Radioactive iodine in the treatment of Graves' disease: history and modern concept of radionuclide therapy

Full Text

Список сокращений

АТ-рТТГ – антитела к рецепторам тиреотропного гормона

БГ – болезнь Грейвса

РЙТ – радиойодтерапия

ЩЖ – щитовидная железа

ЯМ – ядерная медицина

Введение

Болезнь Грейвса (БГ) – одна из форм тиреотоксикоза, вызванного гиперсекрецией гормонов щитовидной железы (ЩЖ) под влиянием антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ) с формированием конкурирующих экстратиреоидных патологий, включая эндокринную офтальмопатию [1–3].

Впервые в 1722 г. французский офтальмолог Charles de Saint-Yves изучил случай экзофтальма и тахиаритмии у 1 пациента. В 1802 г. Guiseppe Flajani наблюдал 2 пациентов с тахикардией, экзофтальмом и зобом [4]. В 1786 г. английский врач Caleb Hillier Parry наблюдал пациентов с гиперплазией ЩЖ, тахиаритмией и экзофтальмом, но эти наблюдения были опубликованы лишь в 1825 г. [5]. Клинический случай зоба с экзофтальмом описан ирландским хирургом Robert James Graves в 1835 г. [6]. В 1840 г. немецкий врач Karl Adolph von Basedow сообщил о таком же сочетании симптомов у пациентов с тиреотоксикозом. Он и стал основоположником патогномоничной для БГ мерзебургской триады, включающей в себя зоб, экзофтальм и тахикардию [7].

Первый метод лечения БГ

В 1884 г. поступило сообщение о первой хирургической операции по поводу БГ [8]. На тот момент удаление ткани ЩЖ было единственным эффективным методом лечения зоба. До 1849 г. резекция ЩЖ проводилась только в случаях тяжелого тиреотоксикоза, а также при больших размерах зоба и имела высокую смертность – 40% [9]. С появлением анестезии (1846 г.), метода антисептики Листера (1867 г.) и артериального зажима Диффенбаха (1870 г.) хирургический метод лечения стал безопаснее [10].

В 1872 г. Emil Theodor Kocher, хирург швейцарского происхождения, был назначен на должность заведующего кафедрой хирургии Бернского университета, Швейцария [11]. Kocher проводил операции с использованием антисептических методов, лигирования артерий и предельно аккуратного рассечения капсулы ЩЖ. Его инновационный подход к резекции ЩЖ дал положительные результаты, а смертность от тиреоидэктомии в руках хирурга снизилась до менее 1%. В 1909 г. Theodor Kocher была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за вклад в изучение физиологии, патологии и хирургии ЩЖ [12]. Мало кто знает, что в 1913 г. в Швейцарии Theodor Kocher успешно прооперировал Надежду Константиновну Крупскую, супругу Владимира Ильича Ленина, страдавшую БГ.

Выживаемость после тиреоидэктомии увеличилась. Наиболее серьезными послеоперационными осложнениями считались повреждение возвратного гортанного нерва, микседема, обусловленная послеоперационным гипотиреозом, и тетания [10, 13]. В 1938 г. Frank Howard Lahey усовершенствовал хирургический метод, рекомендовав двухэтапную операцию и боковую перевязку нижней щитовидной артерии во избежание травмы возвратного гортанного нерва, и зафиксировал частоту его паралича всего в 0,3% [14].

Несмотря на значительный прогресс в области хирургического лечения БГ, поисками нехирургического метода были увлечены многие. В 1920-х гг. главный врач Массачусетской больницы общего профиля James Howard Means изучал возможность лечения заболеваний ЩЖ с помощью рентгеновского излучения [15]. Спустя несколько лет эндокринолог Saul Hertz исследовал роль йода в физиологии и патофизиологии ЩЖ с целью найти безопасный способ лечения БГ [16].

Ядерная медицина и радиоактивный йод

Ядерная медицина (ЯМ) – область медицины, применяющая радионуклиды для диагностики заболеваний, терапии и мониторинга реакции на патологический процесс. Методы ЯМ основаны на введении в организм пациента радиофармпрепаратов, в составе которых есть радионуклиды, доставляемые к клеткам и тканям [17].

Открытие искусственной радиоактивности французскими физиками Frederic и Irene Joliot-Curie в 1934 г. и синтез радиоактивных изотопов, включая изотопы радиоактивного йода, итальянским физиком Enrico Fermi привели к исследованию потенциала радиофармпрепаратов в терапии различных заболеваний, включая БГ [18, 19].

