Primary aldosteronism: The Mayo Clinic approach

Full Text

АГ – артериальная гипертензия

АД – артериальное давление

АКТГ – адренокортикотропный гормон

АПА – альдостеронпродуцирующая аденома

БКК – блокатор кальциевых каналов

БРА – блокатор рецепторов ангиотензина

ИАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ИГА – идиопатическая гиперплазия надпочечников

ИЛ – индекс латерализации

КТ – компьютерная томография

НВ – надпочечниковая вена

НПВ – нижняя полая вена

ПГА – первичный гиперальдостеронизм

СВЗК – селективный венозный забор крови

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания по-прежнему остаются лидирующей причиной смертности по всему миру. Среди эндокринных причин вторичной артериальной гипертензии (АГ) лидерство принадлежит первичному гиперальдостеронизму (ПГА), который наблюдается у 5% пациентов с гипертензией [1].

ПГА – это синдром, характеризующийся повышенным уровнем альдостерона, который относительно автономен от ренин-ангиотензиновой системы. Повышение уровня альдостерона является причиной АГ, снижения уровня ренина плазмы, задержки натрия и ускоренного выведения калия [2]. Подтверждение диагноза дает врачу уникальную возможность либо полностью излечить АГ, либо использовать эффективную специфическую терапию. Однако в силу различных причин врачи часто не уделяют достаточного внимания диагностике этого заболевания и диагноз ставят с опозданием, после многих лет жизни с неконтролируемой АГ и развитием необратимых осложнений – почечной недостаточности и заболеваний сердца.

К сожалению, современные клинические рекомендации не оказали значимого влияния на частоту диагностирования ПГА. Возможно, причина кроется в сложностях соблюдения правил отмены антигипертензивных препаратов при выполнении рекомендованных протоколов гормонального обследования, а также в выделении определенных групп пациентов, кому показана диагностика.

Поэтому мы хотим представить подход к диагностике ПГА, разработанный доктором медицинских наук, профессором У. Янгом, применяемый в эндокринологическом отделении клиники Мэйо, которая признана лучшей клиникой по лечению эндокринных заболеваний в США в 2019 г. Основная задача, по мнению доктора Янга, состоит в максимальном упрощении алгоритма диагностики, чтобы уменьшить количество барьеров перед врачом. Отсутствие как такового клинического фенотипа диктует необходимость исключать ПГА у всех пациентов с АГ, как минимум однократно (рис. 1).

 

Рис. 1. Алгоритм диагностики ПГА [3].

 

Особенности первичной диагностики

• Первичная диагностика заключается в определении уровня альдостерона и ренина плазмы.
• Забор крови осуществляют до 10 ч утра на фоне либерализованной по соли диеты, пациент необязательно должен приходить натощак.
• В течение 2 ч до анализа желательно, чтобы пациент находился в вертикальном положении, непосредственное взятие крови проводится в положении сидя.

Что касается специальной подготовки, то она не требуется. Пациент может принимать любые антигипертензивные препараты, в том числе антагонисты минералокортикоидных рецепторов, так как ни один препарат не может вызывать ложноположительный результат, если использовать определенный уровень cut-off для альдостерона плазмы. В качестве такой точки в клинике Мэйо используется уровень альдостерона более 10 нг/дл (277 пмоль/л) в сочетании с низкой активностью ренина (менее 1 нг/мл в час) либо уровнем прямого ренина ниже референсных значений.

• Положительный первичный тест = альдостерон > 10 нг/дл + активность ренина <1 нг/мл в час или прямой ренин ниже референса.

Использование ренин-альдостеронового соотношения может ввести в заблуждение, так как его значение в большой мере зависит от величины делителя. Например, при уровне альдостерона плазмы 3 нг/дл и активности ренина 0,1 нг/мл в час соотношение будет равняться 30, что является ложноположительным значением. Очевидно, что у пациента нет ПГА. Более того, еще в школе нас учили, что на 0 делить нельзя, и при активности ренина меньше 0,1 нг/мл в час вопрос о соотношении отпадает сам собой уже с позиций арифметики. Поэтому в клинической практике удобнее использовать абсолютные величины.

Положительный первичный тест делает диагноз ПГА весьма вероятным, после чего можно переходить к следующему шагу – подтверждающему тесту.

Исключением являются пациенты со спонтанной гипокалиемией, уровнем альдостерона более 20 нг/дл и активности ренина менее 1 нг/мл в час. Такое сочетание позволяет установить диагноз ПГА без проведения подтверждающего теста [4]. Всем остальным пациентам показано проведение одного из следующих его вариантов:

• тест с натриевой нагрузкой;
• тест с физиологическим раствором;
• супрессивный тест с флудрокортизоном;
• тест с каптоприлом.

В клинике Мэйо используется тест с натриевой нагрузкой, в ходе которого проводят контроль альдостерона и натрия в суточной моче на фоне свободной солевой диеты. В норме при соблюдении таковой уровень натрия в суточной моче должен быть более 200 ммоль/л, а уровень альдостерона, соответственно, должен быть менее 12 мкг.

• Положительный подтверждающий тест= натрий в суточной моче >200 ммоль/л + альдостерон >12 мкг.

Следующий этап – установление источника гиперпродукции альдостерона. Заблуждением является мнение о том, что лидирующая причина ПГА – описанная в 1955 г. Джеромом Конном односторонняя альдостеронпродуцирующая аденома (АПА). Альдостерома, как причина функционально автономной гиперпродукции альдостерона, выявляется лишь в 30% случаев, тогда как двусторонняя идиопатическая гиперплазия надпочечников – в 60% [3]. Односторонняя адреналэктомия является методом выбора при наличии альдостеромы. Нормализация калия и улучшение течения АГ происходят практически у всех пациентов, выздоровление наступает в 40% случаев [5]. В случае идиопатической двусторонней гиперпродукция альдостерона показано консервативное лечение антагонистами минералокортикоидных рецепторов.

Всем пациентам с установленным диагнозом ПГА проводится компьютерная томография (КТ) надпочечников. Для альдостеромы характерны небольшой размер (до 2 см) и невысокая плотность (менее 10 HU). Однако информативность КТ в латерализации источника ПГА составляет около 57%, что недостаточно, если речь идет о дальнейшей перспективе оперативного лечения [3].

Именно поэтому при положительном настрое пациента на хирургическое лечение и отсутствии абсолютных противопоказаний к таковому «золотым стандартом» определения причины ПГА является селективный венозный забор крови (СВЗК). Единственное исключение – случаи визуализации односторонних образований надпочечников у пациентов моложе 35 лет с тяжелым течением ПГА (сочетание спонтанной гипокалиемии с уровнем альдостерона более 30 нг/дл) [4, 6]. В этой очень редкой ситуации пациент может быть сразу направлен на оперативное лечение без проведения СВЗК. Однако более 95% пациентов с ПГА старше 35 лет и не имеют описанной КТ-картины, поэтому им показано дообследование. В представленном ниже клиническом случае наглядно отражены все этапы диагностики ПГА, а также важность проведения СВЗК при подготовке к оперативному вмешательству.

Клиническое наблюдение

Пациент 67 лет. В анамнезе АГ в течение 20 лет. Уровень артериального давления (АД) в пределах 130/80 мм рт. ст. на четырех антигипертензивных препаратах: карведилол 25 мг 2 раза в сутки (β-адреноблокатор), ирбесартан 300 мг/сут (блокатор рецепторов ангиотензина – БРА), амлодипин 5 мг/сут (блокатор кальциевых каналов – БКК), гидрохлоротиазид 12,5 мг/сут (тиазидный диуретик). Пациент также принимает препараты калия в дозе 6 г хлорида калия в сутки. При объективном осмотре уровень АД 140/80 мм рт. ст., пульс 64 уд/мин, индекс массы тела 35 кг/м². При лабораторном исследовании определялась гипокалиемия до 3,4 ммоль/л, функция почек в норме (креатинин 1,0 мг/дл). Уровень альдостерона плазмы составлял 21 нг/дл, уровень ренина подавлен (менее 0,6 нг/мл в час). Таким образом, первичный тест – положительный.

При проведении подтверждающего теста уровень натрия суточной мочи на свободной солевой диете составил более 200 ммоль/л, в то время как альдостерона – 27 мкг, что однозначно подтвердило наличие ПГА.

При проведении КТ выявлены узелок в левом надпочечнике, а также небольшое утолщение в правом надпочечнике (рис. 2).

 

Рис. 2. КТ-снимки 67-летнего пациента с ПГА в аксиальной проекции. Узелок в левом надпочечнике и участок утолщения в правом надпочечнике [3].

 

Следующий этап предоперационной подготовки – проведение селективного забора крови из надпочечниковых вен (НВ). В клинике Мэйо забор проводится на фоне введения препарата адренокортикотропного гормона (АКТГ) короткого действия (козинтропин 50 мкг/ч). Точность катетеризации каждой из НВ подтверждается градиентом по кортизолу ≥5 в каждой из сторон по отношению к нижней полой вене (НПВ). Чаще всего кортизол в надпочечниках на стимуляции в 10, 20, 30 раз выше, так же как в данном клиническом случае (см. таблицу). Необходимо отметить, что на момент написания статьи кортикотропин короткого действия недоступен в России, поэтому СВЗК выполняется по протоколу без стимуляции.

 

Результаты СВЗК
Вена	Альдостерон (А), нг/дл	Кортизол (С), мкг/дл	Альдостерон/кортизол	ИЛ
Правая НВ	9000	742	12,1	11,5:1
Левая НВ	480	457	1,05
НПВ	40	20	2,0

 

Уровень кортизола в левой НВ всегда ниже, чем справа, вследствие впадения нижней диафрагмальной вены и разведения. Скорректировать последнее позволяет расчет соотношения альдостерона к кортизолу во всех трех точках (правая, левая НВ). Затем для получения индекса латерализации (ИЛ) необходимо разделить соотношение альдостерон/кортизол доминирующей стороны (в данном случае справа) на это же соотношение слева. Таким образом, правый надпочечник вырабатывает в 11,5 раза больше альдостерона, чем левый. ИЛ≥4 доказывает одностороннюю гиперпродукцию альдостерона.

На представленном графике отражены результаты анализа протоколов СВЗК 194 пациентов, проведенные в клинике Мэйо (рис. 3).

 

Рис. 3. Распределение пациентов с ПГА на группы в зависимости от ИЛ и причины развития заболевания [7].

Примечание. ИГА – идиопатическая двусторонняя гиперплазия надпочечников, ОНГ – односторонняя надпочечниковая гиперплазия.

 

Пунктирная линия на графике соответствует значению ИЛ≥4. Группа пациентов с АПА отображена слева (n=102), закрашенные круги обозначают прооперированных пациентов. Как видно из графика, были пациенты с альдостеромой, у кого ИЛ равнялся менее 4:1, однако они излечились в ходе оперативного вмешательства. Центральная группа – пациенты с идиопатической гиперпродукцией альдостерона, с индексом менее 4:1 (n=84). Закрашенные круги обозначают 2 пациентов, чей индекс близок к 4:1, они прооперированы, однако добиться выздоровления не удалось. Двум другим пациентам проведено оперативное лечение по особым обстоятельствам. Справа редкая группа пациентов с односторонней надпочечниковой гиперплазией (n=8), у которых достигнут диагностический порог латерализации, они прооперированы, однако имела место гиперплазия надпочечника, и эти пациенты выздоровели в ходе длительного наблюдения. Селективный забор крови, конечно, не совершенен, как и любой другой тест, но остается «золотым стандартом» диагностики.

Возвратимся к клиническому случаю. На 3-й день пациенту проведена лапароскопическая правосторонняя ­адреналэктомия. По результатам морфологического исследования в правом надпочечнике подтверждено наличие 6 мм аденомы. На следующий день после операции уровень альдостерона – ниже границы определения, что говорит об излечении пациента от ПГА.

В послеоперационном периоде рекомендовано:

• отменить АМКР, а также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и БРА, которые могут вызвать гиперкалиемию;
• дозу антигипертензивных препаратов уменьшить на 50% под контролем АД;
• контроль уровня калия 1 раз в неделю на протяжении 4 нед. Если калий более 5,2 ммоль/л временно назначается флудрокортизон 0,1 мг/сут, дозу флудрокортизона можно уменьшить в 2 раза, как только уровень калия снизится менее 4,5 ммоль/л. Спустя 2–4 нед флудрокортизон отменяется [8];
• эффект от операции можно оценить окончательно через 2–3 мес.

Через 3 года после операции уровень систолического давления у пациента находился в целевом диапазоне 120– 140 мм рт. ст. на фоне приема 5 мг амлодипина, 12,5 мг гипотиазида, сниженной по сравнению с предоперационным периодом в 2 раза дозы β-адреноблокаторов, отмены БРА и препаратов хлорида калия. Также отсутствовала необходимость пожизненного приема АМКР. Таким образом, можно смело говорить об улучшении качества жизни и снижении сердечно-сосудистых рисков.

Дополнительные аспекты диагностики и лечения ПГА

Еще раз важно подчеркнуть, что проведение первичного тестирования ПГА не требует специальной подготовки и отмены антигипертензивных препаратов. Однако врач может столкнуться с определенными клиническими ситуациями, которые требуют разъяснения.

Некоторые лекарственные препараты так же, как и наличие некомпенсированной гипокалиемии, могут вызывать ложноотрицательный результат при проведении первичной диагностики. Например, при приеме петлевых диуретиков или больших доз ИАПФ возможно повышение активности ренина. Поэтому в описанных ситуациях либо на фоне приема β-адреноблокаторов, дигидропиридиновых БКК, АМКР, при получении уровня ренина в пределах референса показано проведение повторной диагностики. Перед этим необходимо компенсировать гипокалиемию, отменить ИАПФ, БРА, петлевые диуретики, дигидропиридиновые БКК на 2 нед, АМКР на 4 нед. Возможно назначение препаратов с минимальным влиянием на альдостерон-рениновую систему (верапамил, доксазозин).

У пациентов, получающих глюкокортикоиды в относительно небольших дозах, несмотря на некоторое снижение АКТГ и кортизола за счет минералокортикоидного действия препарата, также возможна диагностика ПГА. Если у пациента на фоне приема глюкокортикоидов уровень ренина низкий, а альдостерон выше 10 нг/дл – это интерпретируется как положительный результат теста.

Проведение подтверждающего теста и СВЗК также не требует отмены антигипертензивных препаратов, если уровень ренина подавлен. При наличии хронической болезни почек со снижением скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м² при проведении СВЗК должна проводиться профилактика контраст-индуцированной нефропатии согласно существующим протоколам и минимизацией количества вводимого контраста.

В связи с отсутствием на территории Российской Федерации синактена короткого действия важно отметить, что без стимуляции оптимально провести забор крови из обеих НВ во время СВЗК одновременно. В этом случае уровень эндогенного АКТГ не будет значимо влиять на результаты забора, а диагностическим градиент по кортизолу между НВ и НПВ будет считаться при значении ≥1:3.

Переходя к вопросу консервативной терапии ПГА, отметим, что правильная доза АМКР спиронолактона (назначается однократно в сутки) или эплеренона (назначается 2 раза в день) – это та доза, которая позволяет добиться высоконормального уровня калия, – выше 4,5 ммоль/л.

На протяжении последних полутора лет опубликованы результаты исследований, сравнивающих эффективность оперативного и консервативного методов лечения ПГА. В одном из них проводилось сравнение качества жизни [9], в другом – оценивались сердечно-сосудистые исходы и динамика функции почек у пациентов с ПГА [10]. В обоих исследованиях достоверно подтверждены преимущества хирургического лечения. Частично это может быть обусловлено назначением недостаточной дозы АМКР и как следствие – отсутствием должной блокады минералокортикоидных рецепторов.

Заключение

Представленный клинический случай и обзор состояния проблемы ПГА, как наиболее частой причины вторичной АГ, демонстрируют отсутствие обоснованных препятствий для внедрения в клиническую практику врачей разных специальностей диагностики данного состояния.

About the authors

W. Young

Mayo Clinic

Email: ladygina.do@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5481-4884

д.м.н., магистр наук, проф., врач-эндокринолог отд-ния эндокринологии, диабетологии, метаболизма и питания клиники ­Мэйо

United States, Rochester

D. O. Ladygina

Department of Presidential Affairs Clinic

Author for correspondence.
Email: ladygina.do@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6418-7060

к.м.н., зав. отд-нием эндокринологии ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой», гл. внештатный эндокринолог Главного медицинского управления Управления делами Президента РФ

Russian Federation, Moscow

O. V. Balutina

Mukhin Clinical Hospital

Email: ladygina.do@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4938-1871

врач-эндокринолог ГБУЗ «ГКБ им. Е.О. Мухина»

Russian Federation, Moscow

D. G. Beltsevich

Endocrinology Research Centre

Email: ladygina.do@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7098-4584

проф. РАН, д.м.н., гл. науч. сотр. отд-ния хирургии ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files