Hepatitis C virus - related cryoglobulinemic vasculitis with renal involvement current possibilities of diagnostic and treatment

Full Text

ГН - гломерулонефрит ИНФ-α - интерферон-α КГ - криоглобулинемия МКГН - мезангиокапиллярный гломерулонефрит МПГН - мембранопролиферативный гломерулонефрит ПАФ -- плазмаферез ПВТ - противовирусная терапия ПегИНФ-α - пегилированный интерферон-α ПКО - полный клинический ответ ПППД - препараты прямого противовирусного действия РФ - ревматоидный фактор УВО - устойчивый вирусологический ответ ФСГС - фокально-сегментарный гломерулосклероз ХГС - хронический гепатит С ЧКО - частичный клинический ответ BLyS - стимулятор В-лимфоцитов HCV - вирус гепатита С Термин криоглобулинемия (КГ) известен с середины ХХ в., когда V. Lerner и G. Watson (1948) установили, что свойство сыворотки крови обратимо преципитировать при температуре ниже 37 °С зависит от наличия в ней иммуноглобулинов [1]. Клиническое значение КГ впервые отметил M. Meltzer, описавший в 1966 г. «эссенциальную» смешанную криоглобулинемию из иммуноглобулинов разных изотипов, которая ассоциировалась с тремя клиническими симптомами - пурпурой, артралгиями и слабостью, впоследствии обозначенными как триада Мельтцера с возможным присоединением гломерулонефрита [2]. В 1974 г. J.C. Brout и соавт. предложили разделение криоглобулинемии на три типа в зависимости от компонентов криопреципитата. Согласно этой классификации типы II и III относятся к смешанной КГ и состоят из антигена - обычно поликлонального IgG и анти-IgG - моноклонального IgMκ (тип II) или поликлонального IgM (тип III) со свойствами ревматоидного фактора (РФ) [3]. После идентификации в 1989 г. вируса гепатита С (HCV) практически сразу была отмечена связь смешанной КГ с HCV-инфекцией, что послужило поводом для новой волны интереса к проблеме КГ и повлекло за собой кардинальные изменения в ее изучении. В настоящее время смешанную КГ II типа рассматривают как специфический маркер хронической HCV-инфекции, о чем свидетельствует обнаружение HCV-инфекции у 80-95% больных со смешанной КГ (II типа) и выявление криоглобулинов в сыворотке крови / криопреципитатах примерно у половины больных хроническим гепатитом С (ХГС), причем оказалось, что концентрация HCV RNA в криопреципитатах в десятки тысяч раз превосходит ее концентрацию в сыворотке [4-6]. Участие HCV в развитии КГ и криоглобулинемического синдрома подтверждается наличием HCV в иммунных комплексах (HCVIgG - IgMκРФ) и обнаружением антигенов вируса и HCV РНК методом гибридизации in situ в поврежденных тканях [7, 8]. Нами проведено исследование частоты смешанной КГ в группе из 130 больных гепатологического отделения многопрофильного стационара с установленным диагнозом ХГС: КГ выявлена в сыворотке крови у 37% больных [9]. Полученные нами данные практически не отличаются от приводимых в литературе: частота КГ среди лиц, инфицированных HCV, в Европе оценивается в диапазоне от 34% в Италии до 54% во Франции [8]. Патогенез клинически значимого криоглобулинемического синдрома, наблюдающегося у 30% больных, рассматривают с позиции лимфотропности HCV. Результатом взаимодействия антигенов вируса со специфическими рецепторами на поверхности В-лимфоцитов (установлено взаимодействие E2 HCV с CD81 В-лимфоцитов) является поли/олиго/моноклональная пролиферация В-лимфоцитов с повышенной продукцией широкого спектра аутоантител. Образованные иммунные комплексы, в том числе смешанные криоглобулины, создают субстрат иммунопатологических реакций, которые лежат в основе клинических проявлений КГ. У части больных длительная активация В-лимфоцитов с накоплением генетических изменений ведет к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации [7, 8, 10]. Клинический симптомокомплекс, ассоциированный с криоглобулинемическим васкулитом, включает кожный васкулит (сосудистая пурпура), вовлечение суставов (артралгии, артриты), в том числе в составе классической триады Мельтцера (пурпура, артралгии и слабость), кроме того, поражение слюнных желез, периферической нервной системы (сенсорная или сенсорно-моторная полиневропатия), почек (криоглобулинемический мезангиокапиллярный гломерулонефрит - ГН). Реже развивается легочный васкулит или фиброзирующий альвеолит, поражение сосудов желудочно-кишечного тракта, головного мозга, коронарных сосудов [8, 11, 12]. У больных с HCV-инфекцией без КГ также возможно развитие системных проявлений, однако при наличии КГ их частота выше, а спектр - шире. Больные с КГ характеризуются и значимо большей частотой выявления иммунных нарушений: повышения активности РФ (у 84,4% против 24,2%), уровня IgМ (у 68,8% против 20,9%), снижения гемолитической активности комплемента (у 92,2% против 29%) [11]. Среди спектра системных проявлений хронической HCV-инфекции поражение почек нередко определяет прогноз [6, 9, 11]. В ассоциации с инфекцией вируса гепатита С описано несколько форм ГН: криоглобулинемический и некриоглобулинемический мезангиокапиллярный/мембранопролиферативный (МКГН/МПГН), диффузный пролиферативно- экссудативный ГН, мембранозный ГН. Имеются отдельные наблюдения у лиц, инфицированных вирусом гепатита С, нефрита с минимальными изменениями, фокально-сегментарного гломерулосклероза (ФСГС), IgA-нефропатии и таких более редких форм, как фибриллярный и иммунотактоидный, однако причинная связь этих форм ГН с HCV-инфекцией окончательно не определена. По данным Итальянского регистра почечных биопсий, HCV-инфекция выявлена у 88,4% больных с криоглобулинемическим МКГН, существенно реже (17,8%) - у больных с МКГН без КГ. По нашим собственным данным, поражение почек диагностируется у 17,5% (10 из 57) больных с КГ, выявленной среди 130 больных гепатологического отделения с установленным диагнозом HCV. При этом среди больных с HCV-инфекцией и поражением почек морфологическая картина криоглобулинемического МКГН отмечена у 75% [9]. По мнению большинства исследователей, развивающийся у больных с HCV-инфекцией ГН имеет преимущественно криоглобулинемическую природу, хотя некоторые авторы отмечают возможность некриоглобулинемического поражения почек в рамках HCV-инфекции [6, 13-15]. Предполагают, что в генезе криоглобулинемического ГН основная роль принадлежит моноклональному компоненту смешанной КГ II типа благодаря наличию в его антигенсвязывающей части WA-кросс-идиотипа, обладающего уникальной способностью перекрестно связываться с тканевыми структурами почки, в частности, с фибронектином мезангиального матрикса [6]. Этим объясняют высокую частоту развития ГН при ассоциированной с HCV-инфекцией (HCV) КГ II типа (в 3 раза чаще по сравнению с КГ III типa). К развитию МКГН приводит отложение иммунных комплексов, состоящих из IgMκ-РФ и анти-HCV класса IgG в субэндотелиальном пространстве и мезангии клубочков почек (рис. 1). Показано, что персистенция HCV до появления смешанной КГ III типа составляет 7,6±7,7 года, до развития смешанной КГ II типа (наиболее нефритогенного типа) - 14,2±13,7 года, а возникновение ГН от первых проявлений КГ - около 4 лет (от 0 до 492 мес) [6, 9]. Мы оценили длительность периода инфицирования HCV до появления у больных признаков поражения почек и установили, что она составила в среднем около 197 мес [9]. У отдельных больных (14%) клинические признаки поражения почек возникали одновременно с другими системными проявлениями КГ (кожная пурпура, триада Мельтцера, нейропатия, синдромы Рейно и Шегрена, поражение желудочно-кишечного тракта, легких) и иногда даже предшествовали им («нефритические маски» КГ). Морфологические изменения в почках при криоглобулинемическом МКГН имеют некоторые особенности, позволяющие отличать его от идиопатического МКГН I типа. Этими особенностями являются: 1) внутрикапиллярные («внутрипросветные») тромбы, состоящие из преципитатов криоглобулинов и при электронной микроскопии имеющие вид фибриллярных или кристаллоидных структур; 2) гиперклеточность клубочков из-за массивной инфильтрации лейкоцитами, главным образом моноцитами (число инфильтрирующих моноцитов в острую стадию заболевания может достигать 80 клеток в одном клубочке, что в среднем в 4 раза больше, чем у больных, например, активным пролиферативным волчаночным нефритом); 3) выраженное удвоение и утолщение базальной мембраны клубочков почек (в большей степени за счет расположения по периферии моноцитов, а не в связи с интерпозицией мезангиального матрикса и мезангиальных клеток), 4) васкулит артерий мелкого и среднего калибра с участками фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки (рис. 2, см. на цветной вклейке). Склеротические изменения чаще выражены умеренно и выявляются непостоянно. Однако примерно в 10% случаев обнаруживают картину МКГН с зонами центролобулярного склероза. Морфологическая и иммунологическая картина напоминает идиопатический лобулярный МКГН I типа, за исключением выраженной моноцитарной инфильтрации. У части больных (25%), обычно с умеренно выраженным мочевым синдромом, в том числе после интенсивной терапии, при гистологическом исследовании биопсийного материала отмечается картина мезангиопролиферативного ГН [6, 9, 16]. К клиническим критериям неблагоприятного прогноза криоглобулинемического ГН в рамках HCV-инфекции относят: старший (более 50 лет) возраст, рецидивирующую кожную пурпуру, повышение в дебюте заболевания уровня креатинина сыворотки (>1,5 мг/дл), низкий уровень С3 (<54 мг/дл), высокий уровень криокрита (>10%). Морфологическими критериями неблагоприятного прогноза служат наличие массивных внутрикапиллярных (внутрипросветных) тромбов, острый васкулит почечных артерий с полями фибриноидного некроза и моноцитарной инфильтрацией стенки [6, 9]. До признания вируса гепатита С как этиологического фактора смешанной КГ традиционно у больных с криоглобулинемическим васкулитом применялись глюкокортикостероиды с присоединением или без добавления циклофосфана, внутривенное введение иммуноглобулина, плазмаферез (ПАФ). Однако эффективность такого лечения не была удовлетворительной и редко приводила к длительной ремиссии. Современное представление о связи HCV-инфекции с КГ изменило подход к лечению криоглобулинемического васкулита и его осложнений - первостепенное значение стали отводить этиотропной противовирусной терапии (ПВТ). Выбор тактики лечения больных HCV-криоглобулинемическим васкулитом основывается на тщательной оценке клинических проявлений и активности васкулита. Изолированное применение ПВТ рекомендуется при низкой активности васкулита, при его начальных проявлениях. При тяжелых формах HCV-криоглобулинемического васкулита рекомендуют применение активной патогенетической терапии с последующим курсом ПВТ. Патогенетическая терапия включает средства, направленные на устранение олиго- и моноклональной пролиферации В-лимфоцитов (антитела к CD20 В-лимфоцитам - ритуксимаб), на подавление иммунного воспаления, продукцию аутоантител и образование иммунных комплексов (традиционные иммуносупрессивные препараты - преднизолон, циклофосфан), ПАФ для быстрого удаления иммунных реактантов и медиаторов воспаления, а также симптоматическую терапию [17-19]. Основные принципы терапии больных смешанной КГ, ассоциированной с HCV-инфекцией, представлены в табл. 1. Противовирусная терапия пегилированным интерфероном-α (ПегИНФ-α) и рибавирином долгие годы являлась золотым стандартом лечения пациентов с HCV-инфекцией, поскольку устранение этиологического фактора способно привести к стойкой ремиссии васкулита. В исследовании, проведанном в Клинике им. Е.М. Тареева, эффективность ПВТ препаратами ПегИНФ-α и рибавирина оценена в 18 наблюдениях криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с HCV-инфекцией. Устойчивый вирусологический ответ (УВО) достигнут у 48,0%, полная клиническая ремиссия васкулита - у 68%, элиминация КГ - у 32,0%. Установлена ассоциация как клинического (χ2=20,23; p=0,002), так и иммунологического (χ2=29,11; p=0,005) ответа с достижением УВО. Эффективность ПВТ была наиболее высокой в отношении кожного и суставного синдромов (частота ремиссии 87,5 и 80% соответственно) и существенно ниже в отношении поражения периферической нервной системы (42%) и почек (58%). Отсутствие клинического ответа (у 4 больных с поражением почек) или развитие обострения васкулита, потребовавшие отмены ПВТ (у 4 больных; из них двое - с поражением почек), ассоциировались с исходно более высокой активностью васкулита и поражением почек. Эти данные согласуются с накопленным мировым опытом комбинированной терапии ПегИФН-α и рибавирином у больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, показавшим достижение ремиссии у 44-73% больных в зависимости от степени активности васкулита [20]. Внедрение в клиническую практику новых пероральных препаратов прямого противовирусного действия для лечения HCV-инфекции и ассоциированного с ней криоглобулинемического васкулита впервые показало возможность достижения УВО более чем у 95% пациентов, что значительно улучшает прогноз у этих пациентов [21-23]. Препараты прямого противовирусного действия (ПППД) представляют собой ингибиторы неструктурных белков вируса NS3/4А (телапревир, боцепревир, симепревир, паритапревир, воксилапревир, асунапревир, гразопревир, глекапревир), NS5А (ледипасвир, даклатасвир, омбитасвир, элбатасвир, пибрентасвир и велпатасвир), NS5B - нуклеозидные аналоги (софосбувир) и ненуклеотидные ингибиторы (дасабувир, беклабувир). Применение ингибиторов протеазы NS3/4A первого поколения - телапревира и боцепревира, которые были одобрены для лечения ХГС в сочетании с ИФН-α/РБВ в 2011 г., хотя и увеличивали эффективность лечения, плохо переносились (из-за присутствия ИФН-α и RBV в схеме лечения) - почти у половины больных наблюдались нежелательные явления, и 93% из них нуждались в эритропоэтин-стимулирующих средствах для лечения анемии, индуцированной рибавирином. Новые безинтерфероновые препараты в настоящее время доступны к использованию, вызывая УВО в 95% и более случаев их применения и имеют небольшое количество нежелательных явлений. В 2015 г. комитетом Международной группы исследования внепеченочных проявлений HCV-инфекции (ISG-EHCV) возглавляемым Patrice Cacoub, опубликованы рекомендации по лечению внепеченочных проявлений HCV-инфекции. Согласно этим рекомендациям противовирусная терапия показана всем больным с HCV-инфекцией с внепеченочными проявлениями, особенно у пациентов с криоглобулинемическим васкулитом и поражением почек. В качестве стандартной терапии при HCV-инфекции с внепеченочными проявлениями рекомендуют применение ПППД без интерферона (с RBV или без него) [24]. Выбор комбинаций лекарственных средств и продолжительность лечения обычно определяются эффективностью схемы, генотипом, наличием у пациента цирроза и с учетом предшествующего опыта лечения ХГС [24] Стандартный курс терапии - 12 нед, при циррозе он может быть увеличен до 24 нед. Согласно рекомендациям KIDIGO, которые были опубликованы в 2018 г., для лечения пациентов с HCV-инфекцией и поражением почек при выборе схемы лечения необходимо учитывать скорость клубочковой фильтрации (СКФ; табл. 2) [25]. Многочисленные исследования показали, что терапия софосбувиром эффективна у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2, однако его активный метаболит GS-331007 накапливается при почечной недостаточности, поэтому софосбувир не одобрен для пациентов с СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 [26-28]. Частота полной клинической ремиссии у пациентов с HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом после терапии ПППД без ИФН широко варьировала между исследованиями, но во всех исследованиях сообщалось, что 85% пациентов имели либо полный (ПКО; 65%), либо частичный клинический ответ (ЧКО; 20%) [22, 23, 29]. В целом, у 54% пациентов с УВО после ПППД терапии наблюдался ПКО (исчезновение клинических проявлений криоглобулинемического васкулита и отсутствие клинического рецидива). При этом такие симптомы, как миалгия, артралгия, пурпура и язвенно-некротический ангиит, лучше отвечали на лечение (75-100%), чем поражение почек, периферической нервной системы (30-70%) [22, 23, 29]. В 2015 г. M. Sise и соавт. опубликовали опыт лечения ПППД 12 пациентов с HCV-ассоциированным васкулитом (7 - с поражением почек, 5 - с МПГН). Схемы лечения включали софосбувир + симепривир (n=8) или софосбувир + рибавирин (n=4) в течение 12-24 нед. УВО получен у 86% (у 6 из 7 больных с HCV-КГ и ГН). У пациентов, достигших УВО, отмечено снижение сывороточного креатинина и протеинурии. Снижение уровня смешанной КГ отмечено у 89% и полное исчезновение - у 4 из 9 больных на основании повторных исследований после лечения [30]. S. Rutledge и соавт. опубликовали метаанализ 8 исследований (28 больных с HCV-ассоцированным криоглобулинемическим ГН), касающихся эффективности и безопасности ПВТ ПППД: у 17 (33%) больных отмечена полная клиническая ремиссия ГН и у 15 (29%) - улучшение почечных параметров (табл. 3). Важно отметить, что ни в одном исследовании не отмечено ухудшения функции почек, даже у тех, кто получал софосбувир с клиренсом креатинина <30 мл/мин/1,73 м² [31]. С 2014 по 2017 г. проведено международное многоцентровое исследование (VASCUVALDIC), в которое включено 148 пациентов с HCV-инфекцией и криоглобулинемическим васкулитом. У всех пациентов применяли ПВТ ПППД: софосбувир/даклатасвир (n=53), софосбувир/рибавирин (n=51), софосбувир/ледипасвир (n=23), софосбувир/симепревир (n=18). Через 12 нед после прекращения терапии ПППД ПКО отмечен у 106 пациентов (72,6%), ЧКО - у 33 (22,6%), отсутствие ответа - у 7 (4,8%). ЧКО наблюдался у 17 из 26 пациентов с поражением почек, у 29 из 86 с поражением периферической нервной системы и у 2 из 15 с язвенно-некротическим ангиитом. Криоглобулины не обнаруживались в образцах крови у 53,1% пациентов, а 97,2% пациентов имели УВО. В течение ПВТ 14,3% получали глюкокортикостероиды, иммуносупрессанты и ПАФ. К неблагоприятным факторам ответа на лечение (ЧКО или отсутствие ответа) авторы отнесли тяжелые формы криоглобулинемического васкулита с развитием быстропрогрессирующего ГН, поражение периферической нервной системы [32]. Увеличение длительности наблюдения за больными после ПВТ показало, что у части больных, несмотря на достижение УВО, сохраняются иммунологические маркеры лимфопролиферации (выявление КГ, повышение активности РФ, снижение уровня комплемента) и наблюдаются поздние (в сроки свыше 6 мес после ПВТ) рецидивы васкулита и даже развитие В-лимфомы при сохранении авиремии. Причиной таких рецидивов может служить персистенция HCV в лимфоцитах - так называемая «латентная» HCV-инфекция. В пользу значения «латентной» HCV-инфекции свидетельствует показанная корреляция между обнаружением РНК HCV в В-лимфоцитах и иммунологическими маркерами - выявлением КГ, активностью РФ, снижением комплемента. Однако РНК HCV не всегда обнаруживается в В-лимфоцитах, в связи с чем не исключается возможность продолжающейся независимой от вируса (после его полной элиминации) лимфопролиферации, по крайней мере у части больных. При этом обсуждается особая роль генетических факторов, а также сохранения и после элиминации вируса высокой продукции стимулятора В-лимфоцитов (B-lymphocyte stimulator - BlyS, известный также как BAFF) [33, 34]. Возможность сохранения независимой от вируса лимфопролиферации при HCV-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите обусловливает целесообразность применения СD20 моноклональных антител (ритуксимаба). Ритуксимаб вызывает лизис и апоптоз В-лимфоцитов и, таким образом, устраняет основное патогенетическое звено - олиго- и моноклональную лимфопролиферацию. Накопленный к настоящему времени опыт применения ритуксимаба в качестве монотерапии у больных тяжелыми формами HCV-криоглобулинемического васкулита, резистентными к предшествующей иммуносупрессивной и/или ПВТ, показал его высокую эффективность - достижение клинического улучшения у 80-90%, ремиссии - почти у половины больных. Недостатками этого лечения являются нестойкость эффекта с развитием обострения васкулита через несколько месяцев после лечения, а также установленная возможность активации вирусной репликации после лечения; это служит основанием для назначения противовирусной терапии. Заключение Таким образом, установление этиологической связи КГ II типа с HCV-инфекцией привело к углублению понимания механизмов взаимодействия иммунной системы с вирусной инфекцией и способствовало правильной трактовке клинических симптомов, возникающих в рамках HCV-ассоциированной КГ. Поражение почек является тяжелым, нередко определяющим прогноз внепеченочным проявлением криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с HCV-инфекцией. С профилактической целью представляется важным у всех больных с HCV-инфекцией проводить исследование на смешанную КГ. При выявлении КГ важно проведение ПВТ еще до развития тяжелого поражения почек. Ранняя диагностика поражения почек и своевременно начатое лечение имеют первостепенное значение в улучшении прогноза пациентов. Решающим условием терапии связанных с HCV-инфекцией внепеченочных проявлений является эрадикация вируса. Сегодня препаратами выбора при лечении больных с HCV являются ПППД, существуют эффективные схемы ПППД без ИФН для пациентов с HCV-инфекцией со всеми генотипами и всеми уровнями почечной недостаточности. Иммуносупрессия в настоящее время показана больным с тяжелым HCV-ассоциированым криоглобулинемическим васкулитом. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

S. Yu Milovanova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

L. V Kozlovskaya(Lysenko)

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

L. Yu Milovanova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

N. B Gordovskaya

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

T. M Ignatova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

M. V Taranova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

T. V Androsova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files