Localized AL amyloidosis

全文:

Список сокращений

Введение

В большинстве случаев AL-амилоидоз (AL-A) – системное заболевание, морфологический субстрат которого представлен аберрантными плазматическими клетками или В-лимфоцитами в костном мозге (КМ). Синтезируемые моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов (Ig) в составе амилоида откладываются в сосудах и интерстиции внутренних органов, приводя к нарушению их архитектоники и функции. При системном AL-A наиболее часто поражаются сердце и почки – в 60–68% случаев, а печень и нервная система – в 14–21% [1, 2].

Значительно реже, в 7% всех случаев AL-A, наблюдают локальную форму AL-A (амилоидому) [3]. Диагноз локального AL-А основан на обнаружении опухоли, состоящей из амилоида. При этом аберрантные плазматические клетки находятся внутри амилоидных масс и отсутствуют в КМ. Моноклональную секрецию выявляют лишь в 7–22% случаев [3–5].

Как правило, клеточный субстрат при локальной форме AL-A настолько минимален, что его трудно верифицировать при световой микроскопии без применения высокочувствительных методов. По данным литературы лимфоплазмоцитарный инфильтрат в амилоидоме удалось выявить лишь у 50% пациентов, а подтвердить клональность клеток – у 30% [4].

Чаще всего (в 29–54% случаев) локальный AL-A обнаруживают в дыхательных путях (гортани, трахее), реже (в 13–21%)– в мочевыводящих путях. Описано также поражение кожи (в 11–16% случаев), желудочно-кишечного тракта (в 12–15%), глаз (в 4–12%), лимфатической системы (в 1–5%) [3–5]. По некоторым данным поражение глаз наблюдают чаще – в 26% случаев [6].

В качестве терапевтических подходов при локальном AL-А обычно применяют иссечение амилоидных масс, реже – лучевую терапию и другие методы лечения (инстилляции диметилсульфоксида при поражении мочевого пузыря, системные глюкокортикостероиды при поражении легких, локальные инъекции глюкокортикостероидов при поражении гортани, а у пациентов с поражением конъюнктивы и кожи – инъекции колхицина) [3].

При анализе результатов лечения у 16 пациентов с локальным AL-A за период наблюдения 12–69 мес в 53% случаев отмечено улучшение течения заболевания, в 31% – стабилизация заболевания, в 15,8% – нет данных об ответе на терапию, в 0,2% констатирована прогрессия. Общая выживаемость в течение 5 лет составила 92%, в течение 10 лет – 78%, что сопоставимо с общей выживаемостью в популяции здоровых людей. Выживаемость без прогрессирования в течение 5 лет составила 82% [3]. Рецидив наблюдали у 27% пациентов. Медиана времени до развития рецидива составила 57 мес за период наблюдения 18–79 мес [6]. Однако, несмотря на благоприятный прогноз для жизни в целом, в ряде случаев локальный AL-A характеризуется тяжелым течением, приводит к поражению жизненно важных органов и инвалидизации.

Опыт системной клонредуцирующей терапии у пациентов с локальным AL-А отсутствует. Нам удалось найти описание лишь одного клинического случая применения бортезомиба и дексаметазона у пациентки с локализованным амилоидозом гортани. Через 3 мес терапии достигнуто клиническое улучшение. Однако AL-вариант амилоидоза не доказан, лечение проводили эмпирически [7].

Мы представляем 3 клинических случая доказанного локального AL-A, при которых впервые применяли системную клонредуцирующую терапию таргетными препаратами.

Материалы и методы

С целью идентификации отложений амилоидных масс в биоптате пораженных органов использовали гистохимическое окрашивание Конго-красным. Для верификации клеточного субстрата применяли метод хромогенной in situ гибридизации (CISH) с зондами к легким цепям Ig. Типирование амилоида проводили с использованием FITC-меченных антител к каппа и лямбда легким цепям после ферментативной обработки парафиновых срезов проназой.

Для исключения системного AL-A всем пациентам выполняли цитологическое, гистологическое и иммунофенотипическое исследование КМ. Для определения аберрантности плазматических клеток использовали метод 13-проточной многоцветной цитофлуориметрии.

В качестве клонредуцирующей терапии последовательно назначали комбинации препаратов, включающих даратумумаб, бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон, леналидомид.

Клинический случай 1

У пациентки Н. 35 лет в 2020 г. появились охриплость голоса, ощущение инородного тела в гортани. При ларингоскопии выявлено опухолевидное образование в подскладочном пространстве гортани. В феврале 2021 г. в биоптате образования обнаружен амилоид (типирование амилоида не проводили). В мае 2021 г. выполнена резекция амилоидных масс СO₂ лазером. Однако через 5 мес диагностирован рецидив заболевания, амилоидные массы повторно удалены лазером. Еще через 6 мес развилась острая дыхательная недостаточность вследствие обструкции нижних дыхательных путей, в связи с чем выполнена экстренная трахеостомия.

В марте 2023 г. больная обратилась в ФГБУ «НМИЦ гематологии» с жалобами на осиплость голоса, ощущение инородного тела в гортани, трудноотделяемую мокроту, периодические подъемы температуры тела до субфебрильных значений на фоне частых острых респираторных инфекций за последние 6 мес. При осмотре – дыхание через трахеостомическую трубку, увеличение небных миндалин. Со стороны других внутренних органов патологии не выявлено.

В клиническом и биохимическом анализе крови, коагулограмме, общем анализе мочи – без отклонений. В миелограмме – плазматические клетки 3,2%. При проточной цитофлуориметрии аберрантные плазматические клетки в КМ не выявлены. В трепанобиоптате КМ патологии не найдено. В сыворотке и моче парапротеин отсутствовал, содержание свободных легких цепей Ig находилось в пределах референсных значений.

При ларингоскопии выявлено циркулярное сужение просвета подскладочного пространства гортани и трахеи (до 6–7 мм) рубцовой тканью, в связи с чем было невозможно провести бронхоскоп через рот. При бронхоскопии (через трахеостому) на передней стенке гортани визуализировано полиповидное образование высотой 0,3 см и диаметром 0,2 см. Стенки трахеи и крупных бронхов мелкобугристые (плюс-ткань), слизистая утолщена и контактно кровоточива, с множественными грануляциями, суживающими просвет главных бронхов и промежуточного бронха справа (рис. 1).

 

Рис. 1. Бронхоскопия. Стенки трахеи и крупных бронхов мелкобугристые (определяется плюс-ткань), слизистая с множественными грануляциями, суживающими просвет главных бронхов.

Fig. 1. Bronchoscopy. The walls of the trachea and large bronchi are finely lumpy (plus tissue is determined), mucous with multiple granulations narrowing the lumen of the main bronchi.

 

Магнитно-резонансная (МР)-томография мягких тканей шеи и органов грудной клетки показала гиперплазию лимфоидной ткани глоточного кольца (преимущественно небных миндалин): левая небная миндалина – 20×12×34 мм, правая небная миндалина – 17×10×30 мм. Вследствие ярко выраженной гиперплазии лимфоидных структур просвет рото-, гортаноглотки резко сужен. Определялись стеноз подскладочного отдела гортани и трахеи за счет циркулярного рубца, утолщение стенок гортани и трахеи. Компьютерная томография органов грудной клетки также подтвердила резкое циркулярное диффузное утолщение стенок трахеи до 5,3 мм и бронхов (в большей степени главных и верхнедолевых, больше справа).

В биоптате бронха в строме выявлено отложение Конго-позитивного гомогенного бесклеточного материала с яблочно-зеленоватым свечением в поляризованном свете (амилоида). Среди амилоидных масс обнаружена скудная очагово-интерстициальная инфильтрация из мелких лимфоидных клеток с примесью зрелых плазматических клеток (рис. 2, a, b). В участках отложения амилоида выявлена фиксация легких цепей лямбда (+++) при отсутствии фиксации легких цепей каппа (риc. 2, c, d). Методом CISH среди масс амилоида выявлены небольшие скопления плазматических клеток, монотипичных по легкой цепи лямбда, при этом каппа-позитивные клетки единичны.

 

Рис. 2. Гистологическое исследование биоптата бронха: a – Конго-позитивный гомогенный бесклеточный материал (амилоид), скудная очагово-интерстициальная лимфоплазмоцитарная инфильтрация; b – амилоидные массы с яблочно-зеленоватым свечением в поляризованном свете; c, d – иммунофлюоресцентное исследование с применением FITC к каппа и лямбда моноклональным легких цепям [c – в участках отложения амилоида – экспрессия легких цепей лямбда (+++), d – экспрессия легких цепей каппа (-)].

Fig. 2. Histologic examination of the bronchus biopsy specimen: а – Congo-positive homogeneous cell-free material (amyloid), scant focal interstitial lymphoplasmacytic infiltration; b – amyloid masses with apple-greenish luminescence in polarized light; c, d – immunofluorescence study with FITC to kappa and lambda monoclonal light chains [c – in the areas of amyloid deposition – expression of lambda light chains (+++), d – expression of kappa light chains (-)].

 

На основании физикальных, инструментальных, патоморфологических методов исследования установлен диагноз: локальный AL/λ амилоидоз с поражением миндалин, гортани, трахеи и бронхов.

В связи с поражением жизненно важного органа (дыхательных путей), прогрессирующим течением и распространенностью процесса начата системная терапия, направленная на редукцию клона аберрантных плазматических клеток. После 6 курсов лечения, включающего даратумумаб, бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон, в гортани, трахее и бронхах выявленные изменения сохранялись, однако отмечено некоторое уменьшение в размерах небных миндалин: справа – с 21×16×36 до 17×13×31 мм, слева – с 20×14×33 до 16×10×25 мм. Состояние расценено как стабилизация. Учитывая отсутствие методов контроля за эффективностью терапии (отсутствие моноклональной секреции, измеряемого клеточного субстрата), решено продолжить лечение с добавлением иммуномодуляторов по программе: даратумумаб, леналидомид, дексаметазон. Лечение продолжается в настоящее время.

Клинический случай 2

У пациентки Д. 48 лет в 2018 г. появилось образование в подъязычной области, которое увеличивалось в течение 3 лет (рис. 3). Кроме того, отмечено увеличение размеров подчелюстных слюнных желез и слезной железы справа. Заболевания соединительной ткани, в том числе IgG4-ассоциированные, исключены. В сентябре 2022 г. пациентка обратилась в ФГБУ «НМИЦ гематологии».

 

Рис. 3. Мягкотканные новообразования в подъязычной области.

Fig. 3. Soft tissue neoplasms in the hyoid region.

 

При обследовании выявлены образование мягкотканной плотности 5×2 см в подъязычной области, плотные безболезненные новообразования 5×5 см, спаянные с окружающими тканями в поднижнечелюстной области с обеих сторон, образование в проекции правой слезной железы, птоз верхнего века справа. При обследовании изменения со стороны других внутренних органов не выявлены. В клиническом и биохимическом анализе крови, коагулограмме, общем анализе мочи – без отклонений. В миелограмме – плазматические клетки 0,8%. При проточной цитофлуориметрии аберрантные плазматические клетки в КМ не обнаружены. При исследовании трепанобиоптата КМ патологии не найдено. В сыворотке и моче парапротеин отсутствовал, содержание свободных легких цепей Ig находилось в пределах референсных значений.

Согласно компьютерной томографии миндалины Вальдейерова кольца увеличены (глоточная, небная, язычная) с наличием кальцинатов – суммарные размеры глоточной миндалины 21×56×38 мм. Диагностировано увеличение правой слезной железы (9×20 мм), подчелюстных слюнных желез (правая – 22×22×42 мм, левая – 28×29×46 мм).

Биоптат новообразования в ротовой полости представлен фрагментами фиброзной ткани с массивными отложениями аморфных эозинофильных масс. При окраске Конго-красным выявлены участки депонирования конгофильного вещества с эффектом двулучепреломления в поляризованном цвете. Среди амилоидных масс определены немногочисленные плазматические и мелкие лимфоидные клетки. При иммуногистохимическом исследовании «замурованные» плазматические клетки экспрессировали CD138 (мембранная реакция), были негативны при реакциях с антителом к CD19, монотипичны по легкой цепи лямбда. В участках отложения амилоида выявлена экспрессия легких цепей лямбда (+), фиксация легких цепей каппа отсутствовала. На основании полученных данных установлен диагноз: лоокальный AL/λ амилоидоз с поражением полости рта, миндалин, слюнных и слезных желез.

Пациентке проведено 6 курсов терапии с применением бортезомиба, циклофосфамида, дексаметазона. При контрольном обследовании размеры новообразований в ротовой полости остались прежними, однако наблюдали незначительное уменьшение подчелюстных слюнных желез: справа – с 42×18 до 38×16 мм, слева – с 48×22 до 42×18 мм. Далее терапию продолжили с добавлением иммуномодуляторов по программе: даратумумаб, леналидомид, дексаметазон. В настоящее время пациентка продолжает лечение.

