Historical aspects of diagnosis and control of diabetes mellitus

Irina A. Kuzina; Кузина Ирина Александровна; Ekaterina V. Goncharova; Гончарова Екатерина Валерьевна; Narine S. Martirosian; Мартиросян Нарине Степановна; Milena E. Telnova; Тельнова Милена Эдуардовна; Liudmila V. Nedosugova; Недосугова Людмила Викторовна; Andrey  A. Tulsky; Тульский Андрей Алексеевич; Nina A. Petunina; Петунина Нина Александровна

doi:10.26442/00403660.2022.10.201890

Historical aspects of diagnosis and control of diabetes mellitus

Authors: Kuzina I.A.¹, Goncharova E.V.¹, Martirosian N.S.¹, Telnova M.E.¹, Nedosugova L.V.¹, Tulsky A.A.¹, Petunina N.A.¹
Affiliations:
1. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Issue: Vol 94, No 10 (2022)
Pages: 1216-1220
Section: History of medicine
URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/107371
DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2022.10.201890
ID: 107371

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Diabetes mellitus is a group of metabolic diseases affecting carbohydrate, lipid, and protein metabolism. This pathology has a long history, and it was considered a disease of the kidneys until the middle of the 19th century. Descriptions have been found in Egyptian papyri, in ancient Indian and Chinese medical literature, in the writings of ancient Greek and Arab doctors. Aretaeus of Cappadocia gave the first accurate description of the disease, coining the term “diabetes”. Thomas Willis first differentiated diabetes from other causes of polyuria by the sweet taste of urine. Matthew Dobson proved the presence of glucose in urine by evaporation. Claude Bernard demonstrated that hyperglycemia contributes to glucosuria. This is how the concept of the renal threshold appeared. In domestic practice, the term "renal threshold" was introduced by endocrinologist V.G. Baranov. The development of qualitative tests for determining glucose in the urine, the creation of test strips and glucometers has significantly improved the quality of life of patients with diabetes. The current stage of development of glucometry includes the determination of fasting plasma glucose, postprandial glycemia, glycated hemoglobin, as well as continuous glucose monitoring. Continuous glucose monitoring systems make it possible to estimate the time in target range, show the rate of rise or fall of glucose levels. It affects the rate and degree of carbohydrate metabolism compensation and allows for maximum control of the disease.

Keywords

diabetes mellitus, glucometry, renal threshold, test strips, glucometers, continuous glucose monitoring

Full Text

Список сокращений

ГПН – глюкоза плазмы натощак

НМГ – непрерывный мониторинг глюкозы

ППГ – постпрандиальная гликемия

СД – сахарный диабет

СКГК – самоконтроль глюкозы крови

HbA_1c – гликированный гемоглобин

Введение

Сахарный диабет (СД) – это группа метаболических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов [1]. По данным Международной диабетической федерации, в 2021 г. примерно 537 млн человек в возрасте от 20 до 79 лет страдали СД. По прогнозам, общее число людей, живущих с диабетом, возрастет до 643 млн к 2030 г. и до 783 млн к 2045 г. [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2019 г. СД стал 9-й по значимости причиной смерти [3].

СД – заболевание с долгой историей, считавшееся вплоть до XIX в. патологией почек.

Древние истоки глюкометрии

В далекой древности из-за недостаточных знаний анатомии, физиологии и патофизиологии, отсутствия диагностических инструментов заболевание оставалось крайне сложным для понимания.

Древние врачи обращали внимание лишь на состояние пациента, поэтому первым методом диагностики являлось наблюдение.

Папирус Эберса, датированный примерно 1552 г. до нашей эры, содержит заметки одного из первых известных врачей Хеси-Ра. Именно он впервые описал чрезмерную жажду и полиурию как характерные симптомы болезни [4].

Около V в. до н.э. индийский хирург Сушрута в своей работе «Самхита» определил диабет, используя термин «мадхумеха» («медовая моча»), и указал на липкое ощущение на коже при прикосновении и способность привлекать муравьев [5].

В знаменитой книге Гиппократа «Об эпидемиях», датированной 400 г. до нашей эры, также описывалось характерное для заболевания состояние, при котором объем мочи непропорционален объему выпитой жидкости.

Первое полное клиническое описание диабета составлено во II в. нашей эры греческим врачом Аретеем Каппадокийским. Термин «диабет» происходил от греческого слова «диабайн» (διαβαίνειν – проходящий), обозначающего чрезмерное количество мочи, выделяемое пациентами [6].

Определение органолептических свойств мочи стало следующим этапом развития диагностики диабета, длившимся до начала XX в.

В VII в. н.э. Чэнь Чуань определил сладкий вкус мочи при СД, а Сяо Хо Пинг описал характерные симптомы диабета: сильную жажду, провоцирующую обильное питье, полиурию и сладкий вкус мочи [7].

Авиценна (980–1073) описал СД, указав на повышенный аппетит и нарушение половых функций, а также впервые задокументировал сладкий вкус мочи у пациентов с этим заболеванием. Авиценна разделил пациентов с диабетом на 2 группы: молодых и худых, а также старых и страдающих ожирением [8].

Прорыв в области диагностики СД сделан Парацельсом (1493–1541). Он обнаружил, что при испарении мочи больного диабетом оставался белый осадок. Парацельс, однако, назвал осадок «солью» и сообщил, что эта соль являлась причиной «жажды почек», которая привела к полиурии. Известный английский врач и анатом Томас Уиллис (1621–1675) в 1674 г. описал «удивительно сладкий» вкус мочи у пациентов, страдающих «писающим злом». Именно он стал использовать термин СД, чтобы отличать это состояние от других причин полиурии [9].

Спустя столетие Мэтью Добсон в 1776 г. выпарил мочу больного диабетом и доказал наличие в ней глюкозы. Кроме того, он связал сладость мочи с избытком глюкозы в крови [10].

Третьим этапом развития глюкометрии стала разработка химических методов, позволяющих обнаружить глюкозу в моче.

Фрэнсис Хоум в 1780 г. разработал дрожжевой тест для определения уровня глюкозы в моче. В 1841 и 1848 г. соответственно Троммер и Фелинг разработали качественные тесты для измерения уровня глюкозы в моче. Они использовали восстановительные свойства глюкозы в реакции со щелочными сульфатно-медными реагентами, что давало характерное окрашивание [11].

В 1908 г. Стэнли Росситер Бенедикт разработал и предложил анализ с использованием реагента, содержащего сульфат меди, карбонат натрия и цитрат натрия. Данный тест введен в 1925 г. для самоконтроля пациентов с СД [12].

Российские ученые также принимали участие в разработке методов диагностики СД. Так, русско-советский профессор Е.А. Альтгаузен перевел учебник Фелинга на русский язык и издал собственное руководство, в котором описал преобразованные методики. Метод Альтгаузена заключался в количественном определении уровня глюкозы в моче и основан на взаимодействии глюкозы со щелочью при нагревании с образованием окрашенных соединений [13].

Недостаток скрининговых тестов, основанных на реакции восстановления меди, заключался в том, что они являлись неспецифичными и могли реагировать с другими веществами кроме глюкозы, такими как фруктоза, галактоза, мочевая кислота, аскорбиновая кислота, кетоновые тела и салицилаты.

Почечный порог

До 1877 г. наличие глюкозы в крови расценивалось как признак патологического состояния, а глюкозурия считалась его проявлением, пока Клод Бернар не продемонстрировал, что наличие глюкозы в крови является физиологическим явлением, а гипергликемия способствует глюкозурии [14].

В отечественной практике термин «почечный порог» введен известным эндокринологом профессором В.Г. Барановым. Он рекомендовал исследовать уровень глюкозы в отдельных порциях мочи, так как в то время исследование уровня глюкозы крови проводилось в лучшем случае раз в месяц, а для коррекции доз инсулина этих данных недоставало. По методу В.Г. Баранова собирали 3–5 порций мочи в течение дня. После измерения объема каждой порции мочи определялось процентное содержание глюкозы в каждой из них, производился подсчет количества выделившейся глюкозы в граммах. Допустимой оказалась потеря 5% глюкозы с мочой от количества углеводов, поступавших с пищей [15].

Ферментативные методы глюкометрии и глюкометры

Ферментативные методы, используемые в настоящее время для оценки уровня глюкозы в крови, являются более специфичными.

Глюкозооксидаза впервые открыта Мюллером у бактерий в 1928 г. [16]. Сегодня глюкозооксидаза – это основа различных методов глюкометрии. В 1954 г. компания «Эли Лилли», а позднее и «Беринг Мангейм» представили тест-полоски Glucotest/Testape на основе глюкозооксидазного метода [17]. В 1956 г. появились тест-полоски для определения глюкозы в моче Clinistix, пропитанные глюкозооксидазой, пероксидазой и ортолидином [18]. В присутствии глюкозы ортолидин окислялся до темно-синего хромогена. Следует отметить, что до 1960–1970-х годов уровень глюкозы измерялся только в моче, что позволяло проводить лишь скрининг, а не мониторинг СД.

В 1964 г. сотрудник корпорации Ames Эрнест С. Адамс разработал тест-полоски для определения уровня глюкозы крови Dextrostix [19]. Измерение основано на изменении цвета после нанесения капли крови на тест-полоску и сравнении с цветовой диаграммой. Однако интерпретация зависела от внешнего освещения, что оставляло значительный простор для ошибок.

Разработка первого глюкометра в 1966 г. Антоном Клеменсом стала важной вехой в развитии мониторинга гликемии [20]. Глюкометр работал по принципу фотометрии и отображал приблизительное значение глюкозы в диапазонах 0–4, 4–10 и 10–55 ммоль/л. Только в 1981 г. появилось первое поколение цифровых глюкометров, работа которых основана на электрохимических реакциях.

Тест-полоски для мочи и глюкометры перенесли контроль уровня глюкозы из отделений неотложной помощи в домашнюю обстановку пациента, сделав болезнь более понятной и управляемой.

Гликированный гемоглобин – важнейшее достижение в диагностике и управлении СД

Рутинное определение уровня глюкозы в крови через установленные промежутки времени продолжалось в течение длительного периода и являлось единственным способом контроля, пока не ввели оценку гликированного гемоглобина (HbA_1c).

История открытия HbA_1с началась в 1950-х годах с исследований электрофоретической и хроматографической гетерогенности гемоглобина у лиц, не страдающих СД. Обнаружено несколько разновидностей гемоглобина.

Исследования Рахбара и его коллег показали, что фракция гемоглобина, обнаруженная в аномально высоких концентрациях при СД, идентична HbA_1с, который первоначально идентифицирован Алленом и др. [21, 22].

Последнее и решающее наблюдение принадлежало I. Peacock. Выяснено, что концентрация HbA_1с пропорциональна концентрации тощаковой и постпрандиальной глюкозы и снижается при улучшении контроля углеводного обмена [23].

HbA_1c является продуктом неферментного соединения гемоглобина и глюкозы крови. Его концентрация в крови стабильна и отражает уровень метаболизма глюкозы за 3 мес, что объясняется продолжительностью жизни эритроцитов. В настоящее время HbA_1c признан во всем мире «золотым стандартом» в диагностике и достижении целей терапии [24]. Так, в зависимости от возраста пациента, наличия или отсутствия атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний и риска тяжелой гипогликемии, функциональной зависимости пациента целевой уровень HbA_1c может быть индивидуализирован.

Однако на уровень HbA_1c влияют такие факторы, как возраст, раса/этническая принадлежность, гемоглобинопатии, гемолитическая анемия, недавнее переливание крови, хроническое заболевание почек и беременность, что приводит к расхождению между измеренным уровнем HbA_1c и истинным гликемическим профилем. Кроме того, при оценке концентрации HbA_1c невозможно получить информацию о гипо- или гипергликемии, трендах уровня глюкозы и вариабельности гликемии [25].

Диагностика и контроль СД на современном этапе

Диагностика СД на современном этапе может проводиться на основании лабораторных определений уровня HbA_1c, гликемии натощак, через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста, а также при случайном определении уровня глюкозы крови у пациентов с классическими симптомами гипергликемии [1].

Терапия СД традиционно нацелена на гликемическую триаду, включающую глюкозу плазмы натощак (ГПН), постпрандиальную гликемию (ППГ) и HbA_1c [26]. И если уровень HbA_1c достаточно определить лабораторно 1 раз в 3 мес, то уровень ГПН и ППГ пациентам необходимо контролировать самостоятельно с помощью глюкометров.

Cовременные глюкометры позволяют количественно измерить концентрацию глюкозы в капиллярной крови. Преимущества самоконтроля глюкозы крови (СКГК) заключаются в том, что данный метод относительно недорог, достаточно прост для обучения пациентов, обеспечивает точное измерение концентрации глюкозы в капиллярной крови. Недостатками СКГК являются влияние ошибки пользователя на точность теста, необходимость забора нескольких образцов крови в течение дня и ограниченность доступных данных (отсутствие данных о тенденциях уровня гликемии) [27].

СКГК не зависит от условий, влияющих на обмен эритроцитов, однако не имеет четкого консенсуса в отношении частоты взятия проб, которая варьирует от 4 до 10 раз в день у пациентов с СД на интенсифицированной инсулинотерапии [28]. Немногие пациенты придерживаются жесткого режима СКГК, необходимого для отсрочки начала и замедления прогрессирования осложнений СД.

Стремление к более тщательному мониторингу значений глюкозы привело к началу разработки систем непрерывного мониторинга глюкозы (НМГ) в конце 1970-х годов и одобрению первой системы НМГ в 1999 г. Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США [29].

Первые датчики имели ограниченное клиническое применение, поскольку в течение первоначально одобренного Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США трехдневного периода имплантации наблюдалась значительная вариабельность чувствительности, а данные не были доступны пациенту в режиме реального времени [30].

В дальнейшем пациентам стали доступны возможности просмотра расчетных уровней глюкозы в режиме реального времени в течение 3 дней и увеличение времени ношения датчика до 7–10 дней. Появилась система Flash-мониторинга глюкозы, которая позволила пользователю сканировать датчик, чтобы получить текущее значение глюкозы и тренды уровня глюкозы [31].

В настоящее время системы НМГ – это минимально инвазивные устройства, в которых используется подкожный датчик для измерения концентрации глюкозы в интерстициальной жидкости каждые 5–15 мин [32]. Системы НМГ состоят из подкожного датчика, передатчика и приемника. Пользователям предоставляются стрелки тренда, которые показывают скорость подъема или падения уровня глюкозы, что позволяет прогнозировать надвигающуюся гипо- и гипергликемию. Большинство систем НМГ носят на коже в течение 7–14 дней (Freestyle Libre, Medtronic Guardian, Dexcom). В 2017 г. выпущена система НМГ, срок службы сенсора которой составил 180 дней (Eversense XL) [33].

В настоящее время доступны 2 типа систем НМГ: НМГ в режиме реального времени и НМГ с прерывистым сканированием, или Flash-мониторирование. Системы НМГ в режиме реального времени автоматически передают непрерывный поток числовой и графической информации о текущем уровне глюкозы и направлении/скорости изменения на приемник или смартфон пользователя. Эти системы также имеют активные оповещения/сигналы тревоги, которые предупреждают пользователей о немедленной и/или надвигающейся гипо- или гипергликемии. Системы Flash-мониторинга требуют сознательного сканирования датчика пользователем для получения данных об уровне глюкозы. Крупные клинические испытания продемонстрировали, что использование любого из вариантов систем НМГ снижает частоту возникновения тяжелой гипогликемии и сокращает время пребывания в диапазоне гипогликемии (<3,9 ммоль/л, <3,0 ммоль/л) при СД 1-го типа [34].

В 2021 г. НМГ вошел во все мировые стандарты контроля СД: в качестве целей гликемического контроля дополнительно стали использоваться такие показатели, как время в целевом диапазоне, время в диапазоне выше целевого и время в диапазоне ниже целевого для всех пациентов, осуществляющих самоконтроль с помощью систем НМГ.

Таким образом, НМГ повышает качество жизни, позволяя принимать обоснованные решения относительно лечения СД с помощью более оптимизированного контроля уровня глюкозы. Это приводит к улучшению здоровья и уменьшению частоты СД [35].

Благодаря все более широкому применению НМГ в настоящее время в контексте лечения и управления СД традиционная гликемическая триада преобразовалась в гексаду: ГПН, ППГ, HbA_1c, время в целевом диапазоне, время в диапазоне выше целевого и время в диапазоне ниже целевого.

Заключение

Более 3 тыс. лет понадобилось человеку, чтобы понять причины и научиться диагностировать СД. Однако за последние 2 десятилетия достигнут невероятный прогресс благодаря развитию химии и физики. Будущее в развитии глюкометрии должно быть направлено на борьбу с реакцией на инородное тело при НМГ с целью улучшения переносимости сенсоров и увеличения срока их работы. Более того, технологии самоконтроля должны быть удобными для пользователей, недорогими, требовать минимального участия медицинских работников и обеспечивать длительный срок службы.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.