RHEUMATOID ARTHRITIS: PROBLEMS AND SIGNIFICANCE OF PERSONALIZED MEDICINE

Full Text

АТТТТП — антитела к циклическому цитруллинированному пептиду ГИБП — генно-инженерные биологические препараты ИЛ — интерлейкин МТ — метотрексат ОНП — однонуклеотидные полиморфизмы ОШ — отношение шансов РА — ревматоидный артрит РФ — ревматоидный фактор СРБ — С-реактивный белок ФНО — фактор некроза опухоли Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных (системных) проявлений [1, 2]. Кардинальными признаками РА является неуклонное прогрессирующее поражение суставов и внутренних органов, приводящее к ранней потере трудоспособности и сокращению продолжительности жизни пациентов. Преждевременная смерть во многом связана с высоким риском развития сопутКонтактная информация: Насонов Евгений Львович — д-р мед. наук, проф., акад. РАМН, дир. НИИ ревматологии РАМН, e-mail: sokrat@irramn.ru ствующих заболеваний (инфекции, атеросклеротическое поражение сосудов, артериальная гипертония, остеопоретические переломы костей скелета и др.). Последнее десятилетие ознаменовалось существенным прогрессом в изучении механизмов развития РА, что способствовало расширению возможностей патогенетической терапии. Стало очевидным, что изучение РА приобретает общемедицинское значение, поскольку создает предпосылки для расшифровки фундаментальных механизмов развития и совершенствования фармакотерапии других хронических заболеваний человека, таких как атеросклероз, сахарный диабет 2-го типа, остеопороз, развитие которых также связано с хроническим воспалением. — 5 — Е. Л. Насонов Деплеция В-клеток Ритуксимаб Блокада костимуляции Т-клеток Абатацепт Анакинра ИЛ-6 Тоцилизумаб Механизмы действия ГИБП (по M. Kukar и соавт. Biologics: Target&Therapy 2009;4:443—457). Разработки новых диагностических критериев РА, позволяющих выявлять заболевание на ранней стадии [3], стандартизованных методов оценки эффективности терапии наряду с данными многочисленных клинических исследований и национальных регистров позволили сформулировать концепцию лечения РА, которая получила название "Лечение до достижения цели" (Treat to target) [4]. Она основана на следующих основных принципах [4, 5]: • целью лечения является достижение ремиссии; • для достижения этой цели лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в первую очередь метотрексатом (МТ), должно начинаться как можно раньше, в течение первых 3 мес от начала болезни; • лечение должно быть максимально активным с быстрым увеличением дозы МТ (до 20—25 мг/нед) и последующей коррекцией ( при необходимости) схемы лечения (концепция "строгого контроля" — tight control) каждые 1—3 мес до достижения ремиссии. Одно из наиболее крупных достижений фармакотерапии РА в XXI веке связано с разработкой новой группы лекарственных средств, так называемых генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [6, 7], которые блокируют ведущие механизмы иммунопатогенеза РА (см. рисунок). К ним относится класс препаратов, получивших название "ингибиторы фактора некроза опухоли — ФНО" (инфлик-симаб, адалимумаб, голимумаб, этанерцепт и цер-толизумаб), ингибиторы рецепторов интерлейкина (ИЛ) 6 — тоцилизумаб, анти-В-клеточный препарат ритуксимаб и блокатор костимуляции Т-лимфоцитов абатацепт. Следует подчеркнуть, что у больных РА, резистентных к стандартным БПВП, все ГИБП примерно одинаково эффективны, однако у 30—60% пациентов на фоне терапии этими препаратами также не удается достигнуть ремиссии. Предполагается, что это в первую очередь связано с несовершенством современных подходов к лечению РА, в основе которых лежит "метод проб и ошибок" (trial-and-error), не всегда корректно учитывающий индивидуальные особенности пациентов. Это не только ухудшает результаты терапии, но и приводит к огромным материальным затратам здравоохранения, обусловленным эмпирическим назначением дорогостоящих ГИБП. Очевидно, что дальнейший прогресс в лечении РА может быть связан не только с разработкой новых лекарственных средств, но и с совершенствованием тактики их применения. В настоящее время РА рассматривается как синдром, в основе которого лежат многообразные дефекты иммунной системы на клеточном и молекулярном уровнях. У пациентов с РА выявлен широкий спектр специфических генетических дефектов, которые приводят к патогенетически значимым различиям в активации Т-лимфоцитов и макрофагов, синтезе цитокинов и экспрессии сигнальных молекул воспалительного каскада. Это определяет вариабельность течения и исходов воспалительного процесса и эффективности терапии. "Синдромальную" природу РА подчеркивает существование 2 подтипов, связанных с обнаружением антител к циклическому ци-труллинированному пептиду (АЦЦП). Установлено, АЦЦП-позитивный подтип заболевания отличается от АЦЦП-негативного более тяжелым, прогрессирующим течением, носительством специфического генотипа, ролью курения и периодонтита как факторов предрасположенности к заболеванию [2]. Достижения молекулярной биологии, фармакогенетики и биоинформатики создали предпосылки для индивидуализации терапии РА в рамках концепции персонифицированной (personalized) медицины [8— 12]. Снижение стоимости определения биомаркеров воспаления и деструкции суставов, особенно генетических/геномных исследований, создает предпосылки для более широкого внедрения персонифицированного подхода к лечению пациентов в клинической практике. Термин "персонифицированная (personalized) медицина" подразумевает своевременный выбор наиболее эффективного и безопасного препарата для — 6 — Ревматоидный артрит: проблемы и значение персонифицированной медицины каждого пациента с учетом преобладающих звеньев патогенеза, стадии (ранняя, развернутая, поздняя) и характера течения (быстро прогрессирующий или медленно прогрессирующий) заболевания, особенностей сопутствующих заболеваний, потенциальных лекарственных взаимодействий и др. Биомаркеры, изучаемые в рамках проблемы персонифицированной медицины, включают изучение генов-кандидатов, широкомасштабный скрининг генома, экспрессию генов цито-кинов в клетках периферической крови и тканях, уровень цитокинов и других белков (протеомика) в периферической крови, изучение субпопуляций лимфоцитов в крови и биоптатах пораженных тканей (табл. 1). Они подразделяются на 3 основные категории [10, 13, 14]: 1) диагностические биомаркеры, позволяющие проводить раннюю диагностику заболевания; 2) прогностические биомаркеры, позволяющие оценить прогноз, например скорость прогрессирования деструктивных изменений в суставах; 3) фармакотерапевтические биомаркеры, позволяющие оценить динамику активности заболевания на фоне терапии, а также прогнозировать чувствительность (или резистентность) к данному препарату и риск развития побочных эффектов. При оценке клинического значения биомаркеров необходимо принимать во внимание, что РА, как уже отмечалось, — очень неоднородное заболевание и некоторые биомаркеры могут иметь большее клиническое и патофизиологическое значение у одних пациентов, чем у других. Кроме того, уровень биомаркеров в периферической крови и клетках пациентов с РА не всегда отражает их истинное значение в развитии воспаления суставов и может существенно варьировать не только у разных больных, но и у одного и того же больного (сыворотка или синовиальная жидкость). При этом уровень тех или иных биомаркеров может ассоциироваться с разными проявлениями патологического процесса (например, воспаление или деструкция сустава) и зависеть от стадии болезни. Генетические маркеры. Ценность генетических маркеров заключается в том, что они идентифицируются в самом начале болезни и их экспрессия не меняется в процессе лечения. Наиболее хорошо изучены антигены главного комплекса гистосовместимости II класТаблица 1 Биомаркеры РА Биомаркер Источник Клиническое значение Аутоантитела: РФ Сыворотка Тяжесть РА Рентгенологическое прогрессирование АЦЦП Эффективность ритуксимаб Риск развития РА Тяжесть РА Рентгенологическое прогрессирование Эффективность ритуксимаба Маркеры воспаления: СОЭ Кровь Активность заболевания Рентгенологическое прогрессирование СРБ Сыворотка Активность заболевания Рентгенологическое прогрессирование Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза цитокины Сыворотка, синовиальная жидкость Эффективность ритуксимаба Активность заболевания Рентгенологическое прогрессирование Синовиальная мембрана Преобладающий "тип" воспаления Эффективность ГИБП Иммунные маркеры Т-клетки Сыворотка Активность заболевания Синовиальная жидкость Маркеры деструкции: CTX-II Моча Деструкция хрящевой ткани Сыворотка Рентгенологическое прогрессирование ММП-1 и -3 Сыворотка Тканевый ингибитор Сыворотка Активность заболевания металлопротеиназы 1-го типа Рентгенологическое прогрессирование Эффективность терапии ADAMTS5 Сыворотка Эффективность терапии RANKL Синовиальная жидкость Деструкция костной ткани Генетические маркеры: HLA-DRB1 Кровь (ДНК) Риск развития РА АЦЦП-позитивность Тяжесть РА PTPN22 Кровь (ДНК) Риск развития РА АЦЦП-позитивность Полиморфизм ФНО-308G A/G Кровь (ДНК) Ответ на ингибиторы ФНО Метаболизм лекарственных веществ: полиглютаматы МТ Эритроциты Эффект МТ антитела к ГИБП Сыворотка Резистентность к ингибиторам ФНО Примечание. CTX-II — C-terminal crosslinked telopeptide of type II collagen; ММП — матриксная металлопротеиназа; PTPN22 — protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2; RANKL — receptor activator for nuclear factor kappa-ß ligand; ADAMTs — disintegrin and metal-loproteibase with thrombospondin motifs 5. — 7 — Е. Л. Насонов Таблица 2 Прогностические факторы эффективности ритуксимаба Параметр "Ответчики" "Не ответчики" Кровь: базальный уровень IgG РФ/АЦЦП Высокий Низкий СРБ Высокий Низкий преплазматические клетки Высокий Низкий В-клетки памяти Низкий Высокий ИФН-"автограф" Низкий Высокий полиморфизм BLyS Низкий Высокий полиморфизм -174 G>C IL-6 Отсутствует Присутствует После терапии: Отсутствует Присутствует преплазматические клетки Снижение Без изменений В-клетки памяти Снижение Без изменений свободные легкие цепи Снижение Без изменений Костный мозг: базальный уровень: В-клетки памяти Низкие Высокие после терапии: В-клетки памяти Снижение Без изменений Синовиальная ткань: после терапии: плазматические клетки Снижение Без изменений макрофаги Снижение Без изменений Т-клетки Снижение Без изменений лимфонеогенез Снижение Без изменений Примечание. ИФН — интерферон. са, а именно HLA-DRB, экспрессия одного из аллелей которого (так называемый общий эпитоп — shared epitope, SE), ассоциируется с синтезом АЦЦП и более тяжелым течением РА. В плане изучения подходов к персонифицированной терапии РА большой интерес представляет изучение генетики провоспалительных цитокинов, синтез которых (ФНО, ИЛ-6 и др.) в определенной степени зависит от однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП; single nucleotide polymorphism — SNP) ДНК в различных участках генов этих молекул. Например, ОНП промоторной области гена ФНО (-308 G^A) ассоциируется с предрасположенностью к развитию малярии, других инфекционных заболеваний, а также, вероятно, ряда аллергических и аутоиммунных болезней. Это связывают с тем, что у носителей генотипов A/A и A/G отмечается усиление синтеза ФНО и траскрипции соответствующего гена в ответ на воспалительные стимулы. Примечательно, что при РА у носителей генотипа G/G эффективность терапии ингибиторами ФНО (инфликсимабом) достоверно выше, чем у носителей генотипов A/A и A/G. Можно предположить, что пациенты с генотипом G/G (в отличие от носителей генотипов A/G и A/A) для подавления активности заболевания нуждаются в интенсификации лечения ингибиторами ФНО или применении других ГИБП. Имеются данные о том, что ОПН в положении -174 гена ИЛ-6 влияет на синтез ИЛ-6, индуцированный ИЛ-1 и другими "провоспалительны-ми" стимулами. Носительство генотипа С/С ассоциируется с отсутствием увеличения синтеза ИЛ-6 при стимуляции ИЛ-1 и липополисахаридом, в то время как носительство генотипов G/C и G/G характеризуется существенном увеличением синтеза этого цито-кина. Этот генетический полиморфизм может влиять на эффективность тоцилизумаба, подавляющего зависимые от ИЛ-6 воспалительные реакции. Предполагается, что развитие ревматоидного воспаления у пациентов с недостаточным эффектом тоцилизумаба менее зависит от синтеза ИЛ-6 (генотип C/C) или, напротив, у этих пациентов наблюдается более выраженная гиперпродукция ИЛ-6 (генотип G/C и G/G). PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 2) представляет собой фосфатазу, локализующуюся в клетках лимфоидной ткани, функция которой связана с подавлением активации Т-клеток, опосредованную костимуляцией CD28 Т-клеточного рецептора. ОПН (1858 C^T) гена PTPN22 характеризуется заменой аминокислоты аргинина на триптофан в положении 620, что приводит к снижению фосфатаз-ной активности. Этот ОПН выявляется у 17% лиц в популяции и у 28% пациентов с РА. Предполагается, что блокатор костимуляции Т-клеток абатацепт может быть более эффективным у носителей этого генотипа, благодаря синергическому эффекту в отношении подавления костимуляции Т-клеток. Как уже отмечалось, характерным лабораторным признаком РА как аутоиммунного заболевания является гиперпродукция широкого спектра аутоантител, в первую очередь ревматоидного фактора (РФ) и АЦЦП. Предполагается также, что эти антитела непосредственно участвуют в поражении суставов и развитии системных проявлений РА. Это отражает вклад В-клеточного иммунитета в иммунопатогенез РА и является теоретическим обоснованием анти-В-клеточной терапии препаратом ритуксимаб. Имеются данные, что при РА терапия ингибиторами ФНО менее эффективна у пациентов с высокими титрами РФ и/или АЦЦП. С точки зрения разработки научно обоснованных подходов к персонифицированной терапии РА особый интерес представляют материалы нескольких исследований, в которых убедительно доказана более высокая, чем при серонегативном подтипе РА, эффективность ритуксимаба при серопозитивном по РФ и/или АЦЦП. По данным регистра CERRERA (Collaborative European Register for Rituximab), в ко -торый входят российские пациенты, получающие РТМ (регистр АРБИТР — Российский регистр биологической терапии), эффективность ритуксимаба выше у пациентов с РА, серопозитивных по РФ (отношение шансов — ОШ 7,5; p < 0,001), АЦЦП (Ош 2,6; p = 0,049) [15]. Кроме того, имеются данные, что эффективность ритуксимаба при РА ассоциируется с базальным увеличением концентрации IgA РФ (ОШ 35,7), IgM РФ (ОШ 13,8) и увеличением концентрации С-реактивного белка — СРБ (ОШ 0,05) [16]. Примечательно, что результаты лечения ингибиторами ФНО хуже именно у пациентов, се — 8 — Ревматоидный артрит: проблемы и значение персонифицированной медицины ропозитивных по IgA РФ. В исследования SMART был исследован базальный уровень широкого спектра биомаркеров (РФ, АЦЦП, свободные легкие цепи каппа и лямбда, уровень IgG, IgA и IgM в сыворотке крови, В-клеточный активирующий фактор — BAFF) и их связь с эффективностью терапии ритуксимабом [17]. Отмечена достоверная связь между эффективностью лечения, серопозитивно-стью по РФ/АЦЦП и увеличением концентрации IgG более 12,7 г/л. Сочетание нескольких биомаркеров увеличивает их прогностическую ценность в отношении эффективности лечения ритуксимабом. Недавно выявлено несколько новых сывороточных, клеточных и генетических биомаркеров, ассоциирующихся с эффективностью терапии ритукси-мабом (табл. 2) [18]. Представляет интерес связь между эффективностью ритуксимаба и динамикой субпопуляций лимфоцитов в крови и синовиальной ткани. Напомним, что в процессе созревания от клеток-предшественников до секретирующих антитела плазматических клеток В-клетки проходят несколько последовательных стадий. Каждая стадия характеризуется экспрессией на поверхности клеток иммуноглобулинов различных классов и определенного набора мембранных антигенов CD. Согласно современной классификации В-клетки подразделяются на подтипы в зависимости от экспрессии основных поверхностных маркеров: CD19, IgD, CD38 и CD27. При этом CD27 является универсальным маркером В-клеток памяти, позволяющим отличить их от наивных В-клеток (CD27IgD+). В свою очередь клетки памяти СD27+ подразделяются на IgD+ (клетки памяти до переключения) и IgD(клетки памяти после переключения/плазма-бласты). Имеются данные, что базальный уровень и динамика восстановления популяций В-клеток может коррелировать с клинической эффективностью ритуксимаба. Отмечена также связь между увеличением базального уровня плазмабластов (CD19+CD27+CD38) и неэффективностью терапии ритуксимабом. Напротив, низкий базальный уровень клеток памяти CD27+ является предиктором эффективности терапии ритуксимабом. В исследованиях ряда авторов показано, что полная деплеция различных субпопуляций В-клеток в синовиальной ткани ассоциируется с более выраженным эффектом ритуксимаба, а инфильтрация синовиальной ткани плазмабластами (CD79a+CD20-) — с резистентностью к терапии. Таким образом, внедрение в недалеком будущем персонифицированных подходов к лечению пациентов с РА не только позволит существенно улучшить исходы этого тяжелого инвалидизирующего заболевания, но и существенно снизить стоимость лечения и затраты на разработку новых лекарственных препаратов.

About the authors

E L Nasonov

Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

Email: sokrat@irramn.ru

References

Supplementary files