The use of drug based on technologically processed antibodies to endocannabinoid receptor type 1 in the treatment of obesity in adults: results of a multicenter double blind placebo controlled randomized clinical trial

Full Text

Ожирение – это хроническое, рецидивирующее многофакторное заболевание, которое в связи с экспоненциальным ростом распространенности стало серьезной угрозой общественному здоровью во всем мире [1]. Основной причиной ожирения является нарушение энергетического баланса, соответствия между потреблением и расходом калорий [2]. Пациенты с избыточной массой тела подвергаются повышенному риску развития сердечно-сосудистых, метаболических, психических заболеваний, болезней опорно-двигательного аппарата и мочеполовой системы [3, 4]. Доказано, что ожирение ассоциируется с повышенным риском инвалидизации, существенно снижая качество жизни [5].

Учитывая хроническую природу заболевания, лечение ожирения носит длительный, правильнее сказать, пожизненный характер. Для достижения терапевтических целей и профилактики осложнений необходим комплексный, индивидуальный подход с привлечением специалистов разных профилей.

Современные алгоритмы лечения ожирения используют поступательный подход с постепенным снижением массы тела [6, 7]. В частности, модель лечения ожирения, согласно классификации стадий ожирения Эдмонтона (Edmonton Obesity staging system), выделяющей пациентов 5 категорий в зависимости от метаболических, физических и психологических параметров, предлагает пациентам на стадиях 0 и I в первую очередь не снижение массы тела, а предотвращение ее увеличения (рис. 1) [8]. Вместе с тем даже снижение массы тела на 5% от исходного уровня может привести к значительному снижению риска развития заболеваний со стороны опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы, препятствовать развитию сахарного диабета 2-го типа [9, 10].

 

Рис. 1. Система стадий ожирения Эдмонтона [8].

Fig. 1. Edmonton Obesity staging system [8].

 

Таким образом, коррекция ожирения на ранних этапах позволит предотвратить не только его прогрессирование, но и развитие ассоциированных с ним сопутствующих заболеваний.

Немедикаментозная коррекция ожирения является 1-й линией терапии. Множественные исследования демонстрируют высокую эффективность такого рода мероприятий, однако в реальной клинической практике врачи отмечают их недостаточную эффективность в связи с низкой комплаентностью и неспособностью пациентов изменить привычный образ жизни на долгосрочной основе [10]. Более того, именно немедикаментозные методы лечения требуют наибольшего вовлечения врачей разных специальностей, что трудно реализовать в реальной жизни с учетом высочайшей распространенности людей, имеющих избыточную массу тела. Часто соблюдение рекомендаций по здоровому питанию и физической активности следует рассматривать не как метод, а скорее в качестве самостоятельной цели терапии, достижение которой может потребовать применения лекарственной терапии на всех ее этапах борьбы с ожирением, начиная с самых ранних. Именно поэтому наравне с изменениями образа жизни уже через 3 мес применения рекомендуют инициировать медикаментозное лечение, осуществляя постоянное мониторирование динамики массы тела и поддерживая мотивацию пациента.

На сегодняшний день в мире разработано и рекомендовано к применению для лечения пациентов с ожирением не так много лекарственных препаратов, а в Российской Федерации разрешены к применению только орлистат, лираглутид, сибутрамин, Диетресса.

Препарат Диетресса (компания-производитель – ООО «НПФ “Материа Медика Холдинг”») зарегистрирован и разрешен к применению в 2010 г. после проведения серии клинических исследований. В состав препарата входят технологически обработанные аффинно очищенные антитела (высокие разведения) к каннабиноидному рецептору 1-го типа (анти-CB1), которые, в отличие от классических антительных препаратов, не блокируют активность молекулы-мишени, а оказывают модифицирующее действие на ее физико-химические и биологические свойства [11, 12]. Таким образом, Диетресса не оказывает подавляющего действия на CB1-рецепторы, а изменяет функциональную активность сигнальных систем за счет повышения чувствительности данных рецепторов к эндогенным каннабиноидным нейропептидам, восстанавливая регуляцию в эндоканнабиноидной системе (ЭКС). Препарат оказывает влияние на рецепторы CB1, расположенные как в центральной нервной системе, так и в периферических тканях, активируя метаболизм, что приводит к уменьшению потребления пищи, снижению массы тела, не вызывая при этом тормозящего либо стимулирующего влияния на высшую нервную деятельность [13, 14].

Ранее проведено плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности препарата Диетресса в лечении ожирения, в котором продемонстрировано достоверное снижение массы тела на 5% и более у 47% пациентов с ожирением 1-й степени к 12-й неделе монотерапии [15].

Цель исследования – оценка клинической эффективности и безопасности Диетрессы в дозе 6 таблеток в сутки в течение 24 нед в лечении пациентов с ожирением 1-й степени, а также сравнение клинической эффективности двух схем приема Диетрессы (1 таблетка 6 раз в сутки и 2 таб­летки 3 раза в сутки) в течение 24 нед применения.

Материалы и методы

Дизайн исследования – многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование в параллельных группах. Проведено на территории РФ в 17 исследовательских центрах с декабря 2011 г. по июнь 2013 г. Основанием для проведения клинического исследования явились разрешение Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 18.11.2011 №504, одобрение Совета по этике при Министерстве здравоохранения и социального развития РФ (выписка из протокола от 05.10.2011 №27) и положительное экспертное заключение ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России. Все пациенты подписывали форму информированного согласия на участие в клиническом исследовании.

Пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет с ожирением 1-й степени (индексом массы тела – ИМТ от 30,0 до 34,9 кг/м²) включались в исследование. Пациенты с симп­томатическим (вторичным) ожирением, декомпенсированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом 2-го типа не включались в исследование в соответствии с протоколом.

После подтверждения пригодности пациента к участию в исследовании с помощью автоматизированной интерактивной голосовой системы (IVRS), основанной на генераторе случайных чисел, проводилась процедура рандомизации, которая выполнялась с учетом соотношения численности участников исследуемых групп (173:173:33:33 для групп Диетресса-1, Диетресса-2, плацебо-3 и плацебо-4 соответственно). Пациенты распределялись в 4 группы с различными схемами приема Диетрессы или плацебо:

• 1-я (Диетресса-1) – по 1 таблетке 6 раз в сутки;
• 2-я (Диетресса-2) – по 2 таблетки 3 раза в сутки;
• 3-я (плацебо-3) – по 1 таблетке 6 раз в сутки;
• 4-я (плацебо-4) – по 2 таблетки 3 раза в сутки.

Препарат назначался за 15–30 мин до еды и в промежутках между приемами пищи. Пациенты применяли Диетрессу внутрь, держа во рту до полного растворения.

Таблетки плацебо и Диетрессы имели одинаковый вид и органолептические свойства. Исследуемый препарат поставлялся в коробках, пачках и упаковках, не несущих информации о действующем веществе. Пациенты, исследователи, сотрудники исследовательских центров и команда спонсора проекта не были информированы о назначенной терапии (Диетресса или плацебо) до завершения исследования и закрытия базы данных. Каждый пациент мог быть рандомизирован только один раз в ходе исследования.

Общая продолжительность исследования, включая курс терапии, составляла 24 нед. В процессе лечения и наблюдения пациенты осуществляли 7 визитов, в ходе которых регистрировались окружность талии, ИМТ, проводилось взвешивание пациента, оценивались частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое артериальное давление. В ходе объективного осмотра врач осуществлял контроль назначенной и сопутствующей терапии, оценивал безопасность лечения.

На всех визитах заполняли шкалу HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale, Госпитальная шкала тревоги и депрессии), позволяющую оценить безопасность терапии по влиянию на динамику выраженности тревоги и депрессии. При интерпретации результатов учитывали суммарный показатель по каждой подшкале (тревога или депрессия):

• значения от 0 до 7 баллов – норма;
• 8–10 – соответствует субклинически выраженной тревоге/депрессии;
• 11 и более – клинически выраженная тревога/депрессия.

На 1, 2, 4 и 7-м визитах заполняли опросник SF-36, позволяющий оценить качество жизни, психическую и физическую составляющие здоровья. На 1, 4 и 7-м визитах проводили лабораторные исследования с целью оценки безопасности терапии. Пациенты могли получать лекарственные препараты, разрешенные к применению в ходе исследования. За 6 мес до включения в исследование, а также в ходе проведения исследования (с момента подписания информированного согласия и начала скрининга) не разрешалась любая терапия, способная повлиять на массу тела пациента (например, глюкокортикоиды, анорексигенные препараты, гормональные контрацептивы и др.).

Первичные конечные точки:

• доля пациентов со снижением массы тела на 5% и более через 24 нед лечения;
• среднее снижение массы тела (абсолютное и относительное) через 24 нед лечения.

Вторичные конечные точки:

• доля пациентов со снижением массы тела на 5% и более через 4, 8, 12, 16 и 20 нед лечения;
• среднее снижение массы тела [абсолютное (кг) и относительное (%)] через 4, 8, 12, 16 и 20 нед лечения;
• изменение окружности талии через 4, 12 и 24 нед лечения;
• динамика качества жизни по данным опросника SF-36 через 4, 12 и 24 нед лечения.

Безопасность исследуемой терапии оценивалась по наличию и характеру нежелательных явлений (НЯ), в том числе со стороны центральной нервной системы (включая психические расстройства по сумме баллов шкалы HADS), их связи с приемом препарата и другим характеристикам; динамике лабораторных показателей (клинический анализ крови, биохимические маркеры).

Статистическая обработка данных

Обработка данных и все статистические расчеты производились с использованием статистического пакета SAS-9.4.

Для сравнения долей пациентов использовались точный критерий Фишера, критерий χ² либо критерий Cochran–Mantel–Haenszel (CMH). Сравнение средних проводилось с помощью модифицированного двухвыборочного t-критерия Стьюдента. Для множественных сравнений применялись поправка Бонферрони и метод симуляций для контроля ошибки первого рода. Анализ динамики показателей выполнялся с помощью дисперсионного или ковариационного анализа (ANOVA/ANCOVA) в модификации для повторных измерений (Repeated Measures). При описании результатов приводится скорректированное по данному методу значение p (величины ошибки первого рода).

Оценка размера выборки для анализа эффективности основывалась на предположении о том, что значимым превосходством одной из схем приема препарата над другой будет служить 17,5% (и более) преобладание соответствующей подгруппы пациентов, потерявших при данной кратности не менее 5% своей массы тела к окончанию курса лечения. Для достижения приемлемой статистической мощности критерия (р=0,8) при двусторонней нулевой гипотезе и уровне значимости ошибки первого рода, выбранной с учетом множественных сравнений более консервативной и равной 1,7%, размер каждой из 2 групп препарата должен быть не менее 173 человек. С другой стороны, на основании ранее полученных результатов правомерно исходить из предположения о том, что эффект плацебо будет получен у 15% пациентов, в то время как в группе препарата – у 40–45% пациентов, потерявших при данной схеме приема препарата не менее 5% своей первоначальной массы тела к окончанию 6-месячного курса лечения. Альтернативная гипотеза (превосходство результатов лечения в группах препарата над группой плацебо) в данном случае является односторонней. Учитывая оба допущения, для достижения критической мощности критерия (р=0,8) и уровня значимости α, равного 1,7%, в предположении, что эффект препарата будет превосходить плацебо не менее чем на 25%, размер каждой из 2 групп плацебо должен быть равным 33 пациентам (предполагая максимально консервативный эффект плацебо на уровне 15%).

Исходные значения демографических, антропометрических данных, а также жизненно важных показателей, частоты сопутствующих заболеваний и получаемой терапии представлены для объединенной группы Диетрессы (Диетресса-1 + Диетресса-2) и объединенной группы плацебо (плацебо-3 + плацебо-4).

Анализ эффективности по первичным конечным точкам представлен для всех анализируемых схем лечения. Два первых вторичных критерия эффективности оценивались для двух схем лечения. Изменение окружности талии через 4, 12 и 24 нед лечения и динамика качества жизни по данным опросника SF-36 через 4, 12 и 24 нед лечения оценивались для объединенной группы Диетрессы и объединенной группы плацебо. Безопасность проводимой терапии оценивалась также для объединенной группы Диетрессы и объединенной группы плацебо.

Результаты клинико-демографического анализа пациентов

Всего в исследование включили 493 пациентов («все включенные в исследование пациенты», или Total set), которые рандомизированы в 4 группы, в том числе 410 – в 2 группы Диетрессы (Диетресса-1 – 210 пациентов; Диетресса-2 – 200) и 83 – в 2 группы плацебо (плацебо-3 – 50 пациентов; плацебо-4 – 33). Выборка «включенных и рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата» (n=493), использовалась для оценки безопасности исследуемой терапии (Safety population); рис. 2.

 

Рис. 2. Движение пациентов в ходе исследования.

Fig. 2. Patient flow.

 

В ходе исследования выявлено, что 8 пациентов, рандомизированных в 2 группы Диетрессы, и 1 пациент группы плацебо, включены ошибочно, так как не соответствовали критериям включения или имели критерии невключения. Таким образом, Full analysis set составили 484 пациента (в том числе 402 – 2 групп Диетрессы и 82 – 2 групп плацебо). На основании этих данных проводили Intention to treat (ITT)-анализ эффективности. В Per Protocol (PP)-анализ включили результаты лечения и наблюдения 433 пациентов – данные пациентов, завершивших участие в исследовании в соответствии со всеми процедурами протокола (результаты представлены в квадратных скобках).

Средний возраст всех участников, включенных в исследование, составил 42,0±11,9 года, масса тела ‒ 88,1±9,8 кг, ИМТ – 32,0±1,4 кг/м². Большую часть пациентов составляли женщины. Исходные характеристики пациентов и значения уровня тревоги и депрессии у них представлены в табл. 1, 2.

 

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов объединенной группы Диетресса и плацебо для Total set-выборки

Table 1. Baseline characteristics of patients in Dietressa and placebo total set groups

Показатель	Группа/препарат		Статистика
	Диетресса-1+2 (n=410)	плацебо-3+4 (n=83)
Возраст, лет	41,9±12,1	42,1±10,6	t=-0,12; p=0,91
Пол, n (%)
Мужчины	55 (13)	8 (10)	χ2=0,88; p=0,35
Женщины	355 (87)	75 (90)
Масса тела, кг	88,3±10,0	86,7±8,5	t=1,35; p=0,18
ИМТ, кг/м2	32,1±1,4	32,0±1,4	t=0,62; p=0,54

 

Таблица 2. Исходные значения тревоги и депрессии у пациентов объединенной группы Диетресса и плацебо по шкале HADS для Total set-выборки

Table 2. Baseline characteristics of anxiety and depression levels among patients in Dietressa and placebo groups according to the HADS scale for the Total set sample

Показатель, баллы	Группа/препарат		Статистика
	Диетресса-1+2 (n=410)	плацебо-3+4 (n=83)
Тревога	6,4±3,4	6,4±3,6	t=0,13; p=0,90
Депрессия	5,0±3,0	4,6±2,9	t=0,93; p=0,35

 

Сопутствующие заболевания имели более 1/2 участников исследования, в том числе 52% пациентов объединенной группы Диетрессы и 60% – объединенной группы плацебо. У большинства из них зарегистрировано от 1 до 6 клинических диагнозов, у некоторых лиц, по данным врачей-исследователей, диагностировано 7 и более заболеваний. Самыми распространенными являлись болезни сосудов, частота которых в объединенной группе Диетрессы составила 31,1%, в объединенной группе плацебо ‒ 25,6%. Артериальная гипертензия диагностирована у 23,6% пациентов объединенной группы Диетрессы и 15,9% пациентов в объединенной группе плацебо. Облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей зарегистрирован у 2% пациентов в объединенной группе Диетрессы. Варикозная болезнь вен нижних конечностей диагностирована у 5,2% пациентов объединенной группы Диетрессы и 8,5% объединенной группы плацебо.

Доля пациентов объединенной группы Диетрессы, получавших сопутствующую терапию, составила 28,6%, объединенной группы плацебо – 24,4%. Подробное описание терапии представлено в табл. 3.

 

Таблица 3. Сопутствующие заболевания и терапия у пациентов объединенной группы Диетресса и плацебо

Table. 3. Concomitant diseases and therapy among patients in Dietressa and placebo groups

Показатель/выборка	Группа/препарат		Статистика, p-value
	Диетресса- 1+2	плацебо- 3+4
Наличие сопутствующих заболеваний	211 (52)	49 (60)
Болезни сосудов	125 (31,1)	21 (25,6)	0,358
Болезни эндокринной системы	34 (8,5)	8 (9,8)	0,670
Болезни сердца	17 (4,2)	2 (2,4)	0,754
Болезни органов желудочно-кишечного тракта	67 (16,7)	21 (25,6)	0,061
Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани	107 (26,6)	18 (22,0)	0,410
Болезни нервной системы	31 (7,7)	7 (8,5)	0,822
Наличие сопутствующей терапии	115 (28,6)	20 (24,4)	0,759
Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему	45 (11,2)	5 (6,1)	0,415
ꞵ-Адреноблокаторы	32 (8,0)	4 (4,9)	0,687
Блокаторы кальциевых каналов	15 (3,7)	4 (4,9)	0,825
Антиадренергические препараты центрального действия	1 (0,2)	0 (0,0)	1
Диуретики	1 (0,2)	0 (0,0)	1
Ингибиторы агрегации тромбоцитов	12 (3,0)	1 (1,2)	0,83
Гиполипидемические препараты	12 (3,0)	0 (0,0)	0,343
Противовоспалительные препараты	6 (1,5)	4 (4,9)	0,094
Анальгетики	14 (3,5)	1 (1,2)	0,694

Примечание. Данные представлены как n (%).

 

Сравнительный анализ исходных демографических, антропометрических данных, а также жизненно важных показателей, частоты сопутствующих заболеваний и получаемой терапии показал, что пациенты в объединенной группе Диетрессы не имели значимых различий с пациентами объединенной группы плацебо.

Результаты по оценке эффективности

Результаты по первичным конечным точкам

Доля пациентов со снижением массы тела на 5% и более через 24 нед лечения. В группе Диетресса-1 доля пациентов, достигших целевого значения снижения массы тела на 5% и более, составила 49% [53%] (против 33% [33%] в группе плацебо-3, р=0,04 [р=0,018]), в группе Диетресса-2 – 48% [51%] (против 21% [17%] в группе плацебо-4, р=0,004 [р=0,0004]). Лечение препаратом Диетресса привело к снижению массы тела на 5% и более у 48% [52%] пациентов в объединенной группе Диетресса, статистически значимо превосходя результаты объединенной группы плацебо, в которой только 28% [27%] достигли 5% и более снижения массы тела (р=0,0007 [р<0,0001]); табл. 4.

 

Таблица 4. Доли пациентов со снижением массы тела на 5% и более через 24 нед

Table. 4. Proportion of patients with a weight loss of 5% or more after 24 weeks

Группа	ITT-анализ	PP-анализ
Диетресса-1	101/208 (49%)	96/181 (53%)
Диетресса-2	93/194 (48%)	91/177 (51%)
Объединенная группа Диетресса	194/402 (48%)	187/358 (52%)
Плацебо-3	16/49 (33%)	15/45 (33%)
Плацебо-4	7/33 (21%)	5/30 (17%)
Объединенная группа плацебо	23/82 (28%)	20/75 (27%)
Сравнительный анализ
Диетресса-1 vs плацебо-3	χ2=4,05; р=0,04	χ2=5,60; р=0,018
Диетресса-2 vs плацебо-4	χ2=8,17; р=0,004	χ2=12,45; р=0,0004
Диетресса 1+2 vs плацебо-3+4	χ2CMH=11,37; р=0,0007	χ2CMH=16,59; р<0,0001
Диетресса-1 vs Диетресса-2	χ2=0,02; р=0,90	χ2=0,09; р=0,76

Примечание. Данные представлены как n₁/n₂ (%), где n₁ – число пациентов, снизивших массу тела, n₂ – число пациентов в выборке, % − доля пациентов, снизивших массу тела. χ²CMH − модификация критерия χ² для множественных сравнений (частотный анализ таблиц сопряженности с независимыми стратами).

 

Результаты, полученные в группах Диетресса-1 и Диетресса-2, значимо не различались по первичной конечной точке (р=0,90 [0, 76]).

Среднее снижение массы тела [абсолютное (кг) и относительное (%)] через 24 нед лечения. Прием препарата Диетресса приводил к значимому уменьшению массы тела по сравнению с исходными значениями у пациентов групп Диетресса-1 (р<0,0001 [р<0,0001]) и Диетресса-2 (р<0,0001 [р<0,0001]), а также по данным суммарного анализа 2 групп (Диетресса-1+2; p<0,0001 [p<0,0001]); табл. 5.

 

Таблица 5. Влияние препарата Диетресса на абсолютное и относительное снижение массы тела у пациентов разных групп лечения

Table 5. The effect of Dietressa on absolute and relative weight loss in patients of different treatment groups

Группы/показатели	ITT-анализ		PP-анализ
	неделя 0	24-я неделя	неделя 0	24-я неделя
Диетресса-1
Масса тела, кг	89,1±10,6	84,7±10,6	89,4±10,9	84,7±10,9
Число пациентов, n	208	208	181	181
Неделя 0 vs Неделя 24*	t=4,3; р<0,0001		t=4,2; р<0,0001
Δm (24-я неделя − неделя 0), кг	-4,4±4,2		-4,8±4,2
Δm (24-я неделя − неделя 0), %	-4,9±4,7		-5,3±4,6
Диетресса-2
Масса тела, кг	87,5±9,5	83,1±9,4	87,6±9,6	82,9±9,5
Число пациентов, n	194	194	177	177
Неделя 0 vs 24-я неделя*	t=4,6; р<0,0001		t=4,6; р<0,0001
Δm (24-я неделя − неделя 0), кг	-4,4±4,4		-4,7±4,4
Δm (24-я неделя − неделя 0), %	-4,9±4,9		-5,3±4,9
Диетресса-1+2
Масса тела, кг	88,4±10,1	84,0±10,1	88,5±10,3	83,8±10,3
Число пациентов, n	402	402	358	358
Неделя 0 vs 24-я неделя*	t=6,2; p<0,0001		t=6,1; p<0,0001
Δm (24-я неделя − неделя 0), кг	-4,4±4,3		-4,7±4,3
Δm (24-я неделя − неделя 0), %	-4,9±4,8		-5,3±4,7
Плацебо-3
Масса тела, кг	87,1±7,7	84,2±8,2	87,6±7,8	84,4±8,4
Число пациентов, n	49	49	45	45
Неделя 0 vs 24-я неделя*	t=1,8; p=0,07		t=1,9; p=0,06
Δm (24-я неделя − неделя 0), кг	-3,0±3,5		-3,2±3,3
Δm (24-я неделя − неделя 0), %	-3,4±4,2		-3,7±3,9
Плацебо-4
Масса тела, кг	86,1±9,8	83,2±10,1	86,7±10,1	83,8±10,2
Число пациентов, n	33	33	30	30
Неделя 0 vs 24-я неделя*	t=1,2; p=0,24		t=1,1; p=0,27
Δm (24-я неделя − неделя 0), кг	-2,9±2,8		-2,9±2,7
Δm (24-я неделя − неделя 0), %	-3,4±3,3		-3,4±3,1
Плацебо-3+4
Масса тела, кг	86,7±8,6	83,8±9,0	87,3±8,7	84,2±9,1
Число пациентов, n	82	82	75	75
Неделя 0 vs 24-я неделя*	t=2,1; p=0,034		t=2,1; p=0,035
Δm (24-я неделя − неделя 0), кг	-2,9±3,2		-3,1±3,1
Δm (24-я неделя − неделя 0), %	-3,4±3,8		-3,6±3,6
Неделя 0*
Диетресса-1 vs плацебо-3	t=1,3; р=0,21		t=1,0; р=0,30
Диетресса-2 vs плацебо-4	t=0,8; р=0,44		t=0,5; р=0,65
Диетресса-1+2 vs плацебо-3+4	t=1,4; р=0,17		t=1,0; р=0,33
Диетресса-1 vs Диетресса-2	t=1,6; р=0,11		t=1,7; р=0,09
Изменение массы тела, кг
Диетресса-1 vs плацебо-3	t=-2,2; p=0,03		t=-2,3; p=0,03
Диетресса-2 vs плацебо-4	t=-1,8; p=0,07		t=-2,1; p=0,04
Диетресса-1+2 vs плацебо-3+4	t=-2,9; p=0,004		t=-3,1; p=0,002
Диетресса-1 vs Диетресса-2	t=-0,05; p=0,96		t=-0,2; p=0,82
Изменение массы тела, %
Диетресса-1 vs плацебо-3	t=-2,08, p=0,0386		t=-2,10, p=0,0364
Диетресса-2 vs плацебо-4	t=-2,3, p=0,0249		t=-2,85, p=0,0061
Диетресса-1+2 vs плацебо-3+4	t=-2,7, p=0,007		t=-2,95, p=0,003

Примечание. Данные представлены как M±SD; *для сравнения средних значений и различий в изменениях массы тела через 24 нед между группами Диетрессы и плацебо использовался критерий Стъюдента (t; p).

 

К 24-й неделе в группе Диетресса-1 наблюдалось среднее абсолютное (кг) снижение массы тела на -4,4±4,2 [-4,8±4,2] кг (против плацебо-1, р=0,03 [р=0,03], в группе Диетресса-2 на -4,4±4,4 [-4,7±4,4] (против плацебо-4, р=0,07 [р=0,04], в объединенной группе Диетресса составило -4,4±4,3 [-4,7±4,3] кг против плацебо-3+4, р=0,004 [р=0,002]). Среднее изменение массы тела пациентов групп Диетресса-1 и Диетресса-2 не имело значимых различий через 24 нед лечения (р=0,96 [0, 82]).

Среднее относительное (%) снижение массы тела за 24 нед лечения Диетрессой по первой схеме составило 4,9±4,7% [-5,3±4,6] (р<0,0386) [р<0,0364], по второй схеме – 4,9±4,9% [-5,3±4,9] (р<0,0249) [р<0,0061], в объединенной группе Диетрессы – 4,9±4,8% [-5,3±4,7] (p=0,007) [p=0,003]; рис. 3.

 

Рис. 3. Относительное снижение массы тела за 24 нед для PP-выборки по 2 схемам приема.

Fig. 3. Relative weight loss over 24 weeks for a Per Protocol sample for 2 regimens.

 

Результаты по вторичным конечным точкам

Доля пациентов со снижением массы тела на 5% и более через 4, 8, 12, 16 и 20 нед лечения. Значимый эффект в группе Диетресса-1 достигнут к 12-й неделе терапии: доля пациентов, достигших снижения массы тела на 5% и более, составила 26% [27%] против 12% [13%] в группе плацебо-3 (р=0,04 [p=0,05]). В группе Диетресса-2 значимые различия с плацебо-терапией показаны на 16-й неделе терапии. Доля пациентов, достигших цели в группе Диетресса-2, составила 36% [38%] против 18% [17%] в группе плацебо-4 (р=0,04 [р=0,02]); рис. 4.

 

Рис. 4. Доли пациентов со снижением массы тела на 5% и более в течение 24 нед лечения для PP-выборки.

*p<0,05 по сравнению с контрольной группой.

Fig. 4. Proportion of patients with a weight loss of 5% or more during 24 weeks of treatment for the PP sample.

 Note. The “Visit” factor: F5/590=6.5; p<0.0001.

 

В последующие недели доля пациентов, достигших конечной точки, увеличивалась, составив к окончанию терапии 49% [53%] в группе Диетресса-1 и 48% [51%] в группе Диетресса-2 (против 33% [33%] и 21% [17%] в группах плацебо-3 и плацебо-4; р=0,04 [р=0,02] и р=0,004 [р=0,0004] соответственно). Статистически значимых различий между двумя схемами приема препарата Диетресса в течение 24 нед не выявлено.

Среднее снижение массы тела [абсолютное (кг) и относительное (%)] через 4, 8, 12, 16 и 20 нед лечения. Средние значения массы тела пациентов исходно и через каждые 4 нед в течение всего периода лечения представлены в табл. 6. Изменение средних абсолютных значений массы тела в группах Диетресса-1 и Диетресса-2 было более значимым, чем в группах плацебо-3 (р=0,024 [0, 036]) и плацебо-4 (р=0,044 [р=0,02]), и не имело различий между собой (Диетресса-1 и Диетресса-2; р=0,76 [р=0,96]).

 

Таблица 6. Средние значения массы тела пациентов в течение 24 недели

Table. 6. Mean body weight values of patients over 24 weeks

Неделя лечения	Диетресса-1 (n=208)	Плацебо-3 (n=49)	Диетресса-2 (n=194)	Плацебо-4 (n=33)
ITT-анализ
0	89,1±10,6	87,1±7,7	87,5±9,5	86,1±9,8
4-я	87,8±10,5	86,4±7,6	86,3±9,5	85,4±9,9
8-я	86,9±10,	86,0±7,6	85,3±9,5	84,8±10,0
12-я	86,3±10,6	85,3±7,9	84,6±9,3	84,3±10,4
16-я	85,7±10,7	84,7±8,0	84,0±9,4	83,9±10,1
20-я	85,2±10,6	84,4±8,1	83,6±9,4	83,8±10,3
24-я	84,7±10,6	84,2±8,2	83,1±9,4	83,2±10,1
ANCOVA 1–3	F1/254=5,12; p=0,024		−
ANCOVA 2–4	−		F1/224=4,09; p=0,044
ANCOVA 1–2	F1/399=0,09; p=0,76
РР-анализ
	(n=181)	(n=45)	(n=177)	(n=30)
0-я	89,4±10,9	87,6±7,8	87,6±9,6	86,7±10,1
4-я	88,0±10,8	86,8±7,8	86,3±9,6	86,0±10,2
8-я	87,0±10,8	86,0±7,8	85,3±9,6	85,4±10,3
12-я	86,4±10,9	85,5±8,1	84,5±9,4	84,9±10,5
16-я	85,7±11,0	84,9±8,3	83,9±9,5	84,5±10,3
20-я	85,2±10,9	84,7±8,4	83,4±9,5	84,4±10,4
24-я	84,7±10,9	84,4±8,4	82,9±9,5	83,8±10,2
ANCOVA 1–3	F1/223=4,47; p=0,036		−
ANCOVA 2–4	−		F1/204=5,48; p=0,02
ANCOVA 1–2	F1/355=0,0; p=0,96

Примечание. ANCOVA 1–3 − данные дисперсионного ковариационного анализа показателей в группах Диетресса-1 и плацебо-3, ANCOVA 2–4 – Диетресса-2 и плацебо-4, ANCOVA 1–2 – Диетресса-1 и Диетресса-2, где ковариата – масса тела на неделе 0, фактор «Группа» (2 уровня), фактор «Неделя» (6 уровней).

 

Дисперсионный анализ по фактору «Группа» также продемонстрировал значимую динамику потери массы тела в относительных значениях (%), ANOVA 1–3: р=0,019 [0, 03] и ANOVA 2–4: р=0,043 [0, 02]. Между собой обе схемы приема Диетрессы не имели различий ни по абсолютному (ANOVA 1–2: р=0,99), ни по относительному (ANOVA 1–2: р=0,90) снижению массы тела. Ни при одной схеме лечения динамика снижения массы тела к 24-й неделе «не выходила на плато».

Влияние на окружность талии через 4, 12 и 24 нед. Окружность талии значимо уменьшалась каждые 4 нед по сравнению с исходными значениями. Уже к 4-й неделе лечения в объединенной группе Диетрессы наблюдалось уменьшение окружности талии с исходных 98,7±8,8 [99,0±8,8] до 97,0±8,8 [97,2±8,8] см (p<0,0001 [p<0,0001]). Далее окружность талии значимо уменьшалась, составив 95,1±8,6 [95,1±8,6] см к 12-й неделе (p<0,0001 [p<0,0001]) и 93,5±8,4 [93,4±8,4] см – к 24-й (p<0,0001 [p<0,0001]).

Оценка качества жизни по данным опросника SF-36. При суммарном анализе 2 групп терапии показано, что препарат приводил к улучшению показателей психического компонента на 4-й (р<0,0001 [р<0,0001]) и 24-й неделях (р=0,006 [p=0,006]). Улучшение показателей на фоне плацебо-терапии зарегистрировано лишь на 4-й неделе (р=0,0006 [p=0,0035]), тогда как в последующие недели лечения эффект плацебо отсутствовал (рис. 5).

Положительная динамика физического компонента здоровья отмечена на 4-й (р=0,003 [р=0,0007]) и 12-й (р=0,006 [0, 0033]) неделях приема Диетрессы, в то время как в группе плацебо положительные изменения отсутствовали на протяжении всех 24 нед применения (см. рис. 5).

 

Рис. 5. Динамика показателя психического (а) и физического (б) компонента здоровья по данным опросника SF-36 в процессе лечения препаратом Диетресса для PP-выборки.

Fig. 5. Dynamics of the mental (a) and physical (b) health components according to the SF-36 questionnaire during treatment with Dietressa for the PP sample.

 

Результаты по оценке безопасности

Всего в течение периода лечения и наблюдения зарегистрировано 331 НЯ у 196 пациентов, в том числе 261 НЯ у 163 (39,8%) пациентов объединенной группы Диетресса и 70 НЯ у 33 (39,8%) участников объединенной группы плацебо. Частотный анализ (критерий χ²) не показал значимых различий между числом пациентов с НЯ в объединенной группе Диетресса и объединенной группе плацебо (р=0,9996).

Средняя частота НЯ на 1 пациента объединенной группы Диетресса была значимо меньше, чем на 1 пациента объединенной группы плацебо (0,64 против 0,84; точный критерий Фишера; p=0,001). Частота НЯ, имеющих отношение к тому или иному коду MedDRA, значимо не различалась между объединенной группой Диетресса и объединенной группой плацебо.

В связи с тем, что протокол предполагал использование шкалы HADS с целью выявления тревоги и депрессии, все изменения показателей (увеличение баллов подшкал выше нормы) регистрировались врачами-исследователями как НЯ, относящееся к психическим расстройствам. Именно поэтому НЯ данной категории считались самыми распространенными на протяжении исследования. Психические расстройства регистрировали у 100 (24,4%) пациентов в объединенной группе Диетрессы и 13 (15,7%) в объединенной группе плацебо. Следует отметить, их частота не имела значимых различий в группах (р=0,088).

Исходно субклинически выраженная тревога/депрессия выявлялась у 97 (24%)/59 (14%) участников объединенной группы Диетресса, а клинически выраженная ‒ у 49 (12%)/15 (4%) пациентов; в объединенной группе плацебо – у 18 (22%)/10 (12%) и 11 (13%)/3 (4%) пациентов соответственно. К 24-й неделе терапии субклинически выраженная тревога/депрессия регистрировалась у 28 (7%)/19 (5%) пациентов, клинически выраженная ‒ у 17 (4%)/5 (1%) в объединенной группе Диетресса против 3 (4%)/3 (4%) и 3 (4%)/0 (0%) пациентов соответственно в объединенной группе плацебо. Однофакторный ковариационный анализ для повторных измерений (one-way repeated measures ANCOVA) показал значимое снижение выраженности тревоги/депрессии в процессе 24 нед лечения у пациентов, которые имели отклонения от нормы баллов тревоги/депрессии (рис. 6, 7). Частота выявления субклинически/клинически выраженной тревоги/депрессии в процессе 24 нед лечения не имела статистически значимых различий между объединенной группой Диетресса и объединенной группой плацебо.

 

Рис. 6. Динамика выраженности тревоги по шкале HADS в процессе лечения.

Примечание. Фактор «Визит»: F5/1020=4,9; p=0,001.

Fig. 6. Dynamics of the severity of anxiety in accordance with the HADS scale during treatment.

Note. The “Visit” factor: F5/1020=4.9; p=0.001.

 

Рис. 7. Динамика выраженности депрессии по шкале HADS в процессе лечения.

Примечание. Фактор «Визит»: F5/590=6,5; p<0,0001.

Fig. 7. Dynamics of depression severity in accordance with the HADS scale during treatment.

 

Вторыми по частоте встречаемости стали НЯ, относящиеся к нарушениям обмена веществ, расстройствам питания, к которым причислялись, например, повышение аппетита, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе, снижение чувства голода и др. Эти НЯ выявлены у 27 (6,6%) пациентов объединенной группы Диетресса и 10 (12,0%) участников объединенной группы плацебо (р=0,107). Наиболее часто эти НЯ представлены жалобами на повышение аппетита, которое чаще встречалось у участников объединенной группы плацебо: 7,2% (6 пациентов) против 2,2% (9 пациентов) в объединенной группе Диетресса (р=0,027), что объясняется способностью Диетрессы уменьшать чувство голода (отмеченное исследователями у некоторых пациентов как НЯ); плацебо подобным эффектом не обладало.

Препарат не оказывал отрицательного влияния на жизненно важные функции и лабораторные показатели участников исследования.

Частота распределения НЯ в зависимости от степени тяжести (значения по тесту CMH 0,16; р=0,689) и достоверности причинно-следственной связи с препаратом (значения по тесту CMH 3,15; р=0,076) не различалась в объединенной группе Диетресса и объединенной группе плацебо.

В объединенной группе Диетресса по степени тяжести 85,4% НЯ классифицировали как НЯ легкой степени, 12,6% ‒ средней степени и 1,9% ‒ тяжелой, в то время как в объединенной группе плацебо НЯ легкой степени выявлялись в 85,7% случаев, средней степени – в 14,3%, не зафиксировано ни одного случая, классифицируемого как тяжелый (значения по тесту CMH 0,16; р=0,689). Среди всех НЯ в объединенной группе Диетресса всего 3 случая расценены как имеющие определенную связь с исследуемой терапией.

За время исследования в объединенной группе Диетресса у 3 пациентов зарегистрировано 4 серьезных НЯ (СНЯ), не имевших связи с исследуемой терапией. Среди них ‒ беременность, которая завершилась рождением здорового ребенка, но отмечена Минздравом как СНЯ, так как роды проходили в стационаре. Другие 2 СНЯ связаны с госпитализацией: первый случай ‒ по поводу маточного кровотечения, которое завершилось выздоровлением пациентки, второй ‒ по поводу остеохондроза поясничного отдела позвоночника и секвестрированной грыжи диска L4–5 (пациенту купировали болевой синдром, случай завершился неполным выздоровлением).

Обсуждение

В проведенном исследовании установлены эффективность и безопасность применения Диетрессы в дозе 6 таб­леток в сутки при лечении ожирения 1-й степени вне зависимости от кратности приема/схемы приема – по 1 таблетке 6 раз в сутки или по 2 таблетки 3 раза в сутки. Вместе с тем на фоне снижения массы тела у пациентов также продемонстрировано удержание массы тела, что в соответствии с моделью лечения ожирения Эдмонтона является первостепенной задачей у пациентов на ранних стадиях ожирения [8].

Доказанная эффективность и безопасность препарата при 24-недельном применении у пациентов для снижения и контроля массы тела удовлетворяет основному критерию, предъявляемому к препаратам для лечения ожирения в соответствии с рекомендациями FDA/ЕМА, поскольку приводит к снижению массы тела на ≥5% более чем у 35% пациентов в течение 6 мес лечения [16, 17].

Полученные результаты также укладываются в современную концепцию лечения ожирения, представленную в междисциплинарных клинических рекомендациях «Лечение ожирения и коморбидных заболеваний», предлагающую постепенную потерю массы тела в течение 6 мес с удержанием результата в течение продолжительного времени [18].

Ранее в экспериментально-психологическом исследовании продемонстрировано, что Диетресса снимает психологическое напряжение в период формирования нового стиля питания у пациентов с избыточной массой тела и ожирением 1-й степени, и даже спустя 6–8 мес после отмены терапии у пациентов отсутствует рикошетное повышение аппетита и массы тела [19]. Продемонстрированный в настоящем исследовании благоприятный профиль безопасности Диетрессы подтвердил полученные ранее результаты в 3-месячном исследовании и представляется существенным преимуществом препарата в лечении ожирения [20].

Препараты, воздействующие на ЭКС, давно обозначены как важные агенты в лечении ожирения, в особенности на ранних этапах развития заболевания, однако вызывали вопросы, связанные с безопасностью [21–23]. Следует добавить, что возникающие нежелательные реакции на фоне приема препаратов часто являются препятствием к намерению продолжать лечение. По данным литературы, приверженность пациентов медикаментозной терапии ожирения низкая и составляет менее 25% к 4-му и менее 2% к 12-му месяцу терапии [24]. Полученные в настоящем исследовании результаты демонстрируют, что на фоне лечения Диетрессой происходит стабилизация массы тела без выхода на плато в сочетании с хорошим профилем безопасности, что является базой для долгосрочной терапии ожирения.

Фармакодинамические свойства лекарственного препарата Диетресса на основе высоких разведений антител к CB1-рецепторам вызывают большой научный интерес. Сравнительно недавно выявлено, что высокие разведения любых веществ, полученных с использованием технологического процесса, представляющего собой повторяющееся разбавление исходного вещества в сочетании с внешним физическим воздействием, обладают общим свойством – способностью модифицировать активность исходного вещества [11, 12, 25]. Установлено, что триггерным механизмом действия высоких разведений является вызываемое ими изменение конформации исходного вещества/молекулы-мишени.

Важно подчеркнуть, в исследовании представлена популяция пациентов с 1-й степенью ожирения, что соответствует каждому 5-му пациенту в мире с ожирением [26]. Исследование подтверждает тот факт, что ранняя медикаментозная коррекция ожирения способствует предотвращению прогрессирования заболевания, а значит, и развитию его осложнений [27, 28]. Эффективность Диетрессы у данной категории пациентов, вероятно, обусловлена тем, что точкой приложения препарата является ЭКС, которая вовлечена в процесс ожирения на ранних этапах заболевания [29, 30].

Таким образом, препарат Диетресса продемонстрировал безопасное терапевтическое воздействие за счет влияния на центральные и периферические механизмы регуляции ЭКС, что клинически выражалось в виде позитивной динамики массы тела, а также существенном улучшении психического и физического компонентов здоровья, что приводило к улучшению качества жизни пациентов.

Заключение

Результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования демонстрируют эффективность препарата Диетресса у пациентов с ожирением 1-й степени. Применение препарата в монотерапии сопровождается снижением массы тела вне зависимости от схемы приема. Для терапии Диетрессой показан благоприятный профиль безопасности, что является важным фактором при длительном лечении.

Конфликт интересов. Диетресса – коммерческий препарат, производимый и реализуемый ООО «НПФ “Материа Медика Холдинг”». Е.И. Красильникова , С.В. Воробьев, Т.В. Моругова получили грант исследователя от ООО «НПФ “Материа Медика Холдинг”» на проведение клинического исследования.

Conflict of interests: Dietressa is a commercial drug,which is produced and distributed by LLC “NPF “Materia Medica Holding”. E.I. Krasil’nikova , S.V. Vorobyev, T.V. Morugova received an investigator’s grant from LLC “NPF “Materia Medica Holding” for the clinical trial.

Источник финансирования. Исследование финансировалось за счет гранта ООО «НПФ “Материа Медика Холдинг”». Регистрационный номер clinicaltrials.gov – NCT01535014. Статистический анализ и текущие расходы на обработку статьи предоставлены ООО «НПФ “Материа Медика Холдинг”».

Список сокращений

About the authors

Tatiana Y. Demidova

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: t.y.demidova@gmail.com

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии

Russian Federation, Moscow

Elena I. Krasil’nikova

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University,

Email: t.y.demidova@gmail.com

доктор медицинских наук, профессор каф. факультетской терапии

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey V. Vorob’ev

Rostov State Medical University

Email: t.y.demidova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7884-2433

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии с курсом детской эндокринологии факультета пост­дипломного образования

Russian Federation, Rostov-on-Don

Tatiana V. Morugova

Bashkir State Medical University

Email: t.y.demidova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7405-486X

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии

Russian Federation, Ufa

Tatiana V. Adasheva

5Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: t.y.demidova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3763-8994

доктор медицинских наук, профессор кафедры поликлинической терапии

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files