Клинический случай 3

У пациентки С. 74 лет в декабре 2020 г. появилось плотное безболезненное образование в наружных отделах правой орбиты (размеры 28×15×30 мм), которое удалили. Однако через 1 год в том же месте развился рецидив, аналогичные новообразования появились на верхнем веке слева. В феврале 2022 г. повторно удалено образование на правой орбите, а также проведена лазерэксцизия новообразования левого верхнего века. При гистологическом исследовании выявлены депозиты амилоида, но типирование амилоида не проводили. В дальнейшем выполнена конформная лучевая терапия на правую глазницу в дозе 30 Грэй, однако положительной динамики не достигнуто, размеры новообразования увеличились до 40×35×30 мм. Кроме того, на протяжении 2,5 лет пациентка наблюдала увеличение размеров околоушных и подчелюстных слюнных желез. Впервые больная обратилась в ФГБУ «НМИЦ гематологии» в январе 2024 г.

 

Рис. 4. Бугристые разрастания в верхненаружных отделах орбит, в проекции слезных желез. Птоз верхних век, неполное смыкание глазной щели справа с ущемлением конъюнктивы.

Fig. 4. Bumpy growths in the upper external parts of the orbits, in the projection of the lacrimal glands. Ptosis of the upper eyelids, incomplete closing of the eye slit on the right side with conjunctival impingement.

 

Она предъявляла жалобы на дискомфорт в глазницах, опущение верхних век, неполное смыкание глазной щели правого глаза, увеличение больших слюнных желез. В общем клиническом и биохимическом анализе крови, коагулограмме, общем анализе мочи отклонения от нормы отсутствовали. В отличие от предыдущих пациенток у нее обнаружены моноклональная секреция свободных легких цепей λ 545 мг/л (N 5,7–26,3 мг/л) и белок Бенс-Джонса в концентрации 0,19 г/л. При этом аберрантных плазматических клеток в КМ не выявлено. Поражение других органов-мишеней (почек, сердца, печени, нервной системы) отсутствовало. При осмотре в наружных отделах орбит визуализированы бугристые новообразования кожи. При пальпации в проекции слезных желез определены крупные плотные образования (рис. 4). Наблюдали птоз верхнего века правого глаза, незначительный экзофтальм, несмыкание глазной щели с ущемлением конъюнктивы в наружных отделах. Пальпировались резко увеличенные каменистой плотности околоушные и подчелюстные слюнные железы.

На МР-томографии мягких тканей лица и орбит выявлено увеличение околоушных слюнных желез: правой – до 62×45×48 мм, левой – до 47×35×60 мм, а также подчелюстных слюнных желез – до 43×32×55 и 47×35×60 мм соответственно. Наружная прямая мышца правого глаза утолщена до 5 мм, инфильтрирована по наружному контуру и компримирована объемным образованием, располагающимся в верхнем наружном квадранте орбиты, размерами 51×35×32 мм, без четких границ, с распространением в подкожно-жировую клетчатку и на область слезной железы. В проекции слезной железы левой орбиты визуализированы патологические массы размерами 35×21×28 мм (рис. 5).

 

Рис. 5. МР-томография мягких тканей лица и орбит: a – увеличенные в размерах поднижнечелюстные и околоушные слюнные железы; b – правая орбита (объемное образование в верхнем наружном квадранте орбиты без четких границ, с распространением в подкожно-жировую клетчатку и на область слезной железы); левая орбита (в проекции слезной железы патологические массы с неоднородным МР-сигналом).

Fig. 5. Magnetic resonance imaging of the soft tissues of the face and orbits: a – enlarged submandibular and parotid salivary glands; b – right orbit (volumetric mass in the upper outer quadrant of the orbit without clear boundaries, with spreading into the subcutaneous fatty tissue and to the lacrimal gland area); left orbit (pathologic masses with inhomogeneous MR-signal in the projection of the lacrimal gland).

 

При гистологическом исследовании в биоптате образования орбиты обнаружены массивные депозиты амилоида, мелкие скопления плазматических клеток. В участках отложения амилоида выявлена экспрессия легких цепей лямбда (+). Экспрессия легких цепей каппа отсутствует. В биоптате околоушной слюнной железы обнаружены отложения амилоида с примесью зрелых плазматических клеток, монотипичных по легкой цепи лямбда. Наряду с этим выявлена крупноочаговая лимфоидная инфильтрация, представленная поликлональными CD20+ B-клетками и CD3+ Т-клетками, что указывает на реактивный характер инфильтрата. При иммуногистохимическом исследовании отношение IgG4/СD138 составило <40% (данные в пользу IgG4-ассоциированного заболевания отсутствовали).

На основании полученных данных установлен диагноз: локальный AL/λ амилоидоз с поражением мягких тканей орбит, больших слюнных желез (околоушных, подчелюстных).

Начата терапия, включающая бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон. После 2 курсов наблюдали эффективное снижение моноклональной секреции: содержание свободных легких цепей лямбда снизилось с 545 до 36,5 мг/л (на 94%), белок Бенс-Джонса в моче не определен. Однако в связи с длительным несмыканием глазной щели правого глаза из-за массивных разрастаний амилоида наблюдали постоянное травмирование роговицы, что осложнилось ее перфорацией и отслаиванием оболочек глаза. В мае 2024 г. выполнены эвисцерация с инверсией заднего полюса правого глаза, временная блефарорафия. В последующем планируется имплантация глазного протеза. В настоящее время пациентка продолжает получать противоопухолевое лечение.

Обсуждение

Характерная особенность локального AL-A (амилоидомы) – макроскопическая визуализация опухоли при осмотре или инструментальных методах исследования. Мы представили 3 клинических случая локального AL-А с поражением дыхательных путей, глаз и мягких тканей. Во всех случаях процесс характеризовался медленно прогрессирующим течением, а анамнез заболевания составил 3–4 года. К особенностям локального AL-варианта следует отнести минимальный клеточный морфологический субстрат, трудно идентифицируемый при световой микроскопии, что требует применения особых высокочувствительных методов – хромогенной in situ гибридизации с зондами к каппа и лямбда легким цепям (CISH). Только при выполнении CISH удалось обнаружить монотипичные плазматические клетки, которые присутствовали в минимальном количестве.

У одной из 3 пациенток выявлена моноклональная секреция, что подтверждает возможность ее наличия при локальном AL-A. По-нашему мнению, основными отличиями локального AL-A от системного являются вовлечение КМ, что можно подтвердить путем обнаружения аберрантных плазматических клеток методом проточной цитофлуориметрии, а также отсутствие поражения органов-мишеней (сердце, почки, печень).

Стоит отметить, что определение типа белка-предшественника крайне важно, т.к. возможны различные варианты локализованного амилоидоза, в том числе AA-амилоидоз, что предполагает разные подходы к лечению.

Несмотря на отсутствие системного AL-А и благоприятный прогноз для жизни в целом, мы наблюдали тяжелое инвалидизирующее повреждение внутренних органов. В первом случае пациентке установлена трахеостомическая трубка, а в третьем случае больной пришлось удалить глаз ввиду массивного поражения и перфорации роговицы.

Применяемые ранее методы лечения в виде удаления опухолевых масс, лучевой терапии оказались малоэффективны. Несмотря на то что локальный AL-A не рассматривается в качестве показания к системной клонредуцирующей терапии, мы впервые применили системную комбинированную терапию таргетными препаратами, включающими ингибиторы протеасом, иммуномодуляторы, моноклональные антитела к CD38. Эффективность терапии при локальном AL-A оценить достаточно трудно, особенно при отсутствии моноклональной секреции. Некоторое уменьшение в размерах миндалин и отсутствие увеличения амилоидных образований позволяют констатировать стабилизацию процесса. Полная регрессия амилоидом вряд ли возможна.

Дальнейшее наблюдение за пациентками и накопление клинического опыта позволят получить более четкое представление о целесообразности и эффективности клонредуцирующей терапии при распространенных и рецидивирующих формах локального AL-А.

 

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

作者简介

Nelly Kashchavtseva

National Medical Research Center for Hematology

编辑信件的主要联系方式.
Email: kashchavtseva.n@blood.ru
ORCID iD: 0009-0001-9235-7853

врач-гематолог отд-ния химиотерапии плазмоклеточных дискразий

俄罗斯联邦, Moscow

Irina Rekhtina

National Medical Research Center for Hematology

Email: kashchavtseva.n@blood.ru
ORCID iD: 0000-0001-5440-4340

доктор медицинских наук, зав. отделением химиотерапии плазмоклеточных дискразий

俄罗斯联邦, Moscow

Alla Kovrigina

National Medical Research Center for Hematology; Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: kashchavtseva.n@blood.ru

доктор биол. наук, профессор, зав. патологоанатомическим отделением

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

Tatyana Danilina

National Medical Research Center for Hematology

Email: kashchavtseva.n@blood.ru
ORCID iD: 0000-0001-8877-9458

врач-патологоанатом патологоанатомического отд-ния

俄罗斯联邦, Moscow

Larisa Mendeleeva

National Medical Research Center for Hematology

Email: kashchavtseva.n@blood.ru
ORCID iD: 0000-0002-4966-8146

доктор медицинских наук, профессор, зав. отд. химиотерапии парапротеинемических гемобластозов, рук. управления по научной и образовательной работе

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件