Myeloproliferative masks of multiple myeloma: A review of literature and clinical case reports

Full Text

ГКСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор КМ — костный мозг ММ — множественная миелома ПЦР — полимеразная цепная реакция ХМЛ — хронический миелолейкоз ХМПЗ — хронические миелопролиферативные заболевания ХТ — химиотерапия B-J — белок Бенс-Джонса Множественная миелома (ММ), хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) и в первую очередь хронический миелолейкоз (ХМЛ) относятся к наиболее частым онкогематологическим заболеваниям. С возрастом, особенно после 60 лет, число новых случаев как ММ, так и ХМЛ увеличивается. В США в 2014 г. на 100 000 населения зарегистрировано 7,5 случая ММ и 1,8 случая ХМЛ [1]. Вероятность одновременного или последовательного развития у больного одного и другого заболеваний чрезвычайно низкая, однако существует. К настоящему времени описано около 20 случаев сочетания ММ и ХМЛ [2]. Возможны следующие варианты: — одновременное сочетание ММ и ХМЛ (наиболее частый вариант) [3—8]. Пациенту с ХМЛ диагноз ММ устанавливают позже [9—13]; — ХМЛ обнаруживается у больного с ранее диагностированной ММ (описано 4 случая) [14—17]. Кроме того, в литературе представлены отдельные клинические наблюдения, когда ММ сочетается с другими миелопролиферативными заболеваниями: хроническим нейтрофильным лейкозом, эссенциальной тромбоцитемией, истиной полицитемией, а также с неклассифицированными миелопролиферативными заболеваниями [18, 19]. Постоянно увеличивающееся число сообщений о новых случаях сочетания ММ и ХМЛ позволяет предполагать, что подобные сочетания не случайны. Наличие гена BCR/ABL в одной из наиболее известных культур клеток ММ — линии Н929 и эффективное подавление пролиферации плазматических клеток иматинибом служат важными аргументами в пользу этого предположения [20]. В литературе также имеются сообщения о наличии гена BCR/ABL у пациентов с ММ [21, 22]. Поскольку почти в 50% случаев ММ и ХМЛ диагностируются одновременно, связь между заболеваниями нельзя объяснить развитием второй опухоли в результате предшествующей лекарственной терапии (ХМЛ в результате лечения леналидомидом или бортезомибом и ММ вследствие использования ингибиторов тирозинкиназ). ХМЛ — заболевание, характеризующееся клональной экспансией BCR/ABL экспрессирующих стволовых гемопоэтических (СD34+CD38–CD90+Lin–) и прогениторных (СD34+CD38+Lin–) клеток [23]. Так как при ХМЛ первичные события, обеспечивающие клеткам пролиферативное преимущество, происходят на уровне плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток, лейкозный клон включает клетки, принадлежащие как к миелоидным, так и к лимфоидным линиям. Клональные В-лимфоциты при ХМЛ могут сохранять способность к дифференцировке до плазматических клеток. В 2010 г. К. Manola и соавт. [24] описали плазмобластный криз при ХМЛ. ММ является В-клеточным лимфопролиферативным заболеванием, при котором первичные события происходят на уровне клеток герминальных центров периферических лимфоидных органов, а не стволовых клеток костного мозга (КМ), как при ХМЛ. При этом транслокации генов IgH (основного маркера, свидетельствующего о прохождении клетки через герминальный центр) выявляются при ММ примерно в 50% случаев [25]. Важно, что частота определения таких транслокаций увеличивается в зависимости от этапа заболевания: от 50% при моноклональной гаммапатии неустановленной этиологии до 55—70% при интрамедуллярной ММ и 85% при экстрамедуллярных поражениях. Следует отметить, что в клеточных линиях эти изменения наблюдаются более чем в 90% случаев [25]. Предположение о не случайной взаимосвязи ММ и ХМЛ позволяет высказать мысль, что при ММ первичные генетические поломки могут происходить не только в В-клетках герминального центра, но и значительно раньше, на уровне ранних клеток-предшественниц и стволовых гемопоэтических клеток. Развитие М.