Prognostic value of allelic variants affecting the hemostatic system in the development of antiphospholipid syndrome and kidney lesion in patients with systemic lupus erythematosus


Cite item

Full Text

Abstract

AIM: To analyze the prognostic value of the polymorphisms of the thrombophilic genes: plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) (–675 4G/5G), factor XIII (FXIII) (G485T), fibrinogen (FBG) (G(–455)A), glycoprotein Ia (GPIa) (C807T), glycoprotein IIIa (GPIIIa) (T106C), and p22phox (C242T), as well as protein genes involved in the pathogenesis of endothelial dysfunction: subunits of p22phox NADH-oxidase (p22phox) (C242T), endothelial NO-synthase (eNOS) (G894T), and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) (С677Т) for the development of antiphospholipid syndrome (APS) and a type of progressive lupous nephritis (LN) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE)/MATERIAL AND METHODS: One hundred patients with SLE were examined and, according to the presence of clinical and laboratory signs of APS were divided into 2 groups: 1) 50 SLE patients with APS; 2) 50 SLE patients without APS who were matched for gender and age with Group 1 patients. The gene polymorphisms were analyzed using standard molecular genetic techniques. The frequency of clinical manifestations of APS and the type of progressive nephritis were analyzed in view of the genotypes of the patients/RESULTS: Comparison of SLE patients with and without SLE revealed no statistically significant differences in the rates of alleles and genotypes. The patients with arterial and/or venous thrombosis in the presence of APS more frequently displayed a minor allele (T) and genotype (TT) of the p22phox gene than those with APS without thrombosis: T, 64.5 and 34%, respectively (p=0.033); TT, 36 and 7% (p=0.021); odds ratio (OR), 2.1 at 95% confidence interval (CI), 1.5 to 22.7). In the APS patients with livedo reticularis, the minor allele (T) and genotype (TT) of the eNOS gene were more common than in those without livedo: T, 33 and 10%, respectively (p=0.019); TT, 15 and 0% (p=0.031); OR, 2.49 at 95% CI, 1.2 to 28.9). In the patients with AFS and rapidly progressive LN (RPLN), the minor allele (T) and genotype (TT) of the MTHFR gene were much more frequently encountered: T, 46 and 27%, respectively (p=0.038); TT, 30 and 0% (p=0.033); OR, 3.1 at 95% CI, 1.4 to 32.7). The group of patients without APS exhibited no relationship between the examined polymorphisms and kidney lesion/CONCLUSION: The mutant allele of the p22phox gene increases the risk of arterial and venous thrombosis; the polymorphism of the eNOS gene may be related to the higher incidence of impaired blood microcirculation in SLE concurrent with APS. The risk of RPLN in SLE patients with APS is probably associated with MTHFR gene mutation.

Full Text

Прогностическое значение аллельных вариаций генов, влияющих на систему гемостаза, в развитии антифосфолипидного синдрома и поражения почек у больных системной красной волчанкой. - Резюме. Цель исследования. Анализ прогностического значения полиморфизма генов тромбофилии: ингибитора активатора плазминогена 1-го типа - PAI-1 (4G/5G 675), фактора XIII - FXIII (G485T), фибриногена - FBG (G(–455)A), гликопротеина Ia - GPIa (C807T), гликопротеина IIIa - GPIIIa (T196C), p22phox (C242T), а также генов белков, вовлеченных в патогенез дисфункции эндотелия: субъединицы p22phox NADH-оксидазы - p22phox (C242T), эндотелиальной NO-синтазы - eNOS (G894T) и метилентетрагидрофолатредуктазы - MTHFR (С677Т) для развития антифосфолипидного синдрома (АФС) и варианта прогрессирования волчаночного нефрита (ВН) у больных системной красной волчанкой (СКВ). Материалы и методы. Обследовали 100 больных СКВ, которых в зависимости от наличия клинико-лабораторных признаков АФС разделили на 2 группы: 1-я - 50 пациентов с СКВ и АФС; 2-я - 50 больных СКВ без АФС, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами 1-й группы. Анализ полиморфизма генов проводили с помощью стандартных молекулярно-генетических методов. Анализировали частоту клинических проявлений АФС и варианта прогрессирования нефрита с учетом генотипов пациентов. Результаты. Статистически значимых различий по частотам аллелей и генотипов при сравнении пациентов с СКВ и АФС и с СКВ без АФС не получено. У пациентов с артериальными и/или венозными тромбозами в рамках АФС минорный аллель (T) и генотип (TT) гена p22phox обнаруживаются чаще, чем у пациентов с АФС без тромбозов, - Т: 64,5 и 34% соответственно (p=0,033), ТТ: 36 и 7% соответственно (p=0,021; отношение шансов - ОШ=2,1 при 95% доверительном интервале - ДИ - от 1,5 до 22,7). У больных с сетчатым ливедо и АФС минорный аллель (T) и генотип (TT) гена eNOS обнаруживаются чаще, чем у пациентов с АФС без ливедо, - Т: 33 и 10% соответственно (p=0,019), ТТ: 15 и 0% соответственно (p=0,031; ОШ=2,49 при 95% ДИ от 1,2 до 28,9). У больных с АФС и быстропрогрессирующим волчаночным нефритом (БПВН) минорный аллель (Т) и генотип (ТТ) гена MTHFR встречались значительно чаще - T: 46 и 27% соответственно (p=0,038), TT: 30 и 0% (p=0,033; ОШ=3,1 при 95% ДИ от 1,4 до 32,7). В группе больных без АФС не обнаружено взаимосвязи исследуемых полиморфизмов и поражения почек. Заключение. Наличие мутантного аллеля гена p22phox увеличивает риск развития артериальных и венозных тромбозов; полиморфизм гена eNOS, возможно, ассоциирован с повышенной частотой нарушения микроциркуляции крови в рамках СКВ с АФС. Риск развития БПВН у пациентов с СКВ и АФС, вероятно, связан с мутацией в гене MTHFR.
×

