Меланокортиновая система мозга крыс линии Крушинского–Молодкиной с генетической предрасположенностью к аудиогенным судорогам

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Исследование проведено на самцах 4-месячного возраста крысы линии Крушинского–Молодкиной (КМ), генетически предрасположенных к аудиогенным судорогам, и не чувствительных к воздействию звука крысах Wistar. У крыс КМ в гипоталамусе с помощью ПЦР в реальном времени выявлено повышение уровня мРНК AgRP (в 4 раза) и меланокортиновых рецепторов МC4R (в 2.4 раза) по сравнению с крысами Wistar. Отличий в уровне мРНК проопиомеланокортина не было выявлено. Результаты иммуногистохимического анализа свидетельствуют о повышенном уровне оптической плотности AgRP(83-132), МC3R и МC4R в структурах гипоталамуса у крыс КМ по сравнению с крысами Wistar. В дорзальном гиппокампе у крыс КМ так же выявлено статистически достоверное увеличение уровня МC3R (методом Вестерн-блоттинга) и МC4R (методом иммуногистохимии) по сравнению с крысами Wistar. Полученные результаты обсуждаются в связи с выявленным дозозависимым блокирующим эффектом SHU9119 – неселективного блокатора МC3R/МC4R на судорожную активность у крыс КМ.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

И. В. Романова

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: irinaromanova@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. Л. Михрина

Еврейский университет

Email: irinaromanova@mail.ru
Израиль, Иерусалим

С. И. Ватаев

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: irinaromanova@mail.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Gantz I., Fong T.M. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003. V. 284. P. 468–474.
  2. Cone R.D. // Nat. Neurosci. 2005. V. 8. № 5. Р. 571–578.
  3. Chen J., Yang W. // Med. Sci. Sports Exerc. 2000. V. 32. № 5. P. 954–957.
  4. Shen Y., Tian M., Zheng Y., Gong F., Fu A.K.Y., Ip N.Y. // Cell Rep. 2016. V. 17. P. 1819–1831.
  5. Romanova I.V., Mikhailova E.V., Mikhrina A.L., Shpakov A.O. // Anat. Rec. (Hoboken). 2023. V. 306. № 9. P. 2388–2399.
  6. Bagnol D., Lu X.Y., Kaelin C.B., Day H.E., Ollmann M., Gantz I., Akil H., Barsh G.S., Watson S.J. // J Neurosci. 1999. V. 19. P. 1–7.
  7. Marks D.L., Cone R.D. // Recent Prog. Horm. Res. 2001.V. 56. P. 359–375.
  8. Schwartz M.W., Morton G.J. // Nature. 2002. V. 418. P. 595–597.
  9. Stutz A.M., Staszkiewicz J., Ptitsyn A., Argyropoulos G. // Obesity. 2007. V. 15. № 3. Р. 607–615.
  10. Sutton G.M., Josephine Babin M., Gu X., Hruby V.J., Butler A.A // Peptides. 2008. V. 29. № 1. P. 104–111.
  11. Xia G., Han Y., Meng F., He Y., Srisai D., Farias M., Dang M., Palmiter R.D., Xu Y., Wu Q. // Mol. Psychiatry. 2021. V.26. № 7. P. 2837–2853.
  12. Dietrich M.O., Bober J., Ferreira J.G., Tellez L.A., Mineur Y.S., Souza D.O., Gao X.B., Picciotto M.R., Araújo I., Liu Z.W., Horvath T.L. // Nat. Neurosci. 2012. V. 15. № 8. P. 1108–1110.
  13. Lippert R.N., Ellacott K.L.J., Cone R.D. // Endocrinol. 2014. V. 155. № 5. P. 1718–1727.
  14. Mikhrina A.L., Romanova I.V. // Neurosci. Behav. Physiol. 2015. V. 45. № 5. P. 536–541.
  15. Roseberrya A.G., Stuhrmana K., Dunigana A.I. // Neurosci. Biobehav. Reviews. 2015. V. 56. P. 15–25.
  16. Stutz B., Waterson M.J., Šestan-Peša M., Dietrich. M.O., Škarica M., Sestan N., Racz B., Magyar A., Sotonyi P., Liu Z.W., Gao X.B., Matyas F., Stoiljkovic M., Horvath T.L. // Mol. Psychiatry. 2022. V. 27. № 10. P. 3951–3960.
  17. Beaulieu J.M., Gainetdinov R.R. // Pharmacol. Rev. 2011. V. 63. P. 182–217.
  18. Baik J.H. // Front. Neural. Circuits. 2013. V.7. P. 152.
  19. Weaver D.F., Pohlmann-Eden B. // Epilepsia. 2013. V. 54 (S.2). Р. 80–85.
  20. Zaitsev A.V., Khazipov R. // Int. J. Mol. Sci. 2023. V. 24. 12415.
  21. Akyuz E., Polat A.K., Eroglu E., Kullu I. // Life Sci. 2021. V. 265. 118826.
  22. Juliá-Palacios N., Molina-Anguita C., Sigatulina Bondarenko M., Cortès-Saladelafont E., Aparicio J., Cuadras D., Horvath G., Fons C., Artuch R., García-Cazorla À. // Dev. Med. Child. Neurol. 2022. V. 64. № 7. P. 915–923.
  23. Dobolyi A., Kékesi K.A., Juhász G., Székely A.D., Lovas G., Kovács Z. // Curr. Med. Chem. 2014. V. 21. № 6. P. 764–87.
  24. Clynen E., Swijsen A., Raijmakers M., Hoogland G., Rigo J.M. // Mol. Neurobiol. 2014. V. 50. № 2. P. 626–46.
  25. Janković S.M., Đešević M. // Expert. Rev. Neurother. 2022. V. 22. № 2. P.129–143.
  26. Семиохина А.Ф., Федотова И.Б., Полетаева И.И. // Журн. высш. Нерв. деят-ти. 2006. Т. 56 (3). С. 298–316. [Semiokhina A.F., Fedotova I.B., Poletaeva I.I. // Zh. Vyssh. Nerv. Deyat-ti. V. 56. № 3. P. 298–316. (In Russ.)]
  27. Poletaeva I.I., Surina N.M., Kostina Z.A., Perepelkina O.V., Fedotova I.B. // Epilepsy Behav. 2017. V. 71 (Pt B). P. 130–141.
  28. Ватаев С.И. // Росc. Физиол. журн. им ИМ Сеченова. 2019. Т. 105. № 6. С. 667–679. [Vataev S.I. // Russ. J. Physiol. 2019. V. 105. № 6. P. 667–679. (In Russ.)]
  29. Сорокин А.Я., Кудрин В.С., Клодт П.М., Туомисто Л., Полетаева И.И., Раевский К.С. // Генетика. 2004. Т. 40. № 6. С. 846–849.
  30. Morina I.Y., Mikhrina A.L., Mikhailova E.V., Vataev S.I., Hismatullina Z.R., Romanova I.V. // J. Evol. Biochem. Physiol. 2022. V. 58. P. 1961–1972.
  31. Faingold C.L. // Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilepsies / Ed. Noebels J.L. et al.: Natl Center Biotechnol Informat (US). 4th edition. 2012.
  32. Helmstaedter C., Witt J.A. // Seizure. 2017. V. 49. P. 83–9.
  33. Kulikov A.A., Naumova A.A., Dorofeeva N.A., Ivlev A.P., Glazova M.V., Chernigovskaya E.V. // Epilepsy Behav. 2022. V. 134. 108846.
  34. Surina N.M., Poletaeva I.I., Fedotova I.B., Kalinina T.S., Volkova A.V., Malikova L.A., Rayevsky K.S. // Bull. Exp. Biol. Med. 2011. Т. 151. № 1. С. 47—50.
  35. Rebik A.A., Riga V.D., Smirnov K.S., Sysoeva O.V., Midzyanovskaya I.S. // J Pers. Med. 2022. V. 12. № 12. 2062.
  36. Ватаев С.И., Жабко Е.П., Лукомская Н.Я., Оганесян Г.А., Магазаник Л.Г. // Рос. физиол. ж. им. И.М. Сеченова. 2009. T. 95. № 8. C. 802–812. [Vataev S.I., Zhabko E.P., Lukomskaya N.Y., Oganesyan G.A., Magazanik L.G. Russ. J. Physiol. 95(8): 802–812. 2009. (In Russ).]
  37. Paxinos G.T., Watson Ch. // The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates / Fourth Edition. Academic Press, San Diego, California, USA, 1998. Int. Standard Book Number: 0-12-547617-5.
  38. Romanova I.V., Derkach K.V., Mikhrina A.L., Sukhov I.B., Mikhailova E.V., Shpakov A.O. // Neurochem. Res. 2018. V. 43. № 4. P. 821–837.
  39. Zaitsev A.V., Malkin S.L., Postnikova T.Y., Smolensky I.V., Zubareva O.E., Romanova I.V., Zakharova M.V., Karyakin V.B., Zavyalov V. // Int. J. Mol. Sci. 2019. V. 20. № 23. 5852.
  40. Mikhrina A.L., Saveleva L.O., Alekseeva O.S., Romanova I.V. // Neurosci. Behav. Physiol. 2020. V. 50. № 3. P. 367–373.
  41. Tong Q., Ye Ch-P., Jones J.E., Elmquist J.K., Lowell B.B. // Nat. Neurosci. 2008. V. 11. № 9. P. 998–1000.
  42. Douglass A.M., Resch J.M., Madara J.C., Kucukdereli H., Yizhar O., Grama A., Yamagata M., Yang Z., Lowell B.B. // Nature. 2023. V. 620. № 7972. P. 154–162.
  43. Михрина А.Л., Чернышев М.В., Михайлова Е.В., Савельева Л.О., Романова И.В. // Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2018. Т. 104. № 7. С. 769–779.
  44. Chai B.X., Neubig R.R., Millhauser G.L., Thompson D.A., Jackson P.J., Barsh GS., Dickinson C.J., Li J.Y., Lai Y.M., Gantz I. // Peptides. 2003. V. 24. Р. 603–609.
  45. Chen M., Celik A., Georgeson K.E., Harmon C.M., Yang Y. // Regul. Peptides. 2006. V. 136. P. 40–49.
  46. Rho J.M., Boison D. // Nat. Rev. Neurol. 2022. V. 18. № 6. P. 333–347.
  47. Blass J.P. // J. Neurosci. Res. 2001. V. 66. № 5. Р. 851–856.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Анализ экспрессии генов, кодирующих POMC, AgRP, MC3R и МC4R в гипоталамусе крысы Wistar (n = 8–9) и КМ (n = 10), данные представлены в условных единицах. Обозначения: * – статистически достоверные отличия от группы Wistar (р < 0.05), t-критерий Стьюдента

Скачать (63KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Анализ уровня POMC, AgRP, MC3R и МC4R в аркуатном ядре гипоталамуса крысы Wistar (n = 5) и КМ (n = 5). * – достоверность отличий группы КМ от соответствующей группы Wistar (р < 0.05) (U-критерий Манна-Уитни). Результаты представлены как медиана с интерквартильными размахами в условных единицах

Скачать (81KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Иммуногистохимическая реакция к AgRP в аркуатном ядре (ARC) гипоталамуса крысы Wistar (а) и КМ (б). Масштаб 100 мкм

Скачать (233KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Иммуногистохимическая реакция к МС3R в аркуатном ядре (ARC) гипоталамуса крысы Вистар (а) и КМ (б). Стрелки указывают на тела иммунопозитивных нейронов, 3 v – третий желудочек мозга. Масштаб 100 мкм

Скачать (156KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Результаты Вестерн-блоттинга демонстрируют: а – уровень белка MC3R и контрольного белка GAPDH в дорзальном гиппокампе крысы Wistar (n = 6) и КМ (n = 6), б – статистический анализ данных, которые представлены как медиана с интерквартильными размахами в условных единицах, * – достоверность отличий (р < 0.05), U-критерий Манна-Уитни

Скачать (73KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Иммуногистохимическая реакция к МС4R в поле СА3 гиппокампа крысы Wistar (а), КМ (б) и результат статистического анализа (в) оптической плотности МС4R в нейронах поля СА1 и СА3 гиппокампа. На микрофотографиях (a, б) стрелки указывают на перикарион иммунопозитивных нейронов, масштаб 100 мкм. На графике (в) данные представлены как медиана (М) с интерквартильными размахами в условных единицах, * – достоверность отличия (p < 0.05), между соответствующими группами, n = 5 в каждой группе, U-критерий Манна-Уитни

Скачать (240KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Результаты введения крысам КМ SHU9119 – неселективного блокатора MC3R/MC4R. а – количество крыс в каждой группе (цифры на столбце), у которых выявлены судороги после введения препарата (в % относительно исходного уровня 100%); б – изменение интенсивности судорожного припадка (в баллах) у этих крыс, достоверность отличия от исходного уровня (Т-критерий Вилкоксона с поправкой Бонферрони): * – р < 0.05, *** – p < 0.0001; в – изменение латентного периода (в секундах) у этих крыс

Скачать (137KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024