменениями основных показателей липидного обмена и снижением избыточной массы тела. Авторы заявляют об отсутствии конфликтаинтересов.

About the authors

A A Svistunov

M A Osadchuk

L I Butorova

G M Tokmulina

References

Supplementary files