В 1936 г. благодаря выступлению американского физика Karl Compton с докладом «Что физика может сделать для биологии и медицины» эндокринолог Saul Hertz, занимающий пост главы клиники ЩЖ Массачусетской больницы общего профиля, заинтересовался радиоактивными свойствами йода (рис. 1). В то время уже было известно о роли йода в физиологии ЩЖ и избирательной способности тиреоцитов к захвату йода [20, 21].

 

Рис. 1. Доктор Saul Hertz (1905–1950), впервые применивший изотопы радиоактивного йода для диагностики и лечения заболеваний ЩЖ.

 

С 1937 г. Saul Hertz стал сотрудничать с физиком из Массачусетского технологического института Arthur Roberts [22]. Они изучали свойства радиоактивного йода и возможность его применения при заболеваниях ЩЖ. Roberts по примеру Fermi искусственно синтезировал изотоп ¹²⁸I, который впоследствии использовался в экспериментах на животных моделях. Важным открытием стало то, что степень поглощения радиоактивного йода была прямо пропорциональна степени гиперплазии ЩЖ [23]. Расчет степени поглощения радиоактивного йода позволил ученым оценить функцию ЩЖ. Эти результаты опубликованы в исследовательской работе «Радиоактивный йод как индикатор в изучении физиологии щитовидной железы» [24].

Первая терапия радиоактивным йодом

Изотоп ¹²⁸I имел период полураспада 25 мин, что делало его непригодным для клинического применения, и работа с ним приостановилась.

В 1930 г. американские физики Ernest Orlando Lawrence и Milton Stanley Livingston из Беркли разработали первый циклотрон [25]. В 1938 г. американский химик, физик-ядерщик Glenn Theodore Seaborg и его коллега физик-ядерщик John Livingood с помощью ускорителя частиц синтезировали первый тераностический радионуклид ¹³¹I, имеющий период полураспада 8 дней и излучавший β- и γ-лучи [26]. В 1939 г. Joseph Hamilton, Ernest Lawrence и Mayo Soley получили ¹³⁰I, имеющий период полураспада 12,5 ч, и ¹³¹I [27].

В ноябре 1940 г. в Массачусетском технологическом институте был установлен циклотрон, производящий смесь из ~90% ¹³⁰I и небольшого количества ¹³¹I [21]. В 1941 г. Hertz и Roberts в Бостоне, а также Hamilton и Lawrence в Беркли стали применять радиоактивный йод для терапии БГ. Первая радиойодтерапия (РЙТ) была проведена Hertz 31 марта 1941 г. – пациентке с БГ была назначена смесь ¹³⁰I/¹³¹I, общая терапевтическая активность составила 125,8 МБк. В течение последующих 2 лет Hertz и Roberts пролечили 29 пациентов с тиреотоксикозом, в 20 случаях РЙТ имела успех [16, 22]. Результаты РЙТ были представлены на заседании Американского общества клинических исследований в Атлантик-Сити в 1942 г. [28].

Признание эффективности РЙТ

Вторая мировая война прервала исследования Hertz – в 1943 г. он добровольно ушел на фронт. Ответственность за клинику по лечению заболеваний ЩЖ была передана доктору Earl Chapman, который вместе с физиком Robley Evans продолжил работу по лечению БГ [29].

После окончания войны Hertz присоединился к докторам больницы Beth Israel, возобновив свои исследования в области РЙТ. Он также преподавал в Массачусетском технологическом институте и участвовал в создании мультискалера (рис. 2).

 

Рис. 2. Демонстрация работы мультискалера (слева – доброволец, справа – Saul Hertz). Мультискалер измерял поглощение радиоактивного йода. Полученные данные использовались в дозиметрии для расчета необходимой терапевтической дозы радиоактивного йода для каждого конкретного пациента.

 

В 1946 г. в майском номере журнала Американской медицинской ассоциации были опубликованы 2 статьи по применению РЙТ у пациентов с тиреотоксикозом: первая – авторства Hertz и Roberts, вторая – Chapman и Evans [30, 31].

С 1946 г. изотоп ¹³¹I появился в свободном доступе в результате реализации Манхэттенского проекта (Oak Ridge, Теннесси), секретной программы Второй мировой войны, в рамках которой разработана атомная бомба [23]. В 1951 г. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США одобрило использование ¹³¹I при заболеваниях ЩЖ.

С 1950 по 1954 г. на базе Первого Московского медицинского института (СССР) исследовалась способность ЩЖ захватывать ¹³¹I [22]. Были обследованы около 200 человек, а полученные данные легли в основу научного труда ученого-терапевта Веры Георгиевны Спесивцевой (рис. 3), посвященного подбору индикаторной дозы ¹³¹I, времени экспозиции и определению нормальных показателей накопления. В дальнейшем в течение почти 17 лет число обследованных увеличилось до 500 человек. В 96,8% случаев это были пациенты с БГ. После РЙТ у 93,2% пациентов было достигнуто клиническое улучшение – ликвидация тиреотоксикоза.

 

Рис. 3. Вера Георгиевна Спесивцева, отечественный ученый-терапевт, внесшая большой вклад в развитие клинической практики внутренних болезней, включая разработку методов применения радиоактивного йода при БГ.

 

РЙТ показала крайне высокую эффективность [15, 32].

Безопасное использование радиоактивных изотопов

Edith Quimby – физик американского происхождения, исследовавшая медицинское применение рентгеновских лучей и радиоактивных изотопов. Работая в Мемориальном онкологическом госпитале (в настоящее время Мемориальный онкологический центр Слоуна Кеттеринга, Нью-Йорк), Edith Quimby поставила перед собой задачу – установить наиболее эффективный и безопасный метод использования лучевой терапии для борьбы с раком [33].

В 1940-х гг. Quimby стала работать с новыми искусственными радиоизотопами. Ею проведены клинические испытания с использованием радиоактивного натрия и радиоактивного йода [34, 35]. В 1949 г. Edith Quimby вместе с коллегами опубликовала 2 работы, посвященные тиреотоксикозу [36, 37]. Вкладом Quimby в развитие ядерной медицины также стали безопасное использование радиоактивных изотопов в медицинской практике и разработка способов утилизации радиоактивных отходов [38, 39].

Leonidas Marinelli – американский физик-радиолог, в 1942 г. разработавший основы дозиметрии внутреннего излучения. В 1940-х гг. исследования Marinelli были сосредоточены на радионуклидной терапии рака, в том числе рака ЩЖ. Работая совместно с Quimby, он усовершенствовал принципы дозиметрического планирования. Была предложена формула со следующими параметрами: объем ЩЖ, индекс захвата ¹³¹I, эффективный период выведения ¹³¹I и фактор накопления дозы [40].

В 1954 г. Leonidas Marinelli и Edith Quimby вошли в число основоположников принципа ALARA (As Low As Reasonably Achievable), сформулированного Международной комиссией по радиологической защите.

Современные аспекты применения РЙТ при БГ

РЙТ входит в рекомендации American Thyroid Association, European Thyroid Association и российские рекомендации по ведению пациентов с БГ [3, 41, 42]. Принцип действия ¹³¹I основывается на способности излучения 2 видов лучей: с диагностической целью и для проведения дозиметрии используют γ-лучи, с терапевтической – β-лучи, приводящие к избирательному повреждению ткани и некрозу клеток [43].

Попадая в организм, изотоп ¹³¹I быстро всасывается и поступает из крови в фолликулярные клетки ЩЖ, где далее связывается с тирозильными остатками тиреоглобулина. Через 8–16 нед после РЙТ тиреоциты снижают выработку йодтиронинов [43]. Цель РЙТ при БГ – достижение стойкого гипотиреоза с последующим назначением тиреоидных гормонов.

В настоящее время изучение фармакокинетики, сопоставление клинических предикторов течения болезни и выбранной модели расчета индивидуальной терапевтической активности позволяют персонализированно использовать радиоизотопы. Оценка фармакодинамики как элемента радиобиологии важна при сопоставлении поглощенной дозы функционирующей ткани ЩЖ с эффектом лечения. Фармакобезопасность радионуклидной терапии основана на совершенствовании методов профилактики вторичных осложнений, снижении лучевой нагрузки и рисков отдаленных эффектов. Технологическое дозиметрическое обеспечение в перспективе позволит более детально описывать поведение ¹³¹I не только в ЩЖ, но и в организме в целом.

Заключение

Более 80 лет назад эндокринолог Saul Hertz впервые применил радиоактивный йод ¹³¹I при заболеваниях ЩЖ и совместно с физиком Arthur Roberts использовал дозиметрию для персонализации РЙТ. В 1940–1950-х годах. РЙТ признана эффективным методом лечения БГ, в модернизированном варианте она успешно применяется и сейчас.

Современные знания радиобиологии, радиотераностики и молекулярной генетики – основа эффективного и безопасного применения радиоактивности и дальнейшего развития ЯМ.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Marina S. Sheremeta

National Medical Research Center for Endocrinology

Email: marina888@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3785-0335
SPIN-code: 7845-2194

канд. мед. наук., зав. отд. радионуклидной терапии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

Maria O. Korchagina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: mashulia96@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-6954-1126
SPIN-code: 7834-5652

аспирант ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

 

Russian Federation, Moscow

Ekaterina D. Pesheva

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: ekaterinapesheva.endo@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1809-7977
SPIN-code: 1833-6574

аспирант. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

Valentin V. Fadeev

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: walfad@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2504-7468
SPIN-code: 6825-8417

д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files