СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ СИСТЕМНЫХ ВАСКУЛИТАХ

Аннотация

Анализируются данные отечественной и иностранной литературы, посвященные проблеме развития атеросклероза у больных системными васкулитами. Обсуждаются роль факторов риска, особенности патогенеза атеросклероза при системных васкулитах, а также методы диагностики у пациентов данной категории и их лечения.

Полный текст

АТ — артериит Такаясу ГВ — гранулематоз Вегенера ГКС — глюкокортикостероиды ДИ — доверительный интервал ИЛ-6 — интерлейкин-6 ИМ — инфаркт миокарда ММП — металлопротеиназы ОСА — общие сонные артерии РА — ревматоидный артрит СВ — системные васкулиты СКВ — системная красная волчанка СРБ — С-реактивный белок ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания ССО — сердечно-сосудистые осложнения ТИМ — толщина комплекса интима—медиа ТИМП-1— тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1-го типа УП — узелковый полиартериит ФНО — фактор некроза опухоли ФР — фактор риска Сердечно-сосудистые осложнения (ССО) — одна из частых причин смерти при различных ревматических заболеваниях, что во многом связано с ускоренным развитием атеросклероза [1—3]. Значение атеросклероза при аутоиммунных заболеваниях наиболее детально изучено на примере ревматоидного артрита (РА ) и системной красной волчанки (СКВ). К факторам, способствующим ускоренному развитию атеросклероза при СКВ, относят длительность и активность заболевания, выраженность нефротического синдрома и кумулятивную дозу глюкокортикостероидов (ГКС). Развитие атеросклероза и увеличение риска преждевременной смерти при РА ассоциируются с положительными серологическими анализами крови на ревматоидный фактор, а не с общепринятыми факторами риска (ФР) развития атеросклероза (возраст, мужской пол, гиперлипидемия, низкая физическая активность, ранняя менопауза). Отмечается двукратное повышение смертности от инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта по сравнению с таковой в общей популяции [4—7]. Изучение проблемы атеросклероза у больных СКВ началось более 40 лет назад, когда были опубликованы сообщения о развитии ИМ при данном заболевании [8, 9]. Позднее М. Urowitz и соавт. [10] выявили бимодальное распределение причин смерти пациентов СКВ: в первые годы заболевания в структуре смертности преобладают тяжелые органные поражения (почки, ЦНС), связанные с активностью иммуновоспалительного процесса и инфекционными осложнениями, а в более поздние сроки — ССО. По данным D. Gladman и M. Urowitz [11], частота развития ИМ у пациентов с СКВ была в 5 раз выше, чем в общей популяции, при этом средний возраст пациентов составлял 49 лет, тогда как в общей популяции — преимущественно старше 65 лет. В другом исследовании в возрастной группе 18—44 лет заболеваемость ИМ у больных СКВ превышала таковую в общей популяции в 8,5 раза, хронической сердечной недостаточностью — в 13 раз, а острым нарушением мозгового кровообращения — в 10 раз [11]. По данным ряда авторов, большинство случаев ИМ у больных СКВ обусловлено атеросклерозом коронарных артерий. Другими причинами могут быть коронарит, тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, и эмболия фрагментами асептических вегетаций при эндокардите Либмана—Сакса [12—14]. Сведения об авторах Моисеев Сергей Валентинович — д-р мед. наук, проф. каф. терапии и профболезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, e-mail: clinpharm@mtu-net.ru Семенкова Евгения Николаевна — д-р мед. наук, проф. каф. терапии и профболезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Кузнецова Екатерина Ильинична — клин. ординатор каф. терапии и профболезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, e-mail: kei1986@mail.ru Описан ряд особенностей атеросклероза коронарных сосудов при аутоиммунных заболеваниях: высокая частота развития бессимптомного ИМ, одновременное поражение нескольких венечных артерий, ранние рецидивы острого коронарного синдрома, увеличение летальности после первого ИМ. Для РА и СКВ характерна высокая частота развития "субклинического" атеросклероза сосудов — при электронно-лучевой томографии кальциноз коронарных артерий выявляют в 35—50% случаев, в то время как клинические его симптомы наблюдались значительно реже [2, 15—19]. Взаимосвязь системных васкулитов (СВ) и атеросклероза стали детально изучать сравнительно недавно, хотя еще в середине XIX века Рудольф Вирхов предположил, что атеросклероз связан с воспалением интимы сосудов. Впоследствии роль иммунного воспаления в патогенезе атеросклероза была доказана в многочисленных исследованиях и в настоящее время высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) рассматривается как один из независимых ФР атерогенеза [19—21]. Кроме того, определена прямая взаимосвязь уровней цитокинов, в частности фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), с неблагоприятным течением острого коронарного синдрома и увеличением риска развития повторного ИМ у больных ИБС [22, 23]. Одновременно повышение уровней ФНО и интерлейкина-6 может быть одним из маркеров активности иммуновоспалительного процесса при СВ [24, 25]. Поражение сосудов при гранулематозе Вегенера (ГВ), микроскопическом полиангиите, синдроме Черджа—Строс и гигантоклеточном артериите характеризуется воспалительной инфильтрацией сосудистой стенки, в частности нейтрофилами, фибриноидным некрозом и образованием гранулем [24]. Системное воспаление вызывает активацию коагуляции, дисфункцию эндотелия и способствует дестабилизации атеросклеротической бляшки. Кроме того, при аутоиммунных заболеваниях имеют значение такие факторы, как усиление окисления липопротеидов низкой плотности, активация эндотелиоцитов и повреждение эндотелия в результате иммунного ответа in situ, который индуцируется как экзогенными антигенами, так и аутоантигенами [26—29]. ФР развития атеросклероза и ССО при СВ Диагностика поражения коронарных артерий при узелковом полиартериите (УП) является сложной проблемой ввиду высокой частоты развития безболевой ишемии миокарда у этих больных [30—32]. Большинство авторов отмечают частое несоответствие клинических и морфологических изменений короКонтактная информация: Стрижаков Леонид Александрович — канд. мед. наук, доц. каф. терапии и профболезней Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, e-mail: strizhakov76@mail.ru — 32 — Сердечно-сосудистые осложнения и дисфункция эндотелия при системных васкулитах нарных сосудов. Так, M. Schrader и соавт. описали 36 случаев УП (период наблюдения с 1935 по 1976 г.), у 50% из которых на аутопсии были выявлены признаки коронарита. Кардиомегалия отмечалась в 61%, а крупноочаговый кардиосклероз — в 17% случаев, причем клинические проявления ИМ при жизни были лишь у одного пациента [32]. При коронарографии у больных УП часто выявляют аневризмы коронарных артерий [30, 31, 33]. В ряде случаев интерпретация жалоб может быть затруднительна. Так, у 25% больных УП с приступами стенокардии при ангиографии сосудов сердца изменения отсутствовали, что связывалось с коронароспазмом или вовлечением сосудов сердца мелкого калибра [34, 35]. В исследовании французских авторов изучалась смертность при гигантоклеточном артериите. У 50% умерших пациентов причинами смерти были ССО. Прогностически неблагоприятными факторами были возраст старше 60 лет, наличие ишемической болезни сердца до начала гигантоклеточного артериита, прием высоких доз ГКС в течение последних 6 мес наблюдения [36]. Прогрессированию атеросклероза и дислипидемиям при артериите Такаясу (АТ) посвящено несколько работ. Бразильскими исследователями у 25 пациенток с АТ по сравнению с контролем выявлены более частое повышение уровня общего холестерина и триглицеридов, снижение содержания липопротеидов высокой плотности. Хотя бы одно нарушение липидного обмена имелось у 60% пациентов. Липидный состав крови у больных АТ, получавших ГКС, не отличался от такового у пациентов, которым не назначали эти препараты. Кроме того, не было выявлено различий липидного состава крови при обострении и ремиссии заболевания, отмечена лишь обратная корреляция между уровнями СРБ и липопротеидов высокой плотности [37]. E. Seyahi и соавт. обследовали 30 женщин с АТ, 45 пациентов с СКВ и 50 здоровых лиц. Несмотря на молодой возраст (35,4 ± 8 лет), у 27% больных АТ выявили признаки атеросклероза брахиоцефальных сосудов, тогда как при СКВ — в 18% случаев, а у здоровых — лишь в 2% [38]. Полученные результаты свидетельствовали об ускоренном прогрессировании атеросклеротического поражения при АТ по сравнению с больными СКВ. Вероятно, это объясняется частыми нарушениями липидного обмена у этих больных. В некоторых исследованиях указывается на значение атеросклероза как причины ишемического инсульта при АТ [39, 40]. В Дании был проведен ретроспективный анализ данных о 293 больных ГВ, которые наблюдались с 1977 по 2006 г. Авторы выявили значительное увеличение риска госпитализаций по поводу ИБС (2,2 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,4 до 2,4), особенно ИМ (2,5 при 95% ДИ от 1,6 до 3,7) по сравнению с общей популяцией. Значительное увеличение риска госпитализаций по поводу ИБС наблюдалось у пациентов старше 50 лет на момент установления диагноза, у мужчин, а также у больных, получивших высокую кумулятивную дозу циклофос-фамида по поводу основного заболевания [41]. Дисфункция эндотелия при СВ Нарушение функции эндотелия и ФР развития атеросклероза более детально изучены при васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, прежде всего ГВ. К. Raza и соавт. изучали функцию эндотелия (потокза-висимая вазодилатация плечевой артерии) у 24 пациентов с СВ, в том числе у 14 — с ГВ, 7 — с УП и у 3 — с синдромом Черджа— Строс. Контрольную группу составили здоровые лица. У пациентов с СВ выявлено снижение потокзависимой вазодилатации как при обострении заболевания, так и в период ремиссии [42]. K. de Leeuw и соавт. определяли толщину комплекса интима—медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА) у 29 пациентов с ГВ с низкой активностью. Изучали классические ФР, уровень СРБ, содержание тромбомодулина, молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1), фактора Виллебранда, а также матриксные металлопротеиназы (ММП-3, ММП-9) и тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ 1-го типа (ТИМП-1). ТИМ при ГВ была достоверно больше, чем в контрольной группе. При этом между группами не было различий по классическим ФР, маркерам активации эндотелия, однако у пациентов с ГВ были достоверно выше уровни СРБ и маркеров ремоделирования сосудистого матрикса (ММП-3 и -9, ТИМП-1) [43]. L. Nienhuis Hans и соавт. обследовали 28 больных ГВ с ремиссией и 28 здоровых лиц, соответствующих по возрасту и по лу. В качестве маркера атеросклероза определяли ТИМ ОМА. У больных ГВ ТИМ оказалась выше, чем в контроле (0,71 и 0,66 мм соответственно; p < 0,05). Выявлена прямая корреляция ТИМ с возрастом и индексом массы тела и обратная — с длительностью применения и суммарной дозой преднизолона [44]. В исследование A. Booth и соавт. были включены 14 пациентов в возрасте от 18 до 85 лет с васкулитами, ассоциированными с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Активность заболевания оценивали по индексу клинической активности васкулита (Birmingham Vasculitis Activity Score, BVAS). Этот индекс определяет поражение жизненно важных органов (легких, почек, ЦНС и сердечно-сосудистой системы) и необходимость в проведении иммуносупрессивной терапии [45, 46]. Была выявлена обратная зависимость между ответом сосудов на ацетилхолин и оценкой по BVAS (r = -0,36; р = 0,01), а также уровнем СРБ (r = 0,35; р = 0,01). Результаты исследования свидетельствовали, что дисфункция эндотелия резистивных сосудов взаимосвязана с клиническими и лабораторными маркерами воспаления. Индукция ремиссии ингибиторами ФНО приводила к снижению активности заболевания и нормализации функции эндотелия [46]. В то же время в работе французских авторов было показано, что у больных СВ отсутствует взаимосвязь между выраженностью атеросклероза (по данным УЗИ периферических артерий) и особенностями заболевания и терапии. Механизм ускоренного течения атеросклероза при СВ, с точки зрения авторов, возможно, связан с повышенным содержанием окисленных липопроте-идов низкой плотности [47]. G. Chironi и соавт. обследовали 50 пациентов с некротизиру-ющими СВ. Всем больным проводили УЗИ сонных, плечевых артерий и брюшного отдела аорты. Учитывали ФР развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и уровни СРБ. К группе высокого риска относили пациентов с ССЗ и сахарным диабетом 2-го типа. У больных СВ достоверно чаще обнаруживались атеросклеротические бляшки в сонной артерии (p < 0,05), брюшной аорте (p < 0,01) и трех сосудах одновременно (p < 0,001) по сравнению с контрольной группой, состоящей из здоровых, независимо от риска развития ССЗ и уровня СРБ [48]. Лечение С целью определения оптимальной тактики коррекции традиционных ФР развития атеросклероза и ССО больным с аутоиммунными заболеваниями, включая СВ, необходимо проводить оценку риска развития ССО с помощью таблицы SCORE. Используя эту таблицу, J. Giles и соавт. рекомендуют относить пациентов с аутоиммунными заболеваниями к группе умеренного риска [49]. Влияние препаратов, которые применяются в ревматологической практике, на сердечно-сосудистую систему неоднозначно. Так, с одной стороны, ГКС подавляют синтез провос-палительных медиаторов, а в низких дозах (< 7,5 мг) могут нормализовать липидный состав крови, улучшать зависимую от эндотелия вазодилатацию. С другой стороны, в высоких дозах ГКС вызывают повышение артериального давления, гипергликемию, задержку жидкости. Лечение меторексатом приводит к снижению смертности от ССЗ у больных РА, однако негативным эффектом метотрексата является гипергомоцистеинемия [50]. Ингибиторы ФНО снижают уровень проатерогенных и про-воспалительных медиаторов (СРБ, ИЛ-6, ФНО), нормализуют функцию эндотелия и эластичность сосудов, уменьшают ТИМ. К. Raza и A. Booth выявили положительное влияние этих препаратов на функцию эндотелия у пациентов с СВ. Высказано предположение, что раннее назначение ингибиторов ФНО, а, возможно, и цитостатиков препятствует развитию раннего атеросклеротического поражения сосудов [42, 46, 51]. В последнее время большое внимание уделяется плейотроп-ным эффектам (противовоспалительным и антитромботическим) статинов [49]. Эти препараты снижают уровень провоспали-тельных цитокинов (ИЛ-Щ ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО), растворимых форм клеточных молекул адгезии (sICAM, sVCAM, E-селектина, Р-селектина, моноцитарного хемоаттрактантного белка МСР-1). В ряде исследований продемонстрировано влияние статинов на параметры фибринолиза: подавление агрегации тромбоцитов, снижение уровня ингибиторов активаторов плазминогена-1. Кроме того, статины улучшают функцию эндотелия, увеличивая синтез NO и подавляя образование свободных радикалов эндо 33 Л. А. Стрижаков и соавт. телиальными клетками [52—55]. Так, W. Marz и соавт. считают целесообразным назначение статинов пациентам с нормальным уровнем липидов в крови, но с высоким риском развития атеросклероза, учитывая воздействие статинов на воспалительный процесс в эндотелии сосудов [56]. Заключе ние Большинство исследований, выполненных к настоящему времени, указывают на значительное влияние аутоиммунного воспаления при СВ на атерогенез. В связи с этим возникает необходимость в диагностике ранних субклинических изменений сердечно-сосудистой системы. Наиболее доступным и информативным методом, позволяющим легко визуализировать изменения периферических сосудов, является ультразвуковая допплерография сонных артерий. Несмотря на противоречивые данные относительно взаимосвязи выраженности дисфункции эндотелия с ФР атеросклероза, уровнями иммуновоспалительных показателей (СРБ, ИЛ-6, ФНО) и длительностью заболевания, удалось выявить нарушения эластичности сосудистой стенки, увеличение ТИМ у многих пациентов с различными СВ по сравнению со здоровыми лицами. Доказано, что при аутоиммунных заболеваниях, включая СВ, отмечается раннее развитие атеросклероза и ССО. Дальнейшее изучение этой проблемы имеет большое практическое значение для ревматологии и кардиологии.