CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS AND ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN PRIMARY VASCULITIS

Abstract

Russian and foreign data on development of atherosclerosis in patients with primary vasculitis are analysed. The discussion covers the role of risk factors, features of pathogenesis of atherosclerosis in primary vasculitis, diagnostic and therapeutic methods in this disease.

Full Text

АТ — артериит Такаясу ГВ — гранулематоз Вегенера ГКС — глюкокортикостероиды ДИ — доверительный интервал ИЛ-6 — интерлейкин-6 ИМ — инфаркт миокарда ММП — металлопротеиназы ОСА — общие сонные артерии РА — ревматоидный артрит СВ — системные васкулиты СКВ — системная красная волчанка СРБ — С-реактивный белок ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ССО — сердечно-сосудистые осложнения ТИМ — толщина комплекса интима—медиа ТИМП-1— тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1-го типа УП — узелковый полиартериит ФНО — фактор некроза опухоли ФР — фактор риска Сердечно-сосудистые осложнения (ССО) — одна из частых причин смерти при различных ревматических заболеваниях, что во многом связано с ускоренным развитием атеросклероза [1—3]. Значение атеросклероза при аутоиммунных заболеваниях наиболее детально изучено на примере ревматоидного артрита (РА ) и системной красной волчанки (СКВ). К факторам, способствующим ускоренному развитию атеросклероза при СКВ, относят длительность и активность заболевания, выраженность нефротического синдрома и кумулятивную дозу глюкокортикостероидов (ГКС). Развитие атеросклероза и увеличение риска преждевременной смерти при РА ассоциируются с положительными серологическими анализами крови на ревматоидный фактор, а не с общепринятыми факторами риска (ФР) развития атеросклероза (возраст, мужской пол, гиперлипидемия, низкая физическая активность, ранняя менопауза). Отмечается двукратное повышение смертности от инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта по сравнению с таковой в общей популяции [4—7]. Изучение проблемы атеросклероза у больных СКВ началось более 40 лет назад, когда были опубликованы сообщения о развитии ИМ при данном заболевании [8, 9]. Позднее М. Urowitz и соавт. [10] выявили бимодальное распределение причин смерти пациентов СКВ: в первые годы заболевания в структуре смертности преобладают тяжелые органные поражения (почки, ЦНС), связанные с активностью иммуновоспалительного процесса и инфекционными осложнениями, а в более поздние сроки — ССО. По данным D. Gladman и M. Urowitz [11], частота развития ИМ у пациентов с СКВ была в 5 раз выше, чем в общей популяции, при этом средний возраст пациентов составлял 49 лет, тогда как в общей популяции — преимущественно старше 65 лет. В другом исследовании в возрастной группе 18—44 лет заболеваемость ИМ у больных СКВ превышала таковую в общей популяции в 8,5 раза, хронической сердечной недостаточностью — в 13 раз, а острым нарушением мозгового кровообращения — в 10 раз [11]. По данным ряда авторов, большинство случаев ИМ у больных СКВ обусловлено атеросклерозом коронарных артерий. Другими причинами могут быть коронарит, тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, и эмболия фрагментами асептических вегетаций при эндокардите Либмана—Сакса [12—14]. Сведения об авторах Моисеев Сергей Валентинович — д-р мед. наук, проф. каф. терапии и профболезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, e-mail: clinpharm@mtu-net.ru Семенкова Евгения Николаевна — д-р мед. наук, проф. каф. терапии и профболезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Кузнецова Екатерина Ильинична — клин. ординатор каф. терапии и профболезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, e-mail: kei1986@mail.ru Описан ряд особенностей атеросклероза коронарных сосудов при аутоиммунных заболеваниях: высокая частота развития бессимптомного ИМ, одновременное поражение нескольких венечных артерий, ранние рецидивы острого коронарного синдрома, увеличение летальности после первого ИМ. Для РА и СКВ характерна высокая частота развития "субклинического" атеросклероза сосудов — при электронно-лучевой томографии кальциноз коронарных артерий выявляют в 35—50% случаев, в то время как клинические его симптомы наблюдались значительно реже [2, 15—19]. Взаимосвязь системных васкулитов (СВ) и атеросклероза стали детально изучать сравнительно недавно, хотя еще в середине XIX века Рудольф Вирхов предположил, что атеросклероз связан с воспалением интимы сосудов. Впоследствии роль иммунного воспаления в патогенезе атеросклероза была доказана в многочисленных исследованиях и в настоящее время высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) рассматривается как один из независимых ФР атерогенеза [19—21]. Кроме того, определена прямая взаимосвязь уровней цитокинов, в частности фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), с неблагоприятным течением острого коронарного синдрома и увеличением риска развития повторного ИМ у больных ИБС [22, 23]. Одновременно повышение уровней ФНО и интерлейкина-6 может быть одним из маркеров активности иммуновоспалительного процесса при СВ [24, 25]. Поражение сосудов при гранулематозе Вегенера (ГВ), микроскопическом полиангиите, синдроме Черджа—Строс и гигантоклеточном артериите характеризуется воспалительной инфильтрацией сосудистой стенки, в частности нейтрофилами, фибриноидным некрозом и образованием гранулем [24]. Системное воспаление вызывает активацию коагуляции, дисфункцию эндотелия и способствует дестабилизации атеросклеротической бляшки. Кроме того, при аутоиммунных заболеваниях имеют значение такие факторы, как усиление окисления липопротеидов низкой плотности, активация эндотелиоцитов и повреждение эндотелия в результате иммунного ответа in situ, который индуцируется как экзогенными антигенами, так и аутоантигенами [26—29]. ФР развития атеросклероза и ССО при СВ Диагностика поражения коронарных артерий при узелковом полиартериите (УП) является сложной проблемой ввиду высокой частоты развития безболевой ишемии миокарда у этих больных [30—32]. Большинство авторов отмечают частое несоответствие клинических и морфологических изменений короКонтактная информация: Стрижаков Леонид Александрович — канд. мед. наук, доц. каф. терапии и профболезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, e-mail: strizhakov76@mail.ru — 32 — Сердечно-сосудистые осложнения и дисфункция эндотелия при системных васкулитах нарных сосудов. Так, M. Schrader и соавт. описали 36 случаев УП (период наблюдения с 1935 по 1976 г.), у 50% из которых на аутопсии были выявлены признаки коронарита. Кардиомегалия отмечалась в 61%, а крупноочаговый кардиосклероз — в 17% случаев, причем клинические проявления ИМ при жизни были лишь у одного пациента [32]. При коронарографии у больных УП часто выявляют аневризмы коронарных артерий [30, 31, 33]. В ряде случаев интерпретация жалоб может быть затруднительна. Так, у 25% больных УП с приступами стенокардии при ангиографии сосудов сердца изменения отсутствовали, что связывалось с коронароспазмом или вовлечением сосудов сердца мелкого калибра [34, 35]. В исследовании французских авторов изучалась смертность при гигантоклеточном артериите. У 50% умерших пациентов причинами смерти были ССО. Прогностически неблагоприятными факторами были возраст старше 60 лет, наличие ишемической болезни сердца до начала гигантоклеточного артериита, прием высоких доз ГКС в течение последних 6 мес наблюдения [36]. Прогрессированию атеросклероза и дислипидемиям при артериите Такаясу (АТ) посвящено несколько работ. Бразильскими исследователями у 25 пациенток с АТ по сравнению с контролем выявлены более частое повышение уровня общего холестерина и триглицеридов, снижение содержания липопротеидов высокой плотности. Хотя бы одно нарушение липидного обмена имелось у 60% пациентов. Липидный состав крови у больных АТ, получавших ГКС, не отличался от такового у пациентов, которым не назначали эти препараты. Кроме того, не было выявлено различий липидного состава крови при обострении и ремиссии заболевания, отмечена лишь обратная корреляция между уровнями СРБ и липопротеидов высокой плотности [37]. E. Seyahi и соавт. обследовали 30 женщин с АТ, 45 пациентов с СКВ и 50 здоровых лиц. Несмотря на молодой возраст (35,4 ± 8 лет), у 27% больных АТ выявили признаки атеросклероза брахиоцефальных сосудов, тогда как при СКВ — в 18% случаев, а у здоровых — лишь в 2% [38]. Полученные результаты свидетельствовали об ускоренном прогрессировании атеросклеротического поражения при АТ по сравнению с больными СКВ. Вероятно, это объясняется частыми нарушениями липидного обмена у этих больных. В некоторых исследованиях указывается на значение атеросклероза как причины ишемического инсульта при АТ [39, 40]. В Дании был проведен ретроспективный анализ данных о 293 больных ГВ, которые наблюдались с 1977 по 2006 г. Авторы выявили значительное увеличение риска госпитализаций по поводу ИБС (2,2 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,4 до 2,4), особенно ИМ (2,5 при 95% ДИ от 1,6 до 3,7) по сравнению с общей популяцией. Значительное увеличение риска госпитализаций по поводу ИБС наблюдалось у пациентов старше 50 лет на момент установления диагноза, у мужчин, а также у больных, получивших высокую кумулятивную дозу циклофос-фамида по поводу основного заболевания [41]. Дисфункция эндотелия при СВ Нарушение функции эндотелия и ФР развития атеросклероза более детально изучены при васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, прежде всего ГВ. К. Raza и соавт. изучали функцию эндотелия (потокза-висимая вазодилатация плечевой артерии) у 24 пациентов с СВ, в том числе у 14 — с ГВ, 7 — с УП и у 3 — с синдромом Черджа— Строс. Контрольную группу составили здоровые лица. У пациентов с СВ выявлено снижение потокзависимой вазодилатации как при обострении заболевания, так и в период ремиссии [42]. K. de Leeuw и соавт. определяли толщину комплекса интима—медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА) у 29 пациентов с ГВ с низкой активностью. Изучали классические ФР, уровень СРБ, содержание тромбомодулина, молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1), фактора Виллебранда, а также матриксные металлопротеиназы (ММП-3, ММП-9) и тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1-го типа (ТИМП-1). ТИМ при ГВ была достоверно больше, чем в контрольной группе. При этом между группами не было различий по классическим ФР, маркерам активации эндотелия, однако у пациентов с ГВ были достоверно выше уровни СРБ и маркеров ремоделирования сосудистого матрикса (ММП-3 и -9, ТИМП-1) [43]. L. Nienhuis Hans и соавт. обследовали 28 больных ГВ с ремиссией и 28 здоровых лиц, соответствующих по возрасту и по лу. В качестве маркера атеросклероза определяли ТИМ ОМА. У больных ГВ ТИМ оказалась выше, чем в контроле (0,71 и 0,66 мм соответственно; p < 0,05). Выявлена прямая корреляция ТИМ с возрастом и индексом массы тела и обратная — с длительностью применения и суммарной дозой преднизолона [44]. В исследование A. Booth и соавт. были включены 14 пациентов в возрасте от 18 до 85 лет с васкулитами, ассоциированными с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Активность заболевания оценивали по индексу клинической активности васкулита (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS). Этот индекс определяет поражение жизненно важных органов (легких, почек, ЦНС и сердечно-сосудистой системы) и необходимость в проведении иммуносупрессивной терапии [45, 46]. Была выявлена обратная зависимость между ответом сосудов на ацетилхолин и оценкой по BVAS (r = -0,36; р = 0,01), а также уровнем СРБ (r = 0,35; р = 0,01). Результаты исследования свидетельствовали, что дисфункция эндотелия резистивных сосудов взаимосвязана с клиническими и лабораторными маркерами воспаления. Индукция ремиссии ингибиторами ФНО приводила к снижению активности заболевания и нормализации функции эндотелия [46]. В то же время в работе французских авторов было показано, что у больных СВ отсутствует взаимосвязь между выраженностью атеросклероза (по данным УЗИ периферических артерий) и особенностями заболевания и терапии. Механизм ускоренного течения атеросклероза при СВ, с точки зрения авторов, возможно, связан с повышенным содержанием окисленных липопроте-идов низкой плотности [47]. G. Chironi и соавт. обследовали 50 пациентов с некротизиру-ющими СВ. Всем больным проводили УЗИ сонных, плечевых артерий и брюшного отдела аорты. Учитывали ФР развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и уровни СРБ. К группе высокого риска относили пациентов с ССЗ и сахарным диабетом 2-го типа. У больных СВ достоверно чаще обнаруживались атеросклеротические бляшки в сонной артерии (p < 0,05), брюшной аорте (p < 0,01) и трех сосудах одновременно (p < 0,001) по сравнению с контрольной группой, состоящей из здоровых, независимо от риска развития ССЗ и уровня СРБ [48]. Лечение С целью определения оптимальной тактики коррекции традиционных ФР развития атеросклероза и ССО больным с аутоиммунными заболеваниями, включая СВ, необходимо проводить оценку риска развития ССО с помощью таблицы SCORE. Используя эту таблицу, J. Giles и соавт. рекомендуют относить пациентов с аутоиммунными заболеваниями к группе умеренного риска [49]. Влияние препаратов, которые применяются в ревматологической практике, на сердечно-сосудистую систему неоднозначно. Так, с одной стороны, ГКС подавляют синтез провос-палительных медиаторов, а в низких дозах (< 7,5 мг) могут нормализовать липидный состав крови, улучшать зависимую от эндотелия вазодилатацию. С другой стороны, в высоких дозах ГКС вызывают повышение артериального давления, гипергликемию, задержку жидкости. Лечение меторексатом приводит к снижению смертности от ССЗ у больных РА, однако негативным эффектом метотрексата является гипергомоцистеинемия [50]. Ингибиторы ФНО снижают уровень проатерогенных и про-воспалительных медиаторов (СРБ, ИЛ-6, ФНО), нормализуют функцию эндотелия и эластичность сосудов, уменьшают ТИМ. К. Raza и A. Booth выявили положительное влияние этих препаратов на функцию эндотелия у пациентов с СВ. Высказано предположение, что раннее назначение ингибиторов ФНО, а, возможно, и цитостатиков препятствует развитию раннего атеросклеротического поражения сосудов [42, 46, 51]. В последнее время большое внимание уделяется плейотроп-ным эффектам (противовоспалительным и антитромботическим) статинов [49]. Эти препараты снижают уровень провоспали-тельных цитокинов (ИЛ-Щ ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО), растворимых форм клеточных молекул адгезии (sICAM, sVCAM, E-селектина, Р-селектина, моноцитарного хемоаттрактантного белка МСР-1). В ряде исследований продемонстрировано влияние статинов на параметры фибринолиза: подавление агрегации тромбоцитов, снижение уровня ингибиторов активаторов плазминогена-1. Кроме того, статины улучшают функцию эндотелия, увеличивая синтез NO и подавляя образование свободных радикалов эндо 33 Л. А. Стрижаков и соавт. телиальными клетками [52—55]. Так, W. Marz и соавт. считают целесообразным назначение статинов пациентам с нормальным уровнем липидов в крови, но с высоким риском развития атеросклероза, учитывая воздействие статинов на воспалительный процесс в эндотелии сосудов [56]. Заключе ние Большинство исследований, выполненных к настоящему времени, указывают на значительное влияние аутоиммунного воспаления при СВ на атерогенез. В связи с этим возникает необходимость в диагностике ранних субклинических изменений сердечно-сосудистой системы. Наиболее доступным и информативным методом, позволяющим легко визуализировать изменения периферических сосудов, является ультразвуковая допплерография сонных артерий. Несмотря на противоречивые данные относительно взаимосвязи выраженности дисфункции эндотелия с ФР атеросклероза, уровнями иммуновоспалительных показателей (СРБ, ИЛ-6, ФНО) и длительностью заболевания, удалось выявить нарушения эластичности сосудистой стенки, увеличение ТИМ у многих пациентов с различными СВ по сравнению со здоровыми лицами. Доказано, что при аутоиммунных заболеваниях, включая СВ, отмечается раннее развитие атеросклероза и ССО. Дальнейшее изучение этой проблемы имеет большое практическое значение для ревматологии и кардиологии.