Adenoma of the parathyroid gland in a young woman with chronic kidney disease: primary or tertiary hyperparathyroidism?

Full Text

АД – артериальное