Significance of the morphogenetic proteins FGF-23 and Klotho as predictors of prognosis of chronic kidney disease


Cite item

Full Text

Abstract

AIM: To study the role of the morphogenetic proteins FGF-23 and Klotho in the progression of chronic kidney disease (CKD) and in the development of cardiovascular events, inflammation, protein-energy deficiency, and other complications/MATERIAL AND METHODS: Examinations were made in 70 patients with Stages I-VD CKD: 41 with chronic glomerulonephritis (including 10 with nephritis in the presence of diffuse connective tissue diseases), 22 with tubulointerstitial nephritis, and 7 with hypertensive nephrosclerosis. There were a total of 30 men and 40 women whose age was 20 to 84 years; the mean age at the study inclusion was 41±6.7 years. The serum levels of FGF-23 (Human FGF-23 ELISA kit using monoclonal antibodies to complete molecule of FGF-23) and Klotho (Human alpha-K1 ELISA using anti-Klotho antibodies) were investigated in all the 70 patients with CKD/RESULTS: The sera of all the examinees with CKD showed elevated FGF-23 and decreased Klotho levels, the magnitude of a change in which increased from Stage I to VD. In patients with different stages of CKD, the increase in FGF-23 levels, as glomerular filtration rate reduced, outstripped that in the serum levels of phosphorus and intact parathyroid hormone. There was a strong correlation of the serum level of the morphogenetic proteins, Klotho in particular, with proteinuria, C-reactive protein level, protein-energy deficiency, indicating the pleiotropic effects of these proteins. There was also a strong correlation between serum Klotho and ferritin levels and transferrin saturation percentage, which suggests that Klotho may be involved in iron regulation/CONCLUSION: The results of the investigation lend credence to the experimental and clinical findings that the serum levels of the morphogenetic proteins FGF-23 (an increase) and Klotho (a decrease) are early markers for progressive CKD and that their changes begin just in Stage III CKD and progress as renal failure worsens.

Full Text

Значение морфогенетических белков FGF-23 и Klotho как предикторов прогноза хронической болезни почек. - Резюме. Цель исследования. Изучение роли морфогенетических белков FGF-23 и Klotho в прогрессировании хронической болезни почек (ХБП) и формировании сердечно-сосудистых осложнений, воспаления, белково-энергетической недостаточности и других осложнений. Материалы и методы. Обследовали 70 больных ХБП I-VD стадии: 41 - с хроническим гломерулонефритом (в том числе 10 с нефритом при диффузных заболеваниях соединительной ткани), 22 - с тубулоинтерстициальным нефритом и 7 - с гипертензивным нефросклерозом. Всего было 30 мужчин и 40 женщин (возраст от 20 до 84 лет), средний возраст на момент включения в исследование составил 41±6,7 года. У всех 70 больных ХБП изучен уровень FGF-23 в сыворотке крови (Human FGF-23 ELISA kit с использованием моноклональных антител к полной молекуле FGF-23) и белка Klotho (Human alpha-Kl ELISA с использованием анти-Klotho-антител). Результаты. У всех обследованных больных ХБП выявлено увеличение уровня FGF-23 и снижение уровня белка Klotho в сыворотке крови, степень изменения которых нарастала от I к VD стадии. Увеличение уровня FGF-23 по мере снижения скорости клубочковой фильтрации у больных с разными стадиями ХБП опережает повышение в сыворотке крови уровня фосфора и интактного паратиреоидного гормона. Выявлена сильная корреляция уровня в сыворотке крови морфогенетических белков, особенно Klotho, с протеинурией, уровнем С-реактивного белка, белково-энергетической недостаточностью, что указывает на плейотропные эффекты этих белков. Отмечена также сильная корреляция между уровнями в сыворотке крови белка Klotho и ферритина и процентом насыщения железом трансферрина, что свидетельствует о возможном участии белка Klotho в регуляции метаболизма железа. Заключение. Результаты исследования подтверждают полученные в эксперименте и клинических условиях данные о том, что уровни морфогенетических белков FGF-23 (повышение) и Klotho (снижение) в сыворотке крови являются ранними маркерами прогрессирования ХБП и что их изменения начинаются уже с III стадии ХБП и прогрессируют по мере нарастания почечной недостаточности.
×

References

  1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evalution, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int 2009; 76 (Suppl. 113): S1-S130.
  2. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек. Российское диализное общество (май 2010). Нефрол и диал 2011; 1: 33-51.
  3. Sarnak M.J. Cardiovascular complications in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2003; 41: 11-17.
  4. Hruska K. A., Mathew S., Lund R. Hyperphosphatemia of Chronic Kidney Disease Kidney Int 2008; 74 (2): 148-157.
  5. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. et al. Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease. Am J Soc Nephrol 2005; 16: 2205-2215.
  6. Chung-Yi C., Kuro-o M., Mohammed S. Razzaque Molecular Regulation of Phosphate Metabolism by Fibroblast Growth Factor-23-Klotho System: Adv Chronic Kidney Dis 2011; 18 (2): 91-97.
  7. Hu M.C., Shi M., Zhang J. et al. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. Am J Soc Nephrol 2011; 22 (1): 124-136.
  8. Mirza M.A., Larsson A., Lind L. et al. Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community. Atherosclerosis 2009; 205: 385-390.
  9. Hu P., Xuan Q., Hu B. et al. Fibroblast Growth Factor-23 Helps Explain the Biphasic Cardiovascular Effects of Vitamin D in Chronic Kidney Disease. Biol J Sci 2012; 8 (5): 663-671.
  10. Kuro-o M. Klotho in chronic kidney disease - What’s new? Nephrology Dial Transplant 2009; 24 (6): 1705-1708.
  11. Semba R.D., Cappola A.R., Sun K. et al. Plasma klotho and cardiovascular disease in adults. Am J Geriatr Soc 2011; 59 (9): 1596-1601.
  12. Maltese G., Karalliedde J. The putative role of the antiageing protein klotho in cardiovascular and renal disease. Int J Hypertens 2012; 2012: 757469. Доступно на: http://www.hindawi.com/journals/ijhy/2012/757469/
  13. Martin A., David V., Quarles L.D. Regulation and function of the FGF23/Klotho endocrine pathways. Physiol Rev 2012; 92 (1): 131-155.
  14. Cavalli L., Mazzotta C., Brandi M.L. Phosphatonins: physiological role and pathological changes. Clin Cases Miner Bone Metab 2012; 9 (1): 9-12.
  15. Milovanova L., Milovanov Y., Plotnikova A. Phosphorus and Calcium Metabolism Disorders Assosiated with Chronic Kidney Disease Stage III-IV (Systematic Rewiew and Meta-Analysis). Chronic Kidney Disease and renal Transplantation. Ed. by Manisha Sahay. INTECH 2012: 95-118.
  16. Шутов Е.В. Значение фактора роста фибробластов-23 у больных хронической болезнью почек - обзор современ­-ных исследований. Леч врач 2012; 8: 12-18.
  17. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H. et al. Mutation of the mouse Klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 390 (6655): 45-51.
  18. Добронравов В.А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. Нефрология 2011; 4: 11-20.
  19. Matsumura Y., Aizawa H., Shiraki-Iida T. et al. Identification of the human Klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted Klotho protein. Biochem Biophys Res Commun 1998; 242 (3): 626-630.
  20. Gutiérrez O.M., Januzzi J.L., Isakova T. et al. Fibroblast Growth Factor-23 and Left Ventricular Hypertrophy in Chronic Kidney Disease. Circulation 2009; 119 (19): 2545-2552.
  21. Isakova T., Wahl P., Vargas G.S. et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int 2011; 79: 1370-1378.
  22. Haruna Y., Kashihara N., Satoh M. et al. Amelioration of progressive renal injury by genetic manipulation of Klotho gene. PNAS 2007; 104 (7): 2331-2336.
  23. Hu M.C., Shi M., Zhang J. et al. Klotho deficiency is an early biomarker of renal ischemia-reperfusion injury and its replacement is protective. Kidney Int 2010; 78 (12): 1240-1251.
  24. Sugiura H., Yoshida T., Tsuchiya K. et al. Klotho reduces apoptosis in experimental ischaemic acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (12): 2636-2645.
  25. Sugiura H., Yoshida T., Mitobe M. et al. Klotho reduces apoptosis in experimental ischaemic acute kidney injury via HSP-70. Nephrol Dial Transplant 2010; 25 (1): 60-68.
  26. Aizawa H., Saito Y., Nakamura T. et al. Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats. Biochem Biophys Res Commun 1998; 249 (3): 865-871.
  27. Wang Y., Sun Z. Klotho gene delivery prevents the progression of spontaneous hypertension and renal damage. Hypertension 2009; 54 (4): 810-817.
  28. Doi S., Zou Y., Togao O. et al. Klotho inhibits transforming growth factor-Β1 (TGF-Β1) signaling and suppresses renal fibrosis and cancer metastasis in mice. J Biol Chem 2011; 286 (10): 8655-8665.
  29. Maekawa Y., Ishikawa K., Yasuda O. et al. Klotho suppresses TNF-α-induced expression of adhesion molecules in the endothelium and attenuates NF-κB activation. Endocrine 2009; 35 (3): 341-346.
  30. Mitani H., Ishizaka N., Aizawa T. et al. In vivo klotho gene transfer ameliorates angiotensin II-induced renal damage. Hypertension 2002; 39: 838-843.
  31. Borst M.H., Vervloet M.G. Cross Talk Between the Renin-Angiotensin-Aldosterone System and Vitamin D-FGF-23-klotho in Chronic Kidney Disease. Am J Soc Nephrol 2011; 22 (9): 1603-1609.
  32. Wang Y., Sun Z. Klotho Gene Delivery Prevents the Progression of Spontaneous Hypertension and Renal Damage. Hypertension 2009; 54: 810-817.
  33. Saito Y., Nakamura T., Ohyama Y. et al. In vivo Klotho gene delivery protects against endothelial dysfunction in multiple risk factor syndrome. Biochem Biophys Res Commun 2000; 276 (2): 767-772.
  34. Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S. et al. Severely reduced production of Klotho in human chronic renal failure kidney. Biochem Biophys Res Commun 2001; 280 (4): 1015-1020.
  35. Faul C., Amaral A.P., Oskouei B. et al. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. Clin J Invest 2011; 121: 4393-408.
  36. Budoff M.J., Rader M.P., Reilly А. et al. Relationship of Estimated GFR and Coronary Artery Calcification in the (CRIC) Chronic Renal Insufficiency Cohort Study. Am J Kidney Dis 2011; 58 (4): 519-526.
  37. Levin A. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic kidney disease prior to dialysis. Semin Dial 2003; 16 (2): 101-105.
  38. Милованова Л.Ю., Козловская Л.В., Милованов Ю.С., Добросмыслов И.А. Механизмы нарушения фосфорно-кальциевого гомеостаза в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической болезнью почек. Роль фактора роста фибробластов-23 (FGF-23) и klotho. Тер арх 2010; 6: 66-72.
  39. Middleton R.J., Parfrey P.S., Foley R.N. Left ventricular hypertrophy in the renal patient. Am J Soc Nephrol 2001; 12: 1079-1084.
  40. Gutiérrez O.M., Mannstadt M., Isakova T. et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008; 359: 584-592.
  41. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Плотникова А.А., Добросмыслов И.А. Эктопическая минерализация при хронической болезни почек - механизмы, патогенез, современные возможности профилактики и лечения. Современ мед наука 2012; 1: 16-33.
  42. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена при хронической болезни почек III-V стадий. Клин нефрол 2011; 1: 58-68.
  43. Милованова Л.Ю., Николаев А.Ю., Милованов Ю.С. Гиперфосфатемия как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных ХПН. Нефрол и диал 2002; 2: 113-117.
  44. Милованова Л.Ю., Милованов Ю.С., Козловская Л.В., Мухин Н.А. Новые маркеры кардиоренальных взаимосвязей при хронической болезни почек. Тер арх 2013; 6: 17-24.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2014 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

 © 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies