RHEUMATOID ARTHRITIS: PROBLEMS AND SIGNIFICANCE OF PERSONALIZED MEDICINE


Cite item

Full Text

Abstract

The last decade is prominent for significant progress in research in the field of mechanisms underlying development of rheumatoid arthritis (RA) opening new prospects in pathogenetic treatment of this disease. A great success of RA pharmacotherapy during the last 10 year period is design of novel genetically engineered biological medicines. Achievements of molecular biology, pharmacological genetics and biological information science promote an individual approach to treatment of RA patients within a new conception of individual medicine which considers personal aspects of genomic and proteomic sciences. This novel approach to treatment of RA patients can improve RA outcomes and noticeably reduce cost of the treatment.

Full Text

АТТТТП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду ГИБП — генно-инженерные биологические препараты ИЛ — интерлейкин МТ — метотрексат ОНП — однонуклеотидные полиморфизмы ОШ — отношение шансов РА — ревматоидный артрит РФ — ревматоидный фактор СРБ — С-реактивный белок ФНО — фактор некроза опухоли Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных (системных) проявлений [1, 2]. Кардинальными признаками РА является неуклонное прогрессирующее поражение суставов и внутренних органов, приводящее к ранней потере трудоспособности и сокращению продолжительности жизни пациентов. Преждевременная смерть во многом связана с высоким риском развития сопутКонтактная информация: Насонов Евгений Львович — д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, дир. НИИ ревматологии РАМН, e-mail: sokrat@irramn.ru ствующих заболеваний (инфекции, атеросклеротическое поражение сосудов, артериальная гипертония, остеопоретические переломы костей скелета и др.). Последнее десятилетие ознаменовалось существенным прогрессом в изучении механизмов развития РА, что способствовало расширению возможностей патогенетической терапии. Стало очевидным, что изучение РА приобретает общемедицинское значение, поскольку создает предпосылки для расшифровки фундаментальных механизмов развития и совершенствования фармакотерапии других хронических заболеваний человека, таких как атеросклероз, сахарный диабет 2-го типа, остеопороз, развитие которых также связано с хроническим воспалением. — 5 — Е. Л. Насонов Деплеция В-клеток Ритуксимаб Блокада костимуляции Т-клеток Абатацепт Анакинра ИЛ-6 Тоцилизумаб Механизмы действия ГИБП (по M. Kukar и соавт. Biologics: Target&Therapy 2009;4:443—457). Разработки новых диагностических критериев РА, позволяющих выявлять заболевание на ранней стадии [3], стандартизованных методов оценки эффективности терапии наряду с данными многочисленных клинических исследований и национальных регистров позволили сформулировать концепцию лечения РА, которая получила название "Лечение до достижения цели" (Treat to target) [4]. Она основана на следующих основных принципах [4, 5]: • целью лечения является достижение ремиссии; • для достижения этой цели лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь метотрексатом (МТ), должно начинаться как можно раньше, в течение первых 3 мес от начала болезни; • лечение должно быть максимально активным с быстрым увеличением дозы МТ (до 20—25 мг/нед) и последующей коррекцией ( при необходимости) схемы лечения (концепция "строгого контроля" — tight control) каждые 1—3 мес до достижения ремиссии. Одно из наиболее крупных достижений фармакотерапии РА в XXI веке связано с разработкой новой группы лекарственных средств, так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [6, 7], которые блокируют ведущие механизмы иммунопатогенеза РА (см. рисунок). К ним относится класс препаратов, получивших название "ингибиторы фактора некроза опухоли — ФНО" (инфлик-симаб, адалимумаб, голимумаб, этанерцепт и цер-толизумаб), ингибиторы рецепторов интерлейкина (ИЛ) 6 — тоцилизумаб, анти-В-клеточный препарат ритуксимаб и блокатор костимуляции Т-лимфоцитов абатацепт. Следует подчеркнуть, что у больных РА, резистентных к стандартным БПВП, все ГИБП примерно одинаково эффективны, однако у 30—60% пациентов на фоне терапии этими препаратами также не удается достигнуть ремиссии. Предполагается, что это в первую очередь связано с несовершенством современных подходов к лечению РА, в основе которых лежит "метод проб и ошибок" (trial-and-error), не всегда корректно учитывающий индивидуальные особенности пациентов. Это не только ухудшает результаты терапии, но и приводит к огромным материальным затратам здравоохранения, обусловленным эмпирическим назначением дорогостоящих ГИБП. Очевидно, что дальнейший прогресс в лечении РА может быть связан не только с разработкой новых лекарственных средств, но и с совершенствованием тактики их применения. В настоящее время РА рассматривается как синдром, в основе которого лежат многообразные дефекты иммунной системы на клеточном и молекулярном уровнях. У пациентов с РА выявлен широкий спектр специфических генетических дефектов, которые приводят к патогенетически значимым различиям в активации Т-лимфоцитов и макрофагов, синтезе цитокинов и экспрессии сигнальных молекул воспалительного каскада. Это определяет вариабельность течения и исходов воспалительного процесса и эффективности терапии. "Синдромальную" природу РА подчеркивает существование 2 подтипов, связанных с обнаружением антител к циклическому ци-труллинированному пептиду (АЦЦП). Установлено, АЦЦП-позитивный подтип заболевания отличается от АЦЦП-негативного более тяжелым, прогрессирующим течением, носительством специфического генотипа, ролью курения и периодонтита как факторов предрасположенности к заболеванию [2]. Достижения молекулярной биологии, фармакогенетики и биоинформатики создали предпосылки для индивидуализации терапии РА в рамках концепции персонифицированной (personalized) медицины [8— 12]. Снижение стоимости определения биомаркеров воспаления и деструкции суставов, особенно генетических/геномных исследований, создает предпосылки для более широкого внедрения персонифицированного подхода к лечению пациентов в клинической практике. Термин "персонифицированная (personalized) медицина" подразумевает своевременный выбор наиболее эффективного и безопасного препарата для — 6 — Ревматоидный артрит: проблемы и значение персонифицированной медицины каждого пациента с учетом преобладающих звеньев патогенеза, стадии (ранняя, развернутая, поздняя) и характера течения (быстро прогрессирующий или медленно прогрессирующий) заболевания, особенностей сопутствующих заболеваний, потенциальных лекарственных взаимодействий и др. Биомаркеры, изучаемые в рамках проблемы персонифицированной медицины, включают изучение генов-кандидатов, широкомасштабный скрининг генома, экспрессию генов цито-кинов в клетках периферической крови и тканях, уровень цитокинов и других белков (протеомика) в периферической крови, изучение субпопуляций лимфоцитов в крови и биоптатах пораженных тканей (табл. 1). Они подразделяются на 3 основные категории [10, 13, 14]: 1) диагностические биомаркеры, позволяющие проводить раннюю диагностику заболевания; 2) прогностические биомаркеры, позволяющие оценить прогноз, например скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах; 3) фармакотерапевтические биомаркеры, позволяющие оценить динамику активности заболевания на фоне терапии, а также прогнозировать чувствительность (или резистентность) к данному препарату и риск развития побочных эффектов. При оценке клинического значения биомаркеров необходимо принимать во внимание, что РА, как уже отмечалось, — очень неоднородное заболевание и некоторые биомаркеры могут иметь большее клиническое и патофизиологическое значение у одних пациентов, чем у других. Кроме того, уровень биомаркеров в периферической крови и клетках пациентов с РА не всегда отражает их истинное значение в развитии воспаления суставов и может существенно варьировать не только у разных больных, но и у одного и того же больного (сыворотка или синовиальная жидкость). При этом уровень тех или иных биомаркеров может ассоциироваться с разными проявлениями патологического процесса (например, воспаление или деструкция сустава) и зависеть от стадии болезни. Генетические маркеры. Ценность генетических маркеров заключается в том, что они идентифицируются в самом начале болезни и их экспрессия не меняется в процессе лечения. Наиболее хорошо изучены антигены главного комплекса гистосовместимости II класТаблица 1 Биомаркеры РА Биомаркер Источник Клиническое значение Аутоантитела: РФ Сыворотка Тяжесть РА Рентгенологическое прогрессирование АЦЦП Эффективность ритуксимаб Риск развития РА Тяжесть РА Рентгенологическое прогрессирование Эффективность ритуксимаба Маркеры воспаления: СОЭ Кровь Активность заболевания Рентгенологическое прогрессирование СРБ Сыворотка Активность заболевания Рентгенологическое прогрессирование Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза цитокины Сыворотка, синовиальная жидкость Эффективность ритуксимаба Активность заболевания Рентгенологическое прогрессирование Синовиальная мембрана Преобладающий "тип" воспаления Эффективность ГИБП Иммунные маркеры Т-клетки Сыворотка Активность заболевания Синовиальная жидкость Маркеры деструкции: CTX-II Моча Деструкция хрящевой ткани Сыворотка Рентгенологическое прогрессирование ММП-1 и -3 Сыворотка Тканевый ингибитор Сыворотка Активность заболевания металлопротеиназы 1-го типа Рентгенологическое прогрессирование Эффективность терапии ADAMTS5 Сыворотка Эффективность терапии RANKL Синовиальная жидкость Деструкция костной ткани Генетические маркеры: HLA-DRB1 Кровь (ДНК) Риск развития РА АЦЦП-позитивность Тяжесть РА PTPN22 Кровь (ДНК) Риск развития РА АЦЦП-позитивность Полиморфизм ФНО-308G A/G Кровь (ДНК) Ответ на ингибиторы ФНО Метаболизм лекарственных веществ: полиглютаматы МТ Эритроциты Эффект МТ антитела к ГИБП Сыворотка Резистентность к ингибиторам ФНО Примечание. CTX-II — C-terminal crosslinked telopeptide of type II collagen; ММП — матриксная металлопротеиназа; PTPN22 — protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2; RANKL — receptor activator for nuclear factor kappa-ß ligand; ADAMTs — disintegrin and metal-loproteibase with thrombospondin motifs 5. — 7 — Е. Л. Насонов Таблица 2 Прогностические факторы эффективности ритуксимаба Параметр "Ответчики" "Не ответчики" Кровь: базальный уровень IgG РФ/АЦЦП Высокий Низкий СРБ Высокий Низкий преплазматические клетки Высокий Низкий В-клетки памяти Низкий Высокий ИФН-"автограф" Низкий Высокий полиморфизм BLyS Низкий Высокий полиморфизм -174 G>C IL-6 Отсутствует Присутствует После терапии: Отсутствует Присутствует преплазматические клетки Снижение Без изменений В-клетки памяти Снижение Без изменений свободные легкие цепи Снижение Без изменений Костный мозг: базальный уровень: В-клетки памяти Низкие Высокие после терапии: В-клетки памяти Снижение Без изменений Синовиальная ткань: после терапии: плазматические клетки Снижение Без изменений макрофаги Снижение Без изменений Т-клетки Снижение Без изменений лимфонеогенез Снижение Без изменений Примечание. ИФН — интерферон. са, а именно HLA-DRB, экспрессия одного из аллелей которого (так называемый общий эпитоп — shared epitope, SE), ассоциируется с синтезом АЦЦП и более тяжелым течением РА. В плане изучения подходов к персонифицированной терапии РА большой интерес представляет изучение генетики провоспалительных цитокинов, синтез которых (ФНО, ИЛ-6 и др.) в определенной степени зависит от однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП; single nucleotide polymorphism — SNP) ДНК в различных участках генов этих молекул. Например, ОНП промоторной области гена ФНО (-308 G^A) ассоциируется с предрасположенностью к развитию малярии, других инфекционных заболеваний, а также, вероятно, ряда аллергических и аутоиммунных болезней. Это связывают с тем, что у носителей генотипов A/A и A/G отмечается усиление синтеза ФНО и траскрипции соответствующего гена в ответ на воспалительные стимулы. Примечательно, что при РА у носителей генотипа G/G эффективность терапии ингибиторами ФНО (инфликсимабом) достоверно выше, чем у носителей генотипов A/A и A/G. Можно предположить, что пациенты с генотипом G/G (в отличие от носителей генотипов A/G и A/A) для подавления активности заболевания нуждаются в интенсификации лечения ингибиторами ФНО или применении других ГИБП. Имеются данные о том, что ОПН в положении -174 гена ИЛ-6 влияет на синтез ИЛ-6, индуцированный ИЛ-1 и другими "провоспалительны-ми" стимулами. Носительство генотипа С/С ассоциируется с отсутствием увеличения синтеза ИЛ-6 при стимуляции ИЛ-1 и липополисахаридом, в то время как носительство генотипов G/C и G/G характеризуется существенном увеличением синтеза этого цито-кина. Этот генетический полиморфизм может влиять на эффективность тоцилизумаба, подавляющего зависимые от ИЛ-6 воспалительные реакции. Предполагается, что развитие ревматоидного воспаления у пациентов с недостаточным эффектом тоцилизумаба менее зависит от синтеза ИЛ-6 (генотип C/C) или, напротив, у этих пациентов наблюдается более выраженная гиперпродукция ИЛ-6 (генотип G/C и G/G). PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2) представляет собой фосфатазу, локализующуюся в клетках лимфоидной ткани, функция которой связана с подавлением активации Т-клеток, опосредованную костимуляцией CD28 Т-клеточного рецептора. ОПН (1858 C^T) гена PTPN22 характеризуется заменой аминокислоты аргинина на триптофан в положении 620, что приводит к снижению фосфатаз-ной активности. Этот ОПН выявляется у 17% лиц в популяции и у 28% пациентов с РА. Предполагается, что блокатор костимуляции Т-клеток абатацепт может быть более эффективным у носителей этого генотипа, благодаря синергическому эффекту в отношении подавления костимуляции Т-клеток. Как уже отмечалось, характерным лабораторным признаком РА как аутоиммунного заболевания является гиперпродукция широкого спектра аутоантител, в первую очередь ревматоидного фактора (РФ) и АЦЦП. Предполагается также, что эти антитела непосредственно участвуют в поражении суставов и развитии системных проявлений РА. Это отражает вклад В-клеточного иммунитета в иммунопатогенез РА и является теоретическим обоснованием анти-В-клеточной терапии препаратом ритуксимаб. Имеются данные, что при РА терапия ингибиторами ФНО менее эффективна у пациентов с высокими титрами РФ и/или АЦЦП. С точки зрения разработки научно обоснованных подходов к персонифицированной терапии РА особый интерес представляют материалы нескольких исследований, в которых убедительно доказана более высокая, чем при серонегативном подтипе РА, эффективность ритуксимаба при серопозитивном по РФ и/или АЦЦП. По данным регистра CERRERA (Collaborative European Register for Rituximab), в ко -торый входят российские пациенты, получающие РТМ (регистр АРБИТР — Российский регистр биологической терапии), эффективность ритуксимаба выше у пациентов с РА, серопозитивных по РФ (отношение шансов — ОШ 7,5; p < 0,001), АЦЦП (Ош 2,6; p = 0,049) [15]. Кроме того, имеются данные, что эффективность ритуксимаба при РА ассоциируется с базальным увеличением концентрации IgA РФ (ОШ 35,7), IgM РФ (ОШ 13,8) и увеличением концентрации С-реактивного белка — СРБ (ОШ 0,05) [16]. Примечательно, что результаты лечения ингибиторами ФНО хуже именно у пациентов, се — 8 — Ревматоидный артрит: проблемы и значение персонифицированной медицины ропозитивных по IgA РФ. В исследования SMART был исследован базальный уровень широкого спектра биомаркеров (РФ, АЦЦП, свободные легкие цепи каппа и лямбда, уровень IgG, IgA и IgM в сыворотке крови, В-клеточный активирующий фактор — BAFF) и их связь с эффективностью терапии ритуксимабом [17]. Отмечена достоверная связь между эффективностью лечения, серопозитивно-стью по РФ/АЦЦП и увеличением концентрации IgG более 12,7 г/л. Сочетание нескольких биомаркеров увеличивает их прогностическую ценность в отношении эффективности лечения ритуксимабом. Недавно выявлено несколько новых сывороточных, клеточных и генетических биомаркеров, ассоциирующихся с эффективностью терапии ритукси-мабом (табл. 2) [18]. Представляет интерес связь между эффективностью ритуксимаба и динамикой субпопуляций лимфоцитов в крови и синовиальной ткани. Напомним, что в процессе созревания от клеток-предшественников до секретирующих антитела плазматических клеток В-клетки проходят несколько последовательных стадий. Каждая стадия характеризуется экспрессией на поверхности клеток иммуноглобулинов различных классов и определенного набора мембранных антигенов CD. Согласно современной классификации В-клетки подразделяются на подтипы в зависимости от экспрессии основных поверхностных маркеров: CD19, IgD, CD38 и CD27. При этом CD27 является универсальным маркером В-клеток памяти, позволяющим отличить их от наивных В-клеток (CD27IgD+). В свою очередь клетки памяти СD27+ подразделяются на IgD+ (клетки памяти до переключения) и IgD(клетки памяти после переключения/плазма-бласты). Имеются данные, что базальный уровень и динамика восстановления популяций В-клеток может коррелировать с клинической эффективностью ритуксимаба. Отмечена также связь между увеличением базального уровня плазмабластов (CD19+CD27+CD38) и неэффективностью терапии ритуксимабом. Напротив, низкий базальный уровень клеток памяти CD27+ является предиктором эффективности терапии ритуксимабом. В исследованиях ряда авторов показано, что полная деплеция различных субпопуляций В-клеток в синовиальной ткани ассоциируется с более выраженным эффектом ритуксимаба, а инфильтрация синовиальной ткани плазмабластами (CD79a+CD20-) — с резистентностью к терапии. Таким образом, внедрение в недалеком будущем персонифицированных подходов к лечению пациентов с РА не только позволит существенно улучшить исходы этого тяжелого инвалидизирующего заболевания, но и существенно снизить стоимость лечения и затраты на разработку новых лекарственных препаратов.
×

About the authors

E L Nasonov

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: sokrat@irramn.ru

References

  1. Насонов Е. Л., Каратеев Д. Е., Балабанова Р. М. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов Е. Л., Насонова В. А. (ред.). Ревматология: Нац. руководство. М.: Изд. группа "ГЭОТАР-Медиа"; 2008. 290—331.
  2. Klareskog L., Cartina A. I, Paget S. Rheumatoid arthritis. Lancet 2009; 373: 659—672.
  3. Alethaha D., Neogi T., Silman A. J. et al. Rheumatoid arthritis classification criteria. An American College of Rheumatology/European League against Rheumatism Collaborative Initiative. Arthr. and Rheum. 2010; 62: 2569—2581.
  4. Smolen J. S., Aletaha D., Bijsma J.W. J. et al. For the T2T Expert Committee. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 631—637.
  5. Насонов Е. Л. (ред.). Ревматология. Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
  6. Van Vollenhoven R. F. Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009. Nat. Rev. Rheumatol. 2009; 5: 531—541.
  7. Насонов Е. Л. Перспективы лечения ревматических заболеваний в начале 21 века. Тер. арх. 2011; 5: 5—9.
  8. Scherer H. U., Dorner T., Burmester G. R. Patient-tailored therapy in rheumatoid arthritis: an editorial review. Curr. Opin. Rheumatol. 2010; 22: 237-245.
  9. Tak P. P. A personalized medicine approach to biological treatment algorithm. Rheumatology 2011.
  10. Emery P., Dorner T. Optimising treatment in rheumatoid arthritis: a review of potential biological markers of response. Ann. Rheum. Dis. 2011.
  11. Hughes L. B., Danila M. I., Bridges S. L. Recent advances in personalizing rheumatoid arthritis therapy and management. Personal. Med. 2009; 6: 159-170.
  12. Isaacs J. D., Ferraccioli G. The need for personalized medicine for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70: 4—7.
  13. Новиков А. А., Александрова Е. Н., Черкасова М. В., Насонов Е. Л. Современные методы лабораторной диагностики ревматоидного артрита. Науч.-практ. ревматол. 2010; 1: 31—45.
  14. Александрова Е. Н., Насонов Е. Л. Современные технологии и перспективы лабораторной диагностики ревматических заболеваний. Тер. арх. 2010; 5: 5—9.
  15. Chatzidionysiou K., Lie E., Nasonov E. et al. Highest clinical effectiveness of Rituximab in autoantibody-positive patients with rheumatoid arthritis and in those for whom no more than one previous TNF antagonist has failed: pooled data from 10 European registries. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70: 1575—1580.
  16. Lai P., Su Z., Holweg C. T. J. et al. Inflammation and autoantibody markers identify rheumatoid arthritis patients with enhanced clinical benefit followimg rituximab treatment. Arthr. and Rheum. 2011; 63: 3681—3691.
  17. Sellam J., Hendel-Chavez H., Rouanet S. et al. B cell activation biomarkers as predictive factors for the response to Rituximab in rheumatoid arthritis. A six-month, National, Multicenter, Open-Label Study. Arthr. and Rheum. 2011; 63: 933—938.
  18. Boumans M. J. H., Thurling R. M., Gerlag D. M. et al. Response to rituximab in patients with rheumatoid arthritis in different compartments of the immune system. Arthr. and Rheum. 2011; 63: 3187—3194.

Copyright (c) 2012 Nasonov E.L.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.
 

Address of the Editorial Office:

  • Novij Zykovskij proezd, 3, 40, Moscow, 125167

Correspondence address:

  • Alabyan Street, 13/1, Moscow, 127055, Russian Federation

Managing Editor:

  • Tel.: +7 (926) 905-41-26
  • E-mail: e.gorbacheva@ter-arkhiv.ru

 

© 2018-2021 "Consilium Medicum" Publishing house


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies