Modern problems of hyper- and hypoparathyroidism

Full Text

История открытия и осознание важности околощитовидных желез

Околощитовидные железы (ОЩЖ) – железы внутренней секреции, являющиеся важнейшими гуморальными регуляторами обмена кальция и фосфора в организме. Их размеры в норме достигают 3–6 мм в длину и 2–4 мм в ширину, средний вес одной железы, как правило, не превышает 31 мг для мужчин и 30 мг для женщин. В большинстве случаев у человека имеется две пары желез – верхние и нижние, хотя встречаются и случаи наличия большего количества ОЩЖ [1, 2].

ОЩЖ – последний из открытых жизненно важных эндокринных органов у человека. Впервые железа была обнаружена в 1849 г. куратором Лондонского музея естествознания Ричардом Оуэном (рис. 1) при выполнении аутопсии носорога, но эра серьезного изучения ОЩЖ наступила лишь в начале ХХ в. В 1909 г. появилась возможность лабораторного определения сывороточного кальция, что наконец позволило установить прямую пропорциональную зависимость между ним и ОЩЖ [3].

 

Рис. 1. Ричард Оуэн (1804–1892).

Fig. 1. Richard Owen (1804–1892).

 

Паратгормон (ПТГ) – одноцепочечный полипептид, вырабатываемый в ОЩЖ. В течение длительного времени ПТГ рассматривался исключительно как регулятор кальциевого гомеостаза. Наиболее изученными мишенями для его действия оставались костная и почечная ткань, патологические изменения в которых под действием избыточной секреции гормона описывались в многочисленных фундаментальных и клинических работах. Только в последние десятилетия стало понятно, что наряду с «классическими» существуют и другие, «неклассические», клетки-мишени, в том числе эритроциты, лимфоциты, гепатоциты, гладкомышечные клетки, кардиомиоциты, в которых обнаружены специфические рецепторы PTH1-R. Многогранность и сложность влияния ПТГ на сердечно-сосудистую систему подтверждаются данными, свидетельствующими о наличии двунаправленной связи между ПТГ и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой, активации гипертрофических процессов в кардиомиоцитах, ионотропных эффектах гормона [4]. Большой интерес представляет изучение взаимосвязи фосфорно-кальциевого обмена с углеводным и жировым, в том числе при формировании метаболического синдрома и сахарного диабета [5].

Учитывая широкий спектр эффектов ПТГ, интерес к ОЩЖ и их патологическим изменениям не ограничивается только сообществом эндокринологов, но и привлекает врачей других специальностей. Таким образом, повышение уровня информированности врачей по данной проблеме – необходимая основа для улучшения качества оказания медицинской помощи с целью предотвращения инвалидизации и повышения качества жизни пациентов.

Первичный гиперпаратиреоз

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) – эндокринное заболевание, обусловленное избыточной секрецией ПТГ вследствие опухолевого поражения ОЩЖ или их гиперплазии, характеризующееся нарушением фосфорно-кальциевого обмена и вовлечением в патологический процесс различных систем организма, что сопровождается снижением работоспособности и повышением риска преждевременной смерти пациентов.

Распространенность ПГПТ в общей популяции составляет в среднем около 0,86–1% [6]. За последние десятилетия отмечено резкое повышение уровня заболеваемости ПГПТ, в основном за счет выявления мягких форм заболевания, что прежде всего обусловлено совершенствованием методов диагностики и внедрением скрининга кальциемии в странах Северной Америки и Западной Европы, где уже к 2004 г. частота манифестных форм не превышала 20% [7]. В то же время для стран Латинской Америки характерно преобладание манифестных форм ПГПТ с преимущественным поражением почек (до 44% случаев) [8]. В Китае также отмечена высокая частота манифестных форм, около 60% пациентов имеют костные проявления заболевания [9].

В Российской Федерации широкомасштабных эпидемиологических исследований не проводилось. По результатам пилотного проекта выявлялась низкая распространенность ПГПТ в целом (по Москве на 2017 г. она составила 0,013%, или 13 случаев на 100 тыс. населения, на 2012 г. – 6,8 случая на 100 тыс.), что не соответствует частоте выявления гиперкальциемии (более 3%) при скрининге уровня кальция среди взрослого населения [10]. Для полномасштабной оценки основных характеристик ПГПТ требуются расширение диагностических возможностей в определении уровня кальция крови и работа по включению всех регионов РФ в ведение общего регистра по данной патологии.

Всероссийский регистр ПГПТ основан в 2017 г. на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. В настоящее время регистр ведется в онлайн-формате в 56 субъектах РФ и включает информацию более чем о 4 тыс. пациентах с ПГПТ. Посредством регистра осуществляется динамический мониторинг заболевания, что позволяет оценить клинический статус пациентов с данной патологией, частоту осложнений, структуру терапии, эффективность хирургических вмешательств и т.д. На текущий момент выявляемость заболевания в РФ в целом составляет 0,2 случая на 100 тыс. населения, в Москве – 2,37 случая на 100 тыс. (в 2019 г. – 2,08 случая на 100 тыс.). При первичном обращении активная фаза ПГПТ регистрируется у 92,7% пациентов, при этом преобладает манифестная форма (47,8% случаев). Тем не менее постепенно растет и выявляемость мягких форм заболевания. Мужчины составляют всего 8,6% от всех зарегистрированных пациентов (средний возраст – 57,8±16,7 года), что существенно меньше по сравнению с данными зарубежных эпидемиологических исследований.

Благодаря работе регистра были подняты крайне важные вопросы, которые касаются не только «классических» осложнений заболевания, но и его «неклассических» проявлений. ПГПТ сопряжен с риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертности даже в случае мягкой формы. К наиболее частым причинам смерти у пациентов с ПГПТ относят инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), острую и хроническую сердечную недостаточность. Несмотря на то, что патология сердечно-сосудистой системы имеет решающее значение при оценке риска смерти, в настоящее время тем не менее отсутствуют надежные предикторы развития кардиоваскулярных нарушений при различных формах ПГПТ. Пилотная работа ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России на основании данных регистра позволила установить, что частота артериальной гипертензии (АГ) при ПГПТ достигает 77%, при этом ее наличие не зависело от показателей кальциемии и уровня ПТГ. Распространенность кардиоваскулярных нарушений при манифестной форме ПГПТ была выше, чем при мягкой: АГ – 77% против 23%, ишемическая болезнь сердца (ИБС) – 82% против 18%, гипертрофия левого желудочка – 79% против 21% случаев, – и увеличивалась с возрастом (рис. 2). ОНМК и инфаркт миокарда зафиксированы только при манифестной форме заболевания, что еще раз подчеркивает необходимость его своевременной диагностики. У пациентов с ИБС по сравнению с лицами без данной патологии обнаружены достоверные различия по уровню креатинина и скорости клубочковой фильтрации. Результаты данного исследования могут служить дополнительным обоснованием планируемых изменений алгоритмов ведения пациентов с ПГПТ с включением расширенного кардиологического обследования [12].

 

Рис. 2. Частота кардиоваскулярных нарушений на фоне манифестной и мягкой формы, по данным Всероссийского регистра (%).

Примечание. ОИМ – острый инфаркт миокарда, ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка.

Fig. 2. The incidence of cardiovascular disorders in manifest or mild forms according to the All-Russian Register (%).

 

В большинстве случаев ПГПТ является спорадическим, однако эта патология может быть генетически детерминирована. Ранний дебют ПГПТ может говорить о наследственных эндокринопатиях, которые составляют до 5–10% случаев заболевания. При подтверждении наследственной природы ПГПТ существует высокая вероятность рецидива заболевания после хирургического лечения, присоединения других эндокринных и неэндокринных опухолей, поэтому крайне важен регулярный пожизненный скрининг с целью раннего выявления и лечения других компонентов наследственных синдромов. По данным регистра, наличие наследственных форм ПГПТ подозревают у 708 пациентов, средний возраст которых составляет 43,62±15,9 года. При этом генетическое тестирование выполнено у 146 (20,62%) человек: мутация в гене MEN1 подтверждена в 13,14% (93/708) случаев, в гене CDC73 – в 0,85% (6/708, HPT-JT-синдром) и в гене RET – в 2 (0,28%). Таким образом, в настоящий момент в регистр включен 101 пациент с наследственной формой ПГПТ. Учитывая, что ПГПТ – одно из наиболее ранних и частых проявлений синдромов множественных эндокринных неоплазий, активное выявление молодых лиц с данной патологией, а также комплексное клиническое и молекулярно-генетическое обследование ядерной семьи позволят увеличить процент обнаружения клинически не выраженного носительства патогенных мутаций и своевременно информировать этих пациентов о риске передачи мутации или заболевания детям [13].

Особого внимания заслуживает работа по регистрации пациентов со злокачественным поражением ОЩЖ. В настоящее время в регистре описаны более 70 человек с данной патологией, проведен тщательный анализ с целью выявления клинических и лабораторно-инструментальных предикторов заболевания. Накопленный опыт не уступает отраженному в мировых базах данных по этой редкой патологии. Согласно полученным результатам к группе повышенного риска наличия рака ОЩЖ на предоперационном этапе следует относить лиц с интактным ПТГ>443,55 пг/мл, уровнями ионизированного и альбуминскорректированного кальция >1,5 и 3,2 ммоль/л соответственно, щелочной фосфатазы >176 ед/л, наибольшим размером новообразования >22,5 мм и объемом >2,6 см³ по данным УЗИ. Также установлена тенденция к различиям по частоте патологических митозов у пациентов с рецидивом рака ОЩЖ, что требует дальнейшего исследования этого фактора неблагоприятного прогноза в отношении рецидива [14]. Благодаря работе регистра разработан неинвазивный метод предоперационной дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных новообразований ОЩЖ у пациентов с ПГПТ посредством УЗИ с контрастным усилением. Так, по степени контрастирования, характера и паттерна накопления контраста, определения максимальной интенсивности накопления контраста, а также времени от начала поступления эндоваскулярного контрастного вещества из новообразования можно определить группу риска злокачественного поражения ОЩЖ и, следовательно, планировать адекватный объем первичного хирургического лечения с целью профилактики рецидивов заболевания*.

Гипопаратиреоз

Гипопаратиреоз – относительно редкое эндокринное заболевание, характеризующееся сниженной продукцией ПТГ, что сопровождается нарушениями фосфорно-кальциевого обмена. На сегодняшний день распространенность гипопаратиреоза, по данным зарубежных исследований, составляет от 23–46 случаев на 100 тыс. населения c преобладанием хронического послеоперационного гипопаратиреоза (63–91%) [15]. Частота нехирургического гипопаратиреоза значительно ниже – 2,3 случая на 100 тыс. населения [16]. В РФ истинные масштабы проблемы неизвестны, однако ожидаемое число пациентов в стране, по нашим расчетам, свыше 30–60 тыс. человек.

Развитие хронического послеоперационного и нехирургического гипопаратиреоза требует пожизненного назначения многокомпонентной терапии, а также тщательного мониторинга и индивидуального подхода к ведению заболевания [17]. Декомпенсация заболевания может приводить к кальцификации различных органов – мочевыделительной системы, мягких тканей и головного мозга; к значимой сердечно-сосудистой патологии; зрительным нарушениям; патологии костно-мышечной системы, а также развитию нейрокогнитивных расстройств и резкому снижению качества жизни пациентов. Острая, жизнеугрожающая гипокальциемия у пациентов с гипопаратиреозом ассоциирована с высокой частотой госпитализаций и необходимостью проведения неотложных мероприятий в условиях блока интенсивной терапии. Сердечно-сосудистые заболевания имеют важное значение при прогнозировании летальности у пациентов с гипопаратиреозом [18].

В 2018 г. в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России была инициирована работа по созданию базы данных пациентов с послеоперационным и нехирургическим гипопаратиреозом, в том числе в составе редких наследственных синдромов. В 2020 г. проект перешел в формат Всероссийского онлайн-регистра и на сегодняшний день включает информацию более чем о 450 пациентах из 63 субъектов РФ, причем 6 регионов уже начали самостоятельный ввод данных. Подобная работа регионов по мониторингу таких пациентов в регистре в перспективе может значительно повысить качество их наблюдения и в целом оказания помощи в соответствии с клиническими рекомендациями.

По результатам анализа регистра были получены первые данные о структуре заболевания в РФ. Гипопаратиреоз чаще встречается у женщин (85%) в возрасте от 30 до 50 лет, после перенесенного хирургического вмешательства по поводу патологии щитовидной железы.

В рамках работы регистра большое внимание уделяется проблеме дефиниции термина «неконтролируемый гипопаратиреоз», при этом на первый план выходят не только отклонения в показателях фосфорно-кальциевого обмена, но и наличие ассоциированных осложнений и поиск их предикторов. Анализ регистра показал высокую частоту декомпенсации заболевания: нецелевые показатели кальция крови регистрируются у 67% пациентов, фосфора – у 51% (рис. 3); недостаточный охват обследованиями для выявления осложнений заболевания (только 58% больных прошли необходимый диагностический комплекс). Среди обследованной когорты больных 38% имели патологию почек, 14% – патологию глаз, у 10% выявлена кальцификация различных структур головного мозга, у 4 и 6% отмечены нарушения сердечного ритма и психоневрологические осложнения соответственно. Стандартная терапия гипопаратиреоза включает в себя назначение активных метаболитов/аналогов витамина D (альфакальцидол, кальцитриол) в сочетании с препаратами кальция. По результатам анализа данных регистра стандартной терапии придерживались 75% пациентов, однако обращало на себя внимание наличие таких нерациональных комбинаций, как «колекальциферол + препараты кальция», а также «дигидротахистерол + препараты кальция» [19]. Выявленные проблемы, связанные как с достижением компенсации заболевания, так и с недостаточной диагностикой пациентов с гипопаратиреозом, могут быть обусловлены отсутствием регламентированной кратности динамического наблюдения и низкой информированностью врачей разных специальностей о данной патологии. В то время как первые клинические рекомендации по ведению пациентов с гипопаратиреозом Европейского общества эндокринологов были опубликованы в 2015 г. [17], в России клинические рекомендации по данной нозологии были утверждены только в 2021 г.

 

Рис. 3. Распространенность нецелевых показателей кальциемии и фосфатемии у пациентов с гипопаратиреозом, по данным регистра.

Fig. 3. Prevalence of off-target indexes of calcemia and phosphatemia in patients with hypoparathyroidism according to the Registry data.

 

Вторичный гиперпаратиреоз

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) чаще ассоциирован с дефицитом витамина D и хронической болезнью почек (ХБП), хотя можно выделить и другие причины, такие как синдром мальабсорбции, печеночная недостаточность (II–IV стадии), прием лекарственных препаратов, нарушающих метаболизм витамина D (в том числе глюкокортикоиды, противогрибковые средства), витамин D-зависимый рахит 1 и 2-го типа и т.д. Гипокальциемия, гиперфосфатемия и дефицит витамина D приводят к компенсаторному повышению синтеза и секреции ПТГ, а длительная стимуляция паратиреоцитов обусловливает гиперплазию ОЩЖ.

ВГПТ и дефицит витамина D

Недостаточность/дефицит витамина D имеет широкое распространение во всем мире. Снижение показателей ˂30 нг/мл у женщин в постменопаузе наблюдается в 50% случаев в Тайланде и Малазии, 75% – в США, 74–83,2% – в России, 90% – в Японии и Южной Корее. Выраженный дефицит витамина D, определяемый уровнем ˂10 нг/мл, очень распространен на Ближнем Востоке и в Южной Азии, где средние уровни колеблются от 4 до 12 нг/мл [20]. Длительно не компенсированный дефицит витамина D сопряжен с высокими рисками рахита у детей и остеомаляции у взрослых, миопатий, падений и низкоэнергетических переломов, а также ВГПТ. В соответствии с отечественными клиническими рекомендациями оптимальным пороговым значением для подавления избыточной секреции ПТГ признан уровень более 30 нг/мл, или 75 нмоль/л [21].

ВГПТ был предложен в качестве одного из основных механизмов, посредством которых дефицит витамина D может вносить вклад в патогенез низкоэнергетических переломов, в том числе шейки бедренной кости [22]. Повышенный уровень ПТГ в сыворотке крови повышает метаболизм костной ткани с преобладанием костной резорбции, что в первую очередь связано с потерей костной массы в кортикальном слое, в то время как трабекулярная кость остается относительно сохранной. Высокий метаболизм костной ткани по причине ВГПТ сопровождается снижением костной массы примерно на 5–10%, что частично обратимо (низкое содержание минералов в кости, увеличенное пространство ремоделирования) и частично необратимо (истончение кортикального слоя) [23]. Имеются данные о корреляции концентрации ПТГ в сыворотке крови у пожилых людей с переломом бедра, связанным с дефицитом витамина D [23].

Вторичный гиперпаратиреоз и хроническая болезнь почек

Минеральные и костные нарушения при ХБП – системное нарушение костно-минерального гомеостаза, обусловленное ХБП и проявляющееся одним из следующих признаков или их комбинацией: отклонениями в показателях фосфорно-кальциевого обмена и развитием ВГПТ; нарушениями обмена кости, ее минерализации, объема, линейного роста или прочности; внескелетной кальцификацией. Оценить распространенность ВГПТ среди пациентов с ХБП достаточно сложно, поскольку до сих пор не существует единого мнения о целевых диапазонах ПТГ на разных стадиях ХБП. Распространенность ВГПТ у пациентов, получающих заместительную терапию программным гемодиализом, в Европе и Австралии варьирует от 30 до 49%; в Северной и Южной Америке составляет ≈54%, в Индии – 28%, в Японии – 11,5%. По результатам международного проспективного когортного исследования Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) с 2012 по 2015 г., включающего 20 612 пациентов [24], самый низкий уровень интактного ПТГ в сыворотке крови у пациентов на гемодиализе (600 пг/мл) был выявлен в Японии (1%), самый высокий – в Саудовской Аравии (27%) и России (30%), средние показатели чаще регистрировались в странах Европы (8–21%) [25, 26].

ВГПТ характеризуется увеличением функциональной активности ОЩЖ с активизацией синтеза ими ПТГ при уменьшении массы функционирующих нефронов. К ключевым звеньям патогенеза заболевания относятся дефицит витамина D, нарушение абсорбции кальция из желудочно-кишечного тракта и его реабсорбции в почках, уменьшение фосфатурии и гиперфосфатемия вследствие резистентности к фактору роста фибробластов 23 (FGF23), изменение чувствительности кальций-чувствительного рецептора (CaSR) и рецептора витамина D (VDR) в ОЩЖ [27]. Терапия ВГПТ направлена на комплексную коррекцию этих нарушений, для которой используется большой пул лекарственных средств. Однако при длительной декомпенсации заболевания и гиперплазии ОЩЖ эти меры не способны замедлить прогрессирование ВГПТ, в связи с чем формируется когорта пациентов, резистентных к медикаментозной терапии и нуждающихся в хирургическом лечении. Для таких пациентов паратиреоидэктомия становится методом выбора [28].

В настоящее время ХБП идентифицирована как самостоятельный фактор, влияющий на нарушение микроархитектоники костей, снижение их минеральной плотности и, следовательно, на развитие переломов. Ряд популяционных исследований показал, что уже III стадия ХБП характеризуется большим риском переломов костей по сравнению с сопоставимой группой без патологии почек, и по мере прогрессирования ХБП эти риски возрастают. У пациентов на диализе остеопороз выявляется в 46% случаев, и наблюдается более чем пятикратное увеличение переломов периферических костей по сравнению с общей популяцией [29]. Прежде всего это обусловлено ВГПТ, дефицитом кальцитриола, гиперфосфатемией и высоким уровнем уремических токсинов.

Несмотря на важность медикаментозного контроля ВГПТ, данные DOPPS по США и Европе демонстрируют прогрессивное повышение средних уровней ПТГ в диализной популяции. Трудности в лечении ВГПТ связаны с низкой доступностью препаратов и адекватного обследования; немаловажную роль играют невысокие комплаентность и информированность пациентов. Отсутствие руководств, способных с высокой степенью доказательности сформировать оптимальную схему терапии, представляет собой другую острую проблему. Единственный выход – создание единых междисциплинарных подходов к ведению данной когорты пациентов, основанных на результатах крупных многоцентровых рандомизированных исследований [30].

Заключение

Заболевания ОЩЖ в целом – распространенные эндокринные нарушения, требующие расширенного диагностического поиска и длительного наблюдения пациентов. Профилактика тяжелых ассоциированных осложнений возможна лишь с внедрением альбуминскорректированного кальция в общетерапевтический биохимический анализ крови. Активный скрининг кальция, направленный на выявление гипер- и гипокальциемии как первого диагностического маркера патологии ОЩЖ, – социально значимая инициатива для предотвращения инвалидизации и серьезного повышения качества жизни пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания «Оптимизация Российского электронного реестра пациентов с первичным гиперпаратиреозом», регистрационный номер 121030100032-7.

Financing. The article was funded by the state assignment "Optimization of the Russian electronic Registry of patients with primary hyperparathyroidism", project 121030100032-7.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Contribution. All authors made significant contributions to the research and preparation of the article, read and approved the final version of the article before publication.

 

Список сокращений

АГ – артериальная гипертензия

ВГПТ – вторичный гиперпаратиреоз

ОЩЖ – околощитовидные железы

ПГПТ – первичный гиперпаратиреоз

ПТГ – паратгормон

ХБП – хроническая болезнь почек

DOPPS – Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study

About the authors

Natalia G. Mokrysheva

National Medical Research Center for Endocrinology

Email: elen.v.kovaleva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9717-9742

чл.-кор. РАН, проф. РАН, д-р мед. наук, дир.

Russian Federation, Moscow

Anna K. Eremkina

National Medical Research Center for Endocrinology

Email: elen.v.kovaleva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6667-062X

канд. мед. наук, ст. науч. сотр., и.о. зав. отд-нием патологии околощитовидных желез

Russian Federation, Moscow

Elena V. Kovaleva

National Medical Research Center for Endocrinology

Author for correspondence.
Email: elen.v.kovaleva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9258-2591

науч. сотр. отд. эпидемиологии эндокринопатий, отд-ния патологии околощитовидных желез

Russian Federation, Moscow

Julia A. Krupinova

National Medical Research Center for Endocrinology

Email: elen.v.kovaleva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7963-5022

науч. сотр. отд-ния патологии околощитовидных желез

Russian Federation, Moscow

Olga K. Vikulova

National Medical Research Center for Endocrinology

Email: elen.v.kovaleva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0571-8882

канд. мед. наук, доц., зав. отд. эпидемиологии эндокринопатий

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files