М. в таком случае может рассматриваться как результат «двойного удара» в соответствии с классической гипотезой Кнудсона [26]. ММ как генетически, так и клинически является настолько неоднородной, что число «ударов» на разных этапах дифференцировки В-лимфоцитов, начиная с плюрипотентных стволовых клеток, может быть намного больше двух. Приведенные предположения имеют в настоящее время сугубо спекулятивный характер без прямых доказательств, в связи с чем каждый случай одновременного течения ММ и ХМЛ представляет собой большой интерес. Кроме сочетания ММ с ХМЛ и другими миелопролиферативными заболеваниями, при плазмоклеточной опухоли возможны реактивные изменения гемопоэза, так называемые лейкемоидные реакции, обусловленные индуцированным стромальным микроокружением или гиперпродукцией опухолью цитокинов. Описано около 30 случаев плазмоклеточных опухолей, протекавших с персистирующим лейкоцитозом [27], и только 4 случая, когда лейкоцитоз был связан с увеличенной продукцией гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ) [28]. Во всех случаях наблюдалась лихорадка и отмечались токсическая зернистость нейтрофилов, повышение содержания витамина В12, отсутствие химерного гена BCR/ABL. Увеличение уровня ГКСФ напрямую связано с плазмоклеточной пролиферацией и, вероятно, не влияло на прогноз заболевания, поскольку химиотерапевтическое воздействие на ММ приводило к снижению количества лейкоцитов до нормы. В нашей практике было 4 случая ММ, сопровождавшейся лейкемоидной реакцией нейтрофильного типа, 1 случай с эритропоэтинзависимым эритроцитозом и 1 с идиопатическим миелофиброзом. В качестве иллюстрации различных миелопролиферативных «масок» ММ приводим случаи ММ с нейтрофильной лейкемоидной реакцией, эритропоэтинзависимым эритроцитозом и случай сочетания ММ и ХМЛ. Клиническое наблюдение 1. Пациентка Г., 47 лет. Поступила в Гематологический научный центр с оссалгическим синдромом, снижением массы тела, выраженной потливостью, субфебрильной температурой, гепатоспленомегалией, анемией. В крови гемоглобин 60 г/л, нейтрофильный лейкоцитоз 100·109/л со сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов (миелоциты 8%, метамиелоциты 5%, палочкоядерные 17%, сегментоядерные 63%), и в то же время обнаружены плазматические клетки (1%), умеренная тромбоцитопения (110·109/л). При биохимическом исследовании отмечались гиперкальциемия (общий кальций 3,6 ммоль/л, ионизированный кальций 1,8 ммоль/л), гиперурикемия (1100 мкмоль/л), почечная недостаточность (креатинин 234 мкмоль/л), гиперпротеинемия — 93 г/л, гиперглобулинемия — 61 г/л, повышение активности лактатдегидрогеназы до 752 ед/л. Проводился дифференциальный диагноз между миелопролиферативным заболеванием и парапротеинемическим гемобластозом. Результаты обследования: секреция РIgGλ 37 г/л и экскреция белка Бенс-Джонса (B-J)λ 5,2 г/сут, выраженный дефицит нормальных иммуноглобулинов и плазмоклеточная инфильтрация КМ (в миелограмме 39% плазматических клеток) с аберрантным иммунофенотипом и рестрикцией цепи λ (СD38+/CD138+/CD56+/λ+) позволяли предположить диагноз ММ. В то же время наличие гиперлейкоцитоза (100·109/л) со сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов (8%), увеличение селезенки (190×80 мм по данным УЗИ) и печени (левая доля 135×67 мм, правая доля 220×140 мм) не позволяли исключить ХМЛ. Однако, несмотря на гиперлейкоцитоз, в клинической картине преобладали симптомы, характерные для клональной плазмоклеточной пролиферации. Выявлены множественные остеолитические очаги в костях грудной клетки, в том числе полная деструкция переднего отрезка четвертого ребра, с наличием обширного мягкотканого компонента (рис. 1), которые редко встречаются при ХМЛ, как правило в его терминальной стадии. Рис. 1. Компьютерная томограмма грудной клетки. По результатам гистологического и иммуногистохимического исследований КМ миелокариоциты представлены преимущественно плазматическими клетками с иммунофенотипом СD38+/CD138+/λ+/CD20–/CD79 α–/κ–(рис. 2, 3, 4, 5). Рис. 2. Гистологический препарат КМ. Окраска гематоксилином и эозином, ув. 400. Рис. 3. Иммуногистохимический препарат К.М. Пероксидазный метод, ув. 400. а — цепь λ; б — СD138; в — CD38. Рис. 4. Гистологический препарат КМ пациентки К., 2002 г. Окраска гематоксилином и эозином. а — ув. 100; б, в — ув. 400. Рис. 5. Гистологический препарат КМ пациентки К., 2005 г. Окраска гематоксилином и эозином. а — ув. 100; б — ув. 400. В процессе обследования обсуждались возможное сочетание ММ с ХМПЗ и реактивный характер лейкоцитоза. Однократно методом качественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружен транскрипт BCR/ABL p210, но при повторных исследованиях (как качественным, так и количественным методом ПЦР) химерный ген не выявлялся. При молекулярном и FISH-исследованиях исключено наличие гена BCR/ABL и мутации JAK2. В то же время не определялись и делеция 13q14, моносомия 13-й хромосомы, перестройка гена IgH/13q32. По результатам стандартного цитогенетического анализа выявлена inv (9)(p13q21), которая оказалась конституциональной. Таким образом, наличие В-клеточной клональности подтвердилось результатами иммунохимического, иммуногистохимического и иммунофенотипического исследований. Установлен диагноз ММ PIgGλ + B-Jλ III В стадии, а миелопролиферативный синдром расценивался нами как реактивный. Показанием к терапии служили анемия, поражение костной ткани, наличие мягкотканого компонента, почечная недостаточность, гиперкальциемия. Проведены 4 курса химиотерапии (ХТ) по схеме VCD, достигнута полная ремиссия — при иммунохимическом исследовании, с использованием метода иммунофиксации сыворотки и мочи парапротеин не определялся, плазматические клетки в миелограмме составляли 2,5%, по результатам компьютерной томографии исчезли остеолитические очаги и мягкотканый компонент, нормализовались показатели крови, размеры печени и селезенки, восстановилась функция почек. Запланирована высокодозная терапия с последующей трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови. Однако больная отказалась от дальнейшего лечения в связи с хорошим самочувствием. Через 9 мес после прекращения терапии зарегистрирован иммунохимический рецидив заболевания, вновь появилась секреция РIgGλ 3,4 г/л в сыворотке и определялось следовое количество белка B-J при использовании метода иммунофиксации. Следует отметить, что рецидив ММ сопровождался нейтрофильным лейкоцитозом с увеличением числа лейкоцитов до 33·109/л и спленомегалией. Возобновлена ХТ по программе VCD, в результате которой достигнута очень хорошая частичная ремиссия. С целью консолидации полученного результата проведена высокодозная ХТ с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. В посттрансплантационном периоде проводилась постоянная поддерживающая терапия талидомидом, сначала в дозе 100 мг/сут, а затем 50 мг/сут до настоящего времени. В течение 4 лет сохраняется ремиссия ММ. В представленном нами случае заслуживает внимание реактивный нейтрофильный лейкоцитоз, который симулировал картину миелопролиферативного заболевания и затруднял диагностику М.М. Однократно обнаруженный ген BCR/ABL наиболее вероятно был артефактом, поскольку при повторных исследованиях его обнаружить не удалось. Особенностью данного наблюдения является прямая зависимость между эффективностью терапии ММ и проявлениями миелопролиферативного синдрома: при достижении ремиссии ММ исчезали признаки миелопролиферации, а при рецидиве вновь наблюдался нейтрофильный лейкоцитоз и увеличивались размеры селезенки. Таким образом, в данном случае уровень парапротеина как и динамика симптомов миелопролиферации могли рассматриваться как ранние критерии эффективности терапии ММ. Объяснение этому феномену скорее всего следует искать в особенностях продукции цитокинов миеломными клетками. K. Kohmura и соавт. описали в 2004 г. пациента с IgGk множественной миеломой и нейтрофильным лейкоцитозом (лейкоциты 31·109/л, нейтрофилы 90%), повышением концентрации Г-КСФ в сыворотке крови до 1500 пг/мл при норме до 27,5 пг/мл. Плазматические клетки экспрессировали mRNA ГКСФ по данным ПЦР и секретировали, помимо парапротеина ГКСФ. Представленный случай ставит перед врачом несколько вопросов: 1) как правильно сформулировать диагноз? На наш взгляд основным диагнозом является М.М. Он соответствует всем диагностическим критериям. Целенаправленная терапия заболевания привела к полному ответу и исчезновению признаков миелопролиферативного синдрома. Диагноз можно сформулировать таким образом: ММ, PIg Gλ, B-Jλ, IIIB стадии по Durie Salmon, II cтадии по ISS, протекающая с нейтрофильной лейкемоидной реакцией и гепатоспленомегалией; 2) как эти изменения влияют на течение заболевания, имеют ли они прогностическое значение? Могут ли нейтрофильный лейкоцитоз и гепатоспленомегалия в случае рецидива и/или прогрессирования ММ служить дополнительными клиническими признаками активности ММ наряду с гиперкальциемией, почечной недостаточностью, анемией и остеолитическими очагами? В данном случае мы не наблюдали резистентности к терапии первой линии с использованием бортезомиба (программа VCD). Через 9 мес получен рецидив заболевания, терапия первой линии вновь была эффективна. Тем не менее представленное клиническое наблюдение не позволяет сделать окончательный вывод о возможном прогностическом значении этого феномена из-за очень небольшого числа пациентов. Клиническое наблюдение 2. Пациентке В. в возрасте 62 лет (в 2004 г.) установлен диагноз истинной полицитемии. Дебютом заболевания явилась транзиторная ишемическая атака. При обследовании в клиническом анализе крови выявлены эритроцитоз и повышение концентрации Hb до 200 г/л, эритроциты 6,25·1012/л), число лейкоцитов и тромбоцитов было в пределах нормы. Тогда же в биохимическом анализе крови отмечалась гиперпротеинемия (общий белок 96 г/л). В 2009 г. развился гипертромбоцитоз (от 800·109/л), появились эритромелалгии. Проводилось лечение кровопусканиями, антиагрегантами, антикоагулянтами, гидроксимочевиной и интерфероном, однократно проведен курс ХТ циклофосфамидом 400 мг в сочетании с преднизолоном 60 мг. В феврале 2013 г. впервые обратилась в ФГБУ ГНЦ с жалобами на резкую слабость, одышку, боли в суставах. При осмотре обращали внимание гиперемия лица, акроцианоз, выраженные отеки голеней и стоп. В клиническом анализе крови отмечалось увеличение числа эритроцитов до 5,7·1012/л, однако концентрация Hb составляла 134 г/л, что, скорее всего, обусловлено кровопусканиями на предыдущих этапах лечения. Число лейкоцитов и тромбоцитов находилось в пределах нормы. При биохимическом исследовании выявлена гиперпротеинемия 101 г/л, отмечались повышение уровня креатинина до 138 мкмоль/л и гипокальциемия 2,13 ммоль/л. Гепатоспленомегалия отсутствовала. Рентгенологически обнаружена компрессия тела ThXII. При иммунохимическом исследовании определялась моноклональная секреция PIgGl 36,6 г/л, выявлено увеличение β2- микроглобулина до 7,61 мг/л. В миелограмме плазматических клеток 4%, эритроидный росток 10%, гранулоцитарный росток 58,8%. При гистологическом исследовании трепанобиоптата на фоне гиперклеточного КМ отмечалось расширение эритроидного и мегакариоцитарного ростков, периваскулярно располагались интерстициальные скопления плазматических клеток в виде кластеров. Гранулоцитарный росток представлен преимущественно зрелыми клетками. При цитогенетическом исследовании делеции 13q14, моносомии 13-й хромосомы и перестройки гена IgH 14q32 не обнаружено. Мутации JAK2V617 °F, 9-го экзона гена (CALR), W515L/K гена MPL не выявлены. Отмечалось значительное повышение концентрации эритропоэтина до 1200 мед/мл. На основании результатов обследования (наличие парапротеина PIgG λ в сыворотке крови, периваскулярное расположение интерстициальных скоплений плазматических клеток в виде кластеров при гистологическом исследования КМ, компрессионный перелом позвонка ThXII) установлен диагноз ММ Gl, IIB стадия по Durie Salmon. Дебют заболевания, его течение и клинико-лабораторные данные (эритромелалгии, эритроцитоз с повышением концентрации Hb до 200 г/л, тромбоцитоз до 800 тыс. в 1 мкл) давали основание предполагать истинную полицитемию. Однако отсутствие клональных маркеров миелопролиферативного заболевания и значительное повышение концентрации эритропоэтина позволили исключить истинную полицитемию. Изменения расценены как реактивные. Связь этих реактивных изменений и ММ у пациентки вызывает вопросы, но важно подчеркнуть, что повышение концентрации общего белка выявлено одновременно с первыми изменениями в клиническом анализе крови. Показанием к терапии ММ служили нарушение функции почек и поражение костной ткани. С февраля 2013 г. по декабрь 2013 г. проведено лечение по программе VCD с хорошим частичным ответом. Секреция PIgGl уменьшилась с 36,6 до 9,4 г/л. Концентрация креатинина снизилась до 105 мкмоль/л. Нормализовались показатели крови — концентрация Hb составляла 143 г/л, число эритроцитов 4,5 млн в 1 мкл. Значительно снизилась концентрация эритропоэтина с 1200 до 68 мед/мл (референсный интервал 2,59—18,5 мед/мл). Таким образом, наблюдалась прямая зависимость между показателями эффективности терапии ММ — снижением количества парапротеина, нормализацией показателей красной крови и снижением уровня эритропоэтина. Несмотря на достигнутый результат лечения, терапию с применением программ, содержащих бортезомиб, пришлось прекратить из-за тяжелой токсической полинейропатии. Продолжена терапия по программе мелфалан + преднизолон. Достигнутый ответ сохраняется до настоящего времени. Уровень парапротеина в течение длительного времени стабилен, достигнуто плато, концентрации гемоглобина и эритроцитов колеблются в пределах нормы. Выявление у пациента эритроцитоза и гиперпротеинемии, как в представленном клиническом случае, предполагает широкий диагностический поиск, который можно значительно сузить, если провести всего два клинических анализа — оценку уровня эритропоэтина и иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи. Случаи, когда парапротеин не выявляется, не вызывают сложностей. При подтверждении связи повышения общего белка с моноклональной гаммапатией возможны два варианта в зависимости от концентрации эритропоэтина. Нормальное или низкое содержание эритропоэтина обусловливает необходимость исключения ХМПЗ (в первую оче-редь Рh-негативного) в сочетании с лимфопролиферативным процессом (в том числе ММ). Сочетание ММ с Ph-негативными миелопролиферативными заболеваниями встречается также редко, как и с ХМЛ. J. Malhotra и соавт. [29] сообщили о 15 пациентах, у большинства из которых ХМПЗ диагностированы одновременно с ММ или моноклональной гаммапатией неопределенного значения. В этом контексте мы имеем меньше возможностей связать развитие ММ с предшествующей терапией гидроксимочевиной и, как и в случае сочетания ММ и ХМЛ, приходим к гипотезе об общности гемопоэтических клеток — предшественниц миелопролиферативных заболеваний и ММ. S. Badelita и соавт. [19] описали 2 случая одновременного выявления Ph-негативных ХМПЗ и ММ. В одном случае пациентка получала ХТ по поводу рака молочной железы за 13 лет до появления гематологических заболеваний и авторы не исключали возможность причинно-следственной связи между этими событиями. Наблюдение румынских авторов похоже на данный случай — развитие ММ после химиотерапевтического воздействия. Однако имеются существенные различия. Помимо интенсивности химиотерапевтического воздействия препаратов, наблюдения отличает время развития ХМПЗ. Если в наблюдении S. Badelita [19] ММ и ХМПЗ выявлены одновременно через 13 лет после завершения ХТ, то в настоящем наблюдении монохимиотерапия была назначена по поводу ХМПЗ за 8 лет до диагностики М.М. Несовпадение столь существенно, что вполне закономерен вопрос, играет ли какую-либо роль предшествующая ХТ или сочетание ММ и ХМПЗ определяют совершенно другие факторы. Второй вариант, когда выявляется повышение уровня эритропоэтина и подтверждается наличие моноклональной секреции, аналогичен нашему случаю. Имеются около 20 публикаций, описывающих случаи эритроцитоза у пациентов с ММ [30, 31]. Сочетание моноклональной PIg G>A κ>λ гаммапатии, вторичной полицитемии с повышением концентрации эритропоэтина, телеангиэктазии, экстраренальной лимфангиоэктазии, внутрилегочных шунтов описано в 2011 г. под названием «TEMPI-синдром» [32—34]. Он также встречается крайне редко, и секреция парапротеина при этом синдроме в описанных случаях связана с моноклональной гаммапатией неопределенного значения. Сочетание ТEMPI-синдрома с ММ не описано. Связь между плазмоклеточной пролиферацией, моноклональной секрецией и повышением концентрации эритропоэтина остается неясной. При ТEMPI-синдроме бортезомиб приводит к снижению уровня эритропоэтина и гемоглобина [35]. В обсуждаемом клиническом случае мы наблюдали схожий эффект в виде нормализации уровня гемоглобина и эритроцитов, а также концентрации эритропоэтина после лечения бортезомибом, что свидетельствует о наличии прямой связи между активностью миеломных плазматических клеток и реактивными «миелопролиферативными» масками. Важно также отметить, что как и в нашем случае, так и во многих наблюдениях, приведенных в периодических изданиях, у пациентов с ММ выявлялся не изолированный эритроцитоз с высокой концентрацией эритропоэтина, а полицитемия. Ее сложно объяснить, если не рассматривать возможность эктопической продукции плазматическими клетками или их окружением эритропоэтинов, тромбопоэтинов и других цитокинов [34]. Альтернативной гипотезой является возможность триггерной активности парапротеина через иммунные механизмы [34]. Клиническое наблюдение 3. Пациентке К. в 2002 г. в возрасте 42 лет на основании лейкоцитоза 37·109/л со сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов, транслокации t (9;22) в 100% метафаз по данным цитогенетического исследования КМ установлен диагноз ХМЛ. В гистологическом препарате КМ наряду с признаками, характерными для миелопролиферативных заболеваний (костномозговые полости почти полностью заполнены плотно лежащими ядросодержащими элементами, в основном зрелыми и созревающими клетками гранулоцитопоэза, увеличение количества мегакариоцитов) (рис. 4), определялось крупное разрастание лимфоидных клеток средних размеров с широкой цитоплазмой. Особенностью гистологической картины являлось наличие очаговой лимфоидной пролиферации (см. рис. 4). Это послужило поводом для иммунохимического исследования: выявлена следовая биклональная секреция Gκ и Gλ, следовое количество легких цепей κ. В миелограмме 1% плазматических клеток и 11,2% лимфоцитов. Данные изменения расценены как моноклональная гаммапатия неопределенного значения. Проводилась терапия ХМЛ, динамическое клиническое наблюдение. Получала терапию интерфероном-α, достигнут большой цитогенетический ответ. С январе 2004 г. получала терапию иматинибом в дозе 400 мг/сут. По мере достижения ответа на терапию ХМЛ прогрессировали признаки, характерные для ММ. В динамике количество лимфоидных клеток значительно увеличилось. Несмотря на то что клетки сохраняли морфологию лимфоцитов, они не экспрессировали СD20, CD43, CD4, CD8, CD34, TdT. Уровень моноклональных цепей κ постепенно увеличивался — в июне 2004 г. 2,8 г/л, в январе 2005 г. 3,2 г/л в сыворотке, в моче 0,78 г/сут. Кроме того, постепенно увеличивалось количество плазматических клеток в КМ — 13,2% в июне 2004 г. и 41,6% в январе 2005 г. В гистологическом препарате КМ перестали определяться гистологические признаки миелопролиферативного заболевания, появилась картина, характерная для плазматической инфильтрации КМ при ММ (рис. 5). Таким образом, на основании плазмоклеточной метаплазии КМ, повышения концентрации парапротеина установлен диагноз М.М. Показанием к терапии ММ являлся анемический синдром (Нb 97 г/л, эр. 2,9·1012/л). При этом сохранялись клинико-гематологическая ремиссия и полный цитогенетический ответ ХМЛ. В ноябре 2005 г. иматиниб отменен в связи с гематологической (тромбоцитопения) и негематологической (отеки) токсичностью. Начата терапия по программе М.П. После проведения 8 курсов достигнута частичная ремиссия. Нормализовалась концентрация гемоглобина, уменьшилось число плазматических клеток в КМ до 7%. В декабре 2008 г. зарегистрирована прогрессия М.М. При иммунохимическом исследовании вырос уровень B-Jκ до 1,4 г/сут, количество плазматических клеток в КМ увеличилось до 45%. В последующем появилась неврологическая симптоматика, связанная с воздействием на правый лицевой нерв. При магнитно-резонансной томографии определялось объемное образование, вовлекающее пирамиду височной кости справа. Второе объемное образование (1,5—2 см) определялось в проекции каудальных отделов мосто-мозжечковой цистерны слева, прилегая к дужке позвонка СI. Начата терапия с включением бортезомиба, лучевая терапия на очаг поражения. Ответ был коротким и нестойким. В мае 2010 г. появилось новое объемное образование в области правой скуловой кости, в сентябре патологический перелом диафиза левой плечевой кости. С сентября 2012 г. болезнь осложнилась почечной недостаточностью. Проводились цитостатическая и лучевая терапия, эффект был кратковременным. В 2013 г. пациентка умерла в результате прогрессирования неконтролируемой агрессивной ММ. В данном случае у пациентки практически в одно и то же время были выявлены признаки двух опухолей — миелоидной (ХМЛ) и лимфоидной (ММ). Течение обоих заболеваний было волнообразным. Наблюдались периоды ухудшения (цитогенетический рецидив ХМЛ, иммунохимический рецидив, клинический рецидив с внутричерепными мягкоткаными образованиями при ММ) с последующим достижением ремиссии. Лечение как ХМЛ, так и ММ проводилось с перерывами в зависимости от выраженности клинических проявлений, как и в случаях, которые описаны S. Badelita и соавт. [19]. ХМЛ и ММ — две конкурирующие опухоли, протекающие с поражением К.М. Какие между ними взаимоотношения? Ведь прогрессирование ММ появилась тогда, когда была достигнута ремиссия ХМЛ. Следует ли предполагать, что «вторая» опухоль — ХМЛ, сдерживала рост злокачественных плазматических клеток. В конце жизни ММ «выиграла конкуренцию» у ХМЛ как более агрессивная опухоль. Однако нельзя исключить, что использование иматиниба в терапии ХМЛ могло принудительно подавлять рост одной опухоли и давать преимущество для роста другой — ММ, и, таким образом, мы искусственно вмешивались в естественный отбор опухолевых клонов. Представленное нами наблюдение одновременного выявления ХМЛ и ММ еще раз подчеркивает неслучайность данного сочетания. Волнообразное течение обоих заболеваний и чередование их прогрессии, возможно, свидетельствуют о необходимости проведения непрерывной терапии ХМЛ и программного лечения ММ, как это рекомендуют исследователи из Университета Цинциннати, проводивших терапию бортезомибом и дексаметазоном в сочетании с дазатинибом [2]. Обсуждение Миелопролиферативные «маски» ММ разнообразны и могут существенно затруднить диагностику. Это могут быть как лейкемоидные реакции, гипотетически связанные гиперпродукцией различных колониестимулирующих факторов или особыми свойствами парапротеина, так и самостоятельные нозологические формы — различные варианты ХМПЗ от ХМЛ до истинной полицитемии (рис. 6). Особняком стоят другие, отличные от ММ, плазмоклеточные пролиферации, при которых наблюдается вторичная полицитемия или одно-, двухростковые гиперплазии — POEMS-синдром, AL-амилоидоз, TEMPI-синдром, синдром Шнитцлера. В одном случае успешное лечение ММ позволяет купировать клинические и лабораторные проявления полицитемии или «цитозов», в другом требуется терапия как ММ, так и миелоидной опухоли. Рис. 6. Миелопролиферативные «маски» ММ. Дифференциальная диагностика лейкемоидных реакций и ХМПЗ у пациентов с различными моноклональными гаммапатиями, в том числе ММ базируется на двух принципах: 1) верификация ХМПЗ на основании специфических, патогномоничных диагностических критериев; 2) при исключении ХМПЗ — терапия ММ (при наличии показаний) или другого плазмоклеточного заболевания и подтверждение реактивного характера изменений в крови ex juvantibus. Приводим перечень основных критериев, которые мы используем для верификации ХМПЗ. ХМЛ — кроме клинико-гематологических признаков (лейкоцитоза, миелоцитарного сдвига, эозинофильно-базофильной ассоциации, анемии, тромбоцитоза или тромбоцитопении, гепато- и/или спленомегалии) обязательным является цитогенетические и молекулярно-генетические исследования крови и КМ, которые позволяют выявить Ph-хромосому и/или слитный ген BCR-ABL. Эссенциальная тромбоцитемия—стойкий тромбоцитоз (более 450·109/л), наличие повышенного количества мегакариоцитов с преобладанием крупных и гигантских форм в КМ, мутация JAK2V617 °F MPL (W515L; W515K). Истинная полицитемия — высокий уровень Нb 185 г/л для мужчин и 165 г/л для женщин, гематокрит >52% у мужчин, >48% у женщин, мутация гена JAK2V617F, содержание эритропоэтина в сыворотке менее референсных значений. Первичный миелофиброз — наличие атипичных мегакариоцитов, сочетающихся с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом КМ, повышенная клеточность КМ с пролиферацией клеток гранулоцитарного ряда, определение мутаций JAK2V617 °F, MPLW515L или MPLW515K, CALR, анемия, лейкоэритробластоз, повышенная активность лактатдегидрогеназы, спленомегалия. Нейтрофильный лейкоз — очень редкое заболевание, для которого характерен длительный лейкоцитоз более 25·109/л, за счет зрелых гранулоцитов (более 80%), гиперклеточный КМ, обусловленный миелоидной гиперплазией, спленомегалия, мутация в гене, кодирующим рецептор колониестимулирующего 3-го фактора (CSF3R). Хронический нейтрофильный лейкоз очень часто сочетается с плазмоклеточными опухолями [36]. Вторичные изменения в клиническом анализе крови у пациентов с ММ и другими плазмоклеточными опухолями, характерные для миелопролиферативных заболеваний, обусловливают необходимость скрупулезного проведения дифференциальной диагностики, но не представляют больших сложностей в лечении. Несколько другая ситуация с клональными миелопролиферативными заболеваниями. Для ответа на вопрос об оптимальном лечении подобных сочетаний у нас нет достаточной информации в связи с редкостью таких случаев и отсутствием данных, объясняющих, каким образом развивается подобное сочетание различных клональных опухолевых заболеваний. Разнообразие клинических ситуаций позволяет предположить, что первичное событие, вызывающее опухолевую трансформацию при ММ, происходит не только или не всегда на уровне центров размножения вторичных лимфоидных фолликулов, а также при хронических миелоидных опухолях на уровне гемопоэтических стволовых клеток. В настоящее время эта гипотеза еще не имеет прямого подтверждения. Определенных стандартов лечения ММ в сочетании с различными ХМПЗ к настоящему времени не разработано. На основании единичных наблюдений эмпирически сформировалось два подхода: 1) проведение терапии наиболее клинически значимого, тяжелого заболевания; 2) проведение терапии двух заболеваний одновременно. Поскольку заболевания протекают независимо друг от друга, отказ от лечения одного из них в отдаленной перспективе приводит к его прогрессии, в связи с чем, по нашему мнению, более приемлем второй подход. К примеру, основной субстрат опухоли при ММ, как и при ХМЛ, представлен наиболее зрелыми клетками и как при ХМЛ, даже максимальная элиминация опухолевой массы не приводит к выздоровлению. Мы еще очень мало знаем о том пути, который проходит трансформированная В-клетка, чтобы стать плазматической клеткой. Редкие случаи сочетания ММ с ХМПЗ позволяют сформулировать новые вопросы, но, к сожалению, пока на них нет ответов. Ситуацию могут изменить только будущие исследования, как экспериментальные, так и клинические. Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

V V Ryzhko

A E Grachev

A A Klodzinsky

T V Ivanova

M S Sataeva

E O Gribanova

References

Supplementary files