References

  1. Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Метелева Н.А. и др. Клинические и морфологические особенности волчаночного нефрита при системной красной волчанке с антифосфолипидным синдромом. Тер арх 2006; 5: 21-31.
  2. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. еt аl. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4 (2): 295-306.
  3. Moulis G., Delavigne K., Huguet F. еt аl. Antiphospholipid antibodies and the risk of thrombosis: A comparative survey between chronic immune thrombocytopenia and primary antiphospholipid syndrome. Rev Med Int 2011; 16 (10): 41-5
  4. Atsumi T., Bertolaccini M.L., Koike T. Genetics of antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2001; 27 (3): 565-572.
  5. Rodriguez-Garcia J.L., Bertolaccini M.L., Cuadrado M.J. et al. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome (APS) with and without antiphospholipid antibodies (the so-called ‘seronegative APS’). Ann Rheum Dis 2011; 105 (5): 431-439.
  6. Yonal I., Hindilerden F., Hancer V.S. et al. The impact of platelet membrane glycoprotein Ib alpha and Ia/IIa polymorphisms on the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome. Thromb Res 2012; 129 (4): 486-491.
  7. Atochin D.N., Huang P.L. Endothelial nitric oxide synthase transgenic models of endothelial dysfunction. Pflugers Arch 2010; 460 (6): 965-974.
  8. Самоходская Л.М., Балацкий А.В., Садекова А.Н. и др. Определение индивидуального генетического риска развития сердечно-сосудистых заболеваний М: Изд-во Московского университета 2010.
  9. Ishii K., Murata M., Oguchi S. et al. Genetic risk factors for ischemic cerebrovascular disease - analysis on fifteen candidate prothrombotic gene polymorphisms in the Japanese population. Rinsho Byori 2004; 52 (1): 22-27.
  10. Zhou X.L., Yan S., Li Q. et al. A novel diagnostic measure of platelet-specific antibody in immune thrombocytopenia. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 2012; 33 (3): 200-203.
  11. Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Кожевникова Л.М. и др. Антифосфолипидный синдром в структуре гематогенной тромбофилии у пациентов с венозными тромбозами молодого и среднего возраста. Тер арх 2005; 5: 47-51.
  12. Cervera R., Tektonidou M.G., Espinosa G. et al. Task Force on Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (APS) and Non-criteria APS Manifestations (II): thrombocytopenia and skin manifestations. Lupus 2011; 20 (2): 174-181.
  13. Ramesh S., Morelli C.N., Narango C. et al. Antiphospholipid antibodies promote leukocyte-endothelial cell adhesion and thrombosisin mice by antagonizing eNOS via Β2GPI and apoER2. J Clin Invest 2011; 121 (1): 120-125.
  14. Tincani A., Casu C., Cartella S. et al. Antiphospholipid antibody: laboratory, pathogenesis and clinical manifestations. Reumatismo 2010; 62 (1): 65-71.
  15. Козловская Н.Л., Боброва Л.А., Шкарупо В.В. и др. Клинико-морфологическая характеристика поражения почек у пациентов с генетической тромбофилией. Тер арх 2009; 81 (8): 30-36.
  16. Авдонин П.В, Кириенко А.И., Кожевникова Л.М. и др. Связь полиморфизма C677T в гене метилентетрагидрофолатредуктазы с высоким риском ТЭЛА у пациентов с венозными тромбозами из центрального региона России. Тер арх 2006; 6: 70-76.
  17. D’Amico M., Pasta L., Sammarco P. MTHFR C677TT, PAI1 4G-4G, V Leiden Q506, and prothrombin G20210A in hepatocellular carcinoma with and without portal vein thrombosis. J Thromb Thrombolys 2009; 28 (1): 73-78.

Copyright (c) 2014 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

© 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies