PHARMACOLOGICAL NEPHROPROTECTION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE: CURRENT OPPORTUNITIES AND PERSPECTIVES (REVIEW OF FOREIGN LITERATURE)


Cite item

Full Text

Abstract

A brief literature review analyses pharmacoprotective strategy in most widespread forms of chronic kidney disease: metabolic syndrome, hypertensive angionephrosclerosis, diabetic and non-diabetic nephropathy. Nephroprotective properties of the blockers of rennin-angiotensin-aldosteron system and other antiadrenergic drugs, diuretics, hypolipidemic, antianemic and hypouricemic drugs, active metabolites of vitamin D, metphormine and glytasones are reviewed. The highest efficacy of combined pharmaconephroprotection is demonstrated.

Full Text

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты НС — нефротический синдром ОИМ — острый инфаркт миокарда РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система СД-2 — сахарный диабет 2-го типа СКФ — скорость клубочковой фильтрации ХБП — хроническая болезнь почек ХСН — хроническая сердечная недостаточность ЭПО — эритропоэтин Нефропротекция базируется на воздействии на общие неиммунные механизмы прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) — гемодинамические, эндокринные, метаболические и отличается от иммуносупрессивной терапии универсальным подходом, а также меньшей тяжестью и большей обратимостью побочных эффектов терапии. Крайне важно, что при ХБП у нефропротективного и у кардио-протективного эффектов имеются ряд общих механизмов реализации и целевых показателей: снижение протеинурии (микроальбуминурии—МАУ), нормализация артериального давления (АД), липидного состава крови, контроль инсули-норезистентности (ИР), гиперсимпатикотонии, гиперурике-мии и т. д. Однако для достижения нефропротективного эффекта часто требуются превышающие среднетерапевтические дозы блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), статинов, спиронолактонов, эритропоэти-на, аллопуринола, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), что при монотерапии может привести к нестабильности гемодинамики, водно-электролитного обмена, острому повреждению почек, печени, других органов. Комбинированная нефропротекция, воздействующая одновременно на разные механизмы прогрессирования ХБП и использующая как основной так и плейотропные эффекты препарата, часто позволяет добиться необходимой цели быстрее и с большей безопасностью с применением более низких доз вследствие синергизма препаратов. Современные подходы к комбинированной нефропротекции наиболее распространенных форм ХБП представлены в следующем разделе обзора. — 77 — А. Ю. Николаев Нефропротекция при отдельных вариантах и стадиях ХБП Метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа при ХБП I—II стадии с нормальным АД и прогрессирующей протеинурией (МАУ) По данным исследования UKPDS, лечение метформи-ном более чем у 30% больных снизило сердечно-сосудистую смертность при метаболическом синдроме (МС) [1]. Нефро-протективный эффект метформина обусловлен устранением ИР и гиперсимпатиконии, а также нормализацией индекса массы тела (ИМТ), что приводит к снижению МАУ. Мет-формин эффективен при неалкогольной жировой дистрофии печени и корригирует дислипидемию. Поскольку 90% мет-формина выводится почками, он противопоказан при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин. Вследствие применения глитазонов (агонистов ядерных у-рецепторов, PPAR-y) у больных с МС и диабетической нефропатией (ДН) развивается коррекция дислипидемии, уменьшется риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) и острого нарушения мозгового кровообращения. Умеренно выраженный антигипертензивный эффект обусловлен влиянием на кальциевые каналы L-типа. Антипротеинурический эффект обусловлен влиянием на ИР и стимуляцией синтеза адипо-нектина, торможением гломерулосклероза и тубулоинтерсти-циального фиброза [2]. Использованиее глитазонов при ХБП ограничивают их побочные эффекты (задержка натрия и воды). Новые препараты, одновременно активирующие PPAR-y и PPAR-a (алеглитазар), cопоставимы с глитазонами по эффективности, но более безопасны [3]. В отсутствие эффекта от бигуанидов и глитазонов добавление ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) с дигидропиридиновыми антагонистами кальция (АК) и диуретиками обеспечивает нефропротекцию [4]. БРА вследствие прямого влияния на адипоциты подавляют ИР и стимулируют синтез адипонектина, усиливая антипротеинурический эффект, обладают урикозурическим свойствами (лозартан). Кроме того, телмисартан и ирбесартан экспрессируют PPAR-y [5]. Лечение рамиприлом больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) снижает риск трансформации МАУ в протеину-рию на 24% [6]. При сравнении эналаприла с нисолдипином констатирована одинаковая эффективность нефропротекции и кардиопротекции. При применении ингибиторов АПФ и АК у больных с МС и ДН и нормальным АД следует избегать артериальной гипотонии. Огабилизации АД и почечной гемодинамики может способствовать комбинация ингибиторов АПФ с НПВП, с препаратами эритропоэтина. Из диуретиков должны использоваться только тиазидоподобные (индапамид-МВ) и спиронолактоны. Применение НПВП на фоне агрессивной блокады РААС рассматривается как фактор, стабилизирующий АД, что обусловлено вазоконстрикторным, антикининовым и гиперволемическим действием НПВП с одновременным воздействием ингибиторов АПФ и НПВП на разные механизмы протеинурии (зависимые от ангиотензина II и связанные с ингибированием простагландина Е2) [7]. МС и СД-2 при ХБП II—III стадии с АГ и МАУ В указанной стадии ХБП глитазоны могут усугубить ги-перволемию, а метформин привести к фатальной лактацидо-тической коме. Использование низких доз тиазидов и их сочетание с бло-каторами РААС исключает развитие гипокалиемии, вторичную активацию РААС (феномен "рикошета"). При исследовании ARIC c использованием низких доз гидрохлоротиазида (12,5—25 мг/сут) не обнаружено увеличения риска развития СД-2. При терапии МС ингибиторами АПФ по сравнению с комбинацией ß1-адреноблокатора с тиазидами реже возникали СД-2 и сердечно-сосудистые осложнения. Индапамид-МВ эффективно контролируют АД как вследствие натрийуретического действия, так и путем прямого вазодилатирующего эффекта. Метаболическая нейтральность индапамида является основанием для его использования как препарата первого ряда при МС, СД-2 [8]. У больных СД-2 при сравнении индапамида-МВ с эналаприлом был достигнут сопоставимый антигипертензивный и антипротеинурический эффект. Эффект коррекции АГ и МАУ с кардиопротекцией при СД-2 усиливается почти в 2 раза при добавлении к индапа-миду МВ периндоприла [9, 10]. Исследование BENEDICT показало, что применение трандолаприла с верапамилом МВ при СД-2 с АГ приводит к стижению риска развития МАУ с уменьшением частоты формирования ХБП [11]. В ряде исследований (EX-EFFECTS; Ex-FAST) при лечении АГ высокого риска у больных с МС валсартаном в комбинации с амлодипином был достигнут целевой уровень АД [12]. Однако антигипертензивный эффект БРА в сочетании с АК и с диуретиком по мере нарастания ожирения уменьшается, что обусловлено активацией РААС, симпатической части вегетативной нервной системы с прогрессированием гиперрени-немии. Комбинация БРА + ингибитор АПФ, БРА + прямой ингибитор ренина алискирен эффективней β-адреноблокатов и тиазидных диуретиков. У больных с МС, получавших ло-зартан с трандолаприлом, в 2 раза снизился риск исхода в терминальную уремию. При ХБП с максимально высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, а также при высокой протеинурии, нефротическом синдроме (НС) гиполипиде-мическая терапия проводится независимо от уровня липидов крови. Плейотропные эффекты статинов (снижение АД, протеинурии, гиперурикемии, уровня С-реактивного белка) — максимально выражены при агрессивной терапии (с целевым уровнем липопротеидов низкой плотности 70 мг/дл) ХБП статинами третьего поколения (правастатина, аторва-статина розувастатина). По данным мета-анализа, лечение ХБП статинами влияет как на снижение сердечно-сосудистой смертности, так и на стабильность скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [13, 14]. При ХБП должны использоваться фибраты второго поколения (фенофибрат, гемфиброзил). По сравнению со статинами фибраты оказывают более выраженное влияние на микроциркуляцию и гиперкоагуляцию, эффективнее корригируют АГ, ИР, гиперурикемию. По данным исследования FIELD, при лечении больных СД-2 с ХБП фенофибратом наблюдалось замедление прогрессирования МАУ, ретинопатии, макроангиопатии, что объясняют антиишемическим и антипротеинурическим эффектом [15]. Снижение протеинурии связывают с влиянием фибратов на апоптоз подоцитов и продукцию нефрина [16]. Ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол, фебуксо-стат) добавляют к указанной комбинации при первичной или лекарственной гиперурикемии; вследствие подавления ^теза ренина и тромбоксана А2 они замедляют формирование почечной васкулопатии с афферентной вазоконстрик-цией. В связи с почечным типом элиминации (80%) при ХБП могут применяться низкие или средние дозы аллопуринола (до 300 мг/сут), которые нормализуют уровень мочевой кислоты лишь у 50% больных. Применение более высоких доз у больных ХБП III—IV стадии приводит к аккумуляции в крови метаболита оксипуринола, индуцирующего некро-тизирующий васкулит с острым тубулоинтерстициальным нефритом и острым токсическим гепатитом. Фебуксостат — селективный ингибитор ксантиноксидазы, сопоставим с ал-лопуринолом по гипоурикемическому эффекту, но отличается печеночным типом метаболизма. Поэтому фебуксостат эффективен и безопасен при применении в высоких дозах у больных ХБП IV—V стадии [17]. ДН и недиабетическая нефропатия при ХБПIII—IVстадии: со снижением СКФ, стойкой АГ, с протеинурией (НС) Высокая эффективность периндоприла с индапамидом- — 78 — Фармакологическая нефропротекция при хронической болезни почек МВ со снижением частоты развития протеинурии на 20% показана в исследовании ADVANCE. Трандолаприл вместе с верапамилом-МВ замедляют развитие ДН вследствие большего снижения протеинурии [11]. При недиабетических нефропатиях, по данным исследований REIN и AASK, максимальное снижение протеинурии и замедление прогрессирования ХБП обеспечиваются рамиприлом, что связывают с его нормализующим влиянием на проницаемость гломерулярного фильтра и антиапоптозным эффектом [18]. По данным исследования ZAFRA, добавление лерканидипина к эналаприлу обеспечило у больных с ДН контроль за АГ и дополнительное снижение протеинурии [19]. По данным ряда исследований, применение БРА у больных СД-2 снижает риск развития уремии более чем на 20%. В исследовании CALM применение кандесартана в комбинации с лизинопри-лом позволило добиться двукратного снижения протеинурии при ДН [20]. Телмисартан, наиболее липофильный БРА с максимальным антипротеинурическим эффектом, стимулирует синтез в жировой ткани адипонектина и экспрессию PPAR-y [21]. Телмисартан не уступает эналаприлу и рамиприлу по нефро-протективному эффекту, но реже приводит к осложнениям. Комбинация валсартана с амлодипином контролирует АГ и СКФ при ДН и МС. Парикальцитол подавляет секрецию иммунореактивного паратиреоидного гормона (иПТГ) и почти не влияет на резорбцию костной ткани, поэтому реже, чем другие метаболиты витамина D, вызывает гиперкальциемию. Парикальцитол корригирует внутриклубочковую гипертензию, ингибируя ИР, РААС и синтез ренина. При комбинации парикальцитола с лозартаном достигнут выраженный нефропротективный и кардиопротективный эффект со снижением смертности [22]. Некальциемические фосфат-биндеры (ренагель, лантана карбонат) находят все более широкое применение при ХБП III—IV стадии. Препараты снижают в крови содержание иПТГ, фосфора и произведение Са • Р, безопасны в комбинации с активными аналогами витамина D [23]. Нефро- и кардиопротективный эффекты обусловлены коррекцией гиперфосфатемии, дислипидемии и уремического гипер-паратиреоза, ингибицией кальцификации сосудов и мягких тканей, а также снижением уровня в крови фактора роста фибробластов-23 [24]. При ДН и недиабетических нефропатиях с трудноконтролируемой АГ добавление к ингибитору АПФ метопролола или карведилола замедляет темпы снижения СКФ. В отсутствие эффекта целесообразна комбинация БРА с ингибитором АПФ или с прямым ингибитором ренина алискиреном. При мета-анализе показано, что алискирен эффективен при тяжелой АГ, ассоциированной с повышением активности ренина плазмы и гиперсимпатикотонией. К механизмам его нефропротекции относятся антипротеинурический эффект, а также торможение феномена "ускользания" ренина и аль-достерона при формировании резистентности к блокаторам РААС [25]. Гипертоническая болезнь при ХБП I—III стадии с протеинурией (МАУ) По данным мета-анализа при АГ тиазидные диуретики по степени снижения риска сердечно-сосудистой смерти не уступают ß1-адреноблокаторам, ингибиторам АПФ и АК. В исследовании ALLHАT выявлены сопоставимость анти-гипертензивного эффекта диуретика хлорталидона с АК и ингибитора АПФ и отсутствие различий между группами в частоте развития фатального ОИМ и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [26]. По данным исследования VALUE, при гипертонической болезни (ГБ) в I—II стадии ХБП антигипертензивный эффект дигидропиридиновых АК второго—третьего поколения оказался более выраженным, чем у тиазидов, и сопоставимым с БРА [27]. Эффективна комбинация АК дигидропиридинового ряда с индапамидом- МВ. Добавление к указанной комбинации ингибитора АПФ или БРА позволяет увеличить контроль за АД в 2 раза с не-фро- и кардиопртективным эффектами, по данным исследований ASCOT (амлодипин + периндоприл) и ACCOMPLISH (амлодипин + беназеприл) [28]. Однако при ХБП III стадии антипротеинурический эффект амлодипина становится более чем в 2 раза ниже, чем у рамиприла. Поэтому при АГ высокого риска с поражением органов-мишеней и в отсутствие стеноза почечных и сонных артерий необходимо добавление к АК ингибиторов АПФ и статинов. При сохраняющейся трудноконтролируемой АГ целесообразная замена ингибитора АПФ комбинацией БРА с ß1-адреноблокаторами, валсарта-ном с амлодипином или БРА с алискиреном (расилезом). ХБПII—III стадии с АГ, прогрессирующей кардиомиопатией (ХСН) Риск развития кардиомиопатии с исходом в ХСН достоверно снижается при одновременном контроле за АГ и про-теинурией с помощью рамиприла или лазартана в сочетании с салуретиком. Из петлевых диуретиков предпочтительней торасемид, влияющий на фиброз миокарда вследствие ингибирования трансформирующего β-фактора роста и альдосте-ронсинтетазы [29]. Ингибиторы альдостерона играют ключевую роль в лечении и профилактике уремической кардиомио-патии. В исследованиях RALES, EPHESUS с применением спиронолактона и эплеренона при ХСН достигнуто снижение риска сердечно-сосудистой смерти на 15% [30]. Спиронолак-тоны не только оказывают защитное действие на сердце, но и стабилизируют СКФ, снижают протеинурию, подавляют экспрессию хемокинов, провоспалительных цитокинов. Коррекция анемии эритропоэтином (ЭПО) — важная задача лечения ХБП. В исследовании ACORD на фоне лечения ХБП эпоэтином -ß выявлено торможение гипертрофии левого желудочка с тенденцией к ее обратному развитию [31]. При лечении анемии ЭПО с увеличением риска смерти ассоциированы как недостижение уровня гемоглобина (Hb) 110 г/л, так и превышение целевого уровня (Hb > 120 г/л) c развитием осложнений: зависимой от дозы АГ, тромбозов. Необходимыми условиями, обеспечивающими кардио-протективный эффект ЭПО, являются поддержание уровня Hb в пределах 110—120 г/л на фоне полной нормализации АД, обеспеченной терапией АК с ингибитором АПФ и ß1-адреноблокаторами, а также контроля за уровнем железа и тромбоцитов крови [32]. Другим подходом к увеличению безопасности антианемической терапии ХБП может быть применение эпоэтинов длительного действия. К таким препаратам относятся дарбэпоэтин-α (аранесп), а также мир-цера, обеспечивающие более длительное взаимодействие с рецепторами ЭПО с постоянной стимуляцией эритропоэза, что ведет к плавному увеличению концентрации Hb и стабильному ее контролю. На IV—V додиализных стадиях ХБП с ХСН используются высокие дозы петлевых диуретиков, блокаторы РААС заменяют дигидропиридиновыми АК и ß1-адреноблокаторами или карведилолом. Применение ß1-адреноблокаторов уменьшает сердечно-сосудистую смертность на 30% [33]. В исследовании GEMINI показаны преимущества кардиопротективного эффекта карведилола по сравнению с метопрололом [34]. З аключе ние По данных контролируемых исследований, фармакологическая нефропротекция эффективна и безопасна при диабетической и недиабетических нефропатиях на разных стадиях ХБП. Достижение нефропротективного эффекта может ассоциироваться с кардиопротекцией. При ХБП наиболее эффективны комбинированная не-фропротекция, включающая блокаторы РААС, диуретики, АК второго—третьего поколения, а также препараты, контролирующие липидный, фосфорно-кальциевый, пуриновый — 79 — А. Ю. Николаев обмен и эритропоэз. К перспективным для нефропротекции препаратам относятся БРА, прямые ингибиторы ренина, тиазидоподобные диуретики, статины третьего поколения, селективные ингибиторы ксантиноксидазы, альдостерона, парикальцитол, не-кальциемические фторсвязывающие препараты.
×

About the authors

A Yu Nikolaev

Russian Medical Academy of Advanced Medical Education

Email: nephrology@mail.ru
Chair of Nephrology and Hemodialysis Moscow

References

  1. Despres J. Potential contribution of metformin to the management of cardiovascular disease risk on patients with metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diabet. Metab. 2003; 29: 653—661.
  2. Bakris G.L. Rosiglitazone reduces microalbuminuria and hypertension independently of glycemia in type 2 dibetes. J. Hypertens. 2006; 24: 2047—2055.
  3. Henry R. R., Lincoff A. M. Effect of the dual PPAR-alpha/gamma agonist aleglitazar on risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. Lancet 2009; 374: 126—135.
  4. Dagenais G. R., Gerstein H. C., Holman R. Effect of ramipril and rosiglitazone on cardiovascular and renal outcomes in people with impaired glucose tolerance: results of DREAM trial. Diabet. Care 2008; 31: 1007—1014.
  5. Makino H., Hakeda M., Babazono T. Microalbuminuria reduction with telmisartan in normotensive and hypertensive Japanese patients with type 2 diabetes: the INNOVATION study. J Hypertens. Res. 2008; 31: 657—664.
  6. Ruggenenti P., Perna A. REIN-2 study group. Blood pressure control for renoprotection in patients with non-diabetic CKD. Lancet 2005; 365: 939—946.
  7. Vogt L., de Zeeuw D., Woittiez A. J. Selective COX-2 inhibition reduces proteinuria in renal patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24: 1182—1189.
  8. Marre M., Fernandez M., Garsia-Puig J. Value of natrilix SR in hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria. J. Hypertens. Res. 2002; 20 (Suppl. 4): 338—342.
  9. Mogensen C. E., Viberti G. C., Halimi S. Effect of low dose perindopril / indapamide on albuminuria in diabetes. Hypertension 2003; 41: 1063—1071.
  10. ADVANCE collaborate group. Effect of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. Lancet 2007; 10: 140—167.
  11. Ruggenenti P. Bergamo Nephrologic Diabetic Complication study of the combination trandolapril with verapamil. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1941—1951.
  12. Alleman Y., Fraile B., Lambert M. Efficacy of the combination of amlodipine and valsartan in patients uncontrolled with monotherapy: Ex-FAST study. J. Clin. Hypertens. (Greenwich) 2008; 10: 185—194.
  13. Tunon J., Blanco-Colio L. M., Martin-Ventura J. L. Intensive treatment with statins and progression of cardiovascular disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19: 2696—2699.
  14. Tonelly M., Moye L., Sacks F. M. Pravastatin for secondary prevention of cardiovascular events in persons with mild chronic renal failure (CARE). Ann. Intern. Med. 2003; 138: 98—104.
  15. Keech A., Simes R. J., Barter P. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study). Lancet 2005; 366: 1849—1861.
  16. Zhou Y., Kong X., Zhao P. PPAR-alpha is renoprotective in doxorubicin-induced glomerular injury. Kidney Int. 2011; 79: 1302—1311.
  17. Gatto A. L., Saag K. G. Management of hyperuricemia and gout in CKD. Am. J. Kidney Dis. 2008; 52: 994—1009.
  18. Contras G., Green T. AASK study group. Blood pressure control and kidney disease. Hypertension 2005; 46: 44—50.
  19. Hair P. I., Scott L. J., Perry C. M.Fixed-dose combination lercanidipine/enalapril. Drugs 2007; 67: 95—106.
  20. Mogensen C. E., Viberti G. C. Dual blockade of RAS in patients with hypertension, microalbuminuria and NIDDM: the candesartan and lisinopril microalbuminuria study — CALM. Brit. Med. J. 2000; 321: 1440—1444.
  21. Benson S. C., Pershadsingh H. A., Ho C. I. Identification of telmisartan as a unique AII receptor antagonist with selective PPAR-gamma-modulating activity. Hypertension 2004; 43: 993—1002.
  22. Zhang Z. et al. Combination therapy with AT1 blockers and vitamin D analog markedly ameliorates diabetic nephropathy: blockade of compensatory renin release. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008; 41: 15896—15901.
  23. Asmus H.-G., Braun J., Krause R. Sevelamer and Ca carbonate effects on cardiovascular calcification and bone density. Nephrol. Dial. Transplant. 2005; 20: 1653—1661.
  24. Olivera R. B., Cancela A. L., Graciolli F. G. Early control of PTH and FGF 23 in normophosphatemic CKD patients: a new target in CKD-MBD therapy? Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010; 5: 286—291.
  25. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. Long-term antihypertensive efficacy and safety of the direct renin inhibitor aliskiren a 12 month randomized traial with hydrochlorthiazide. Circulation 2009; 119: 417—425.
  26. Rahman M., Pressel S., Davis B. R. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with ACEI or calcium channel blocker versus diuretics: a report of ALLHAT trial. Arch. Intern. Med. 2005; 165: 936—946.
  27. Julius S., Kjeldsen S. E., Weber M. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimen based on valsartan or amlodipine: the VALUE trial. Lancet 2004; 363: 2022—2031.
  28. Danlof B., Sever P. S. ASCOT investigation: prevention of cardiovascular events with amlodopine adding perindopril. Lancet 2005; 366: 895—906.
  29. Lopez B., Gonzalez A., Hermida N. Myocardial fibrosis in CKD: potential benefits of torasemide. Kidney Int. 2008; 74 (Suppl. 111): S19—S23.
  30. Pitt B., Remme W. J., Zannad F. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1309—1321.
  31. Laville M. Anaemia correction in diabetes trial. New strategies in anaemia management: ACORD. Acta Diabetol. 2004; 41 (Suppl. 1): S18—S22.
  32. Fishbane S. Erythropoiesis-stimulating agent treatment with full anemias correction: a new perspective. Kidney Int. 2009; 75: 358—365.
  33. McGavin J., Keating G. Bisoprolol. A review of its use in chronic heart failure. Drugs 2002; 62: 2677—2696.
  34. Cice G., Ferrara L., Andrea A. Carvedilol increases two-year survival in dialysis patients with cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 1438—1444.

Copyright (c) 2012 Nikolaev A.Y.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

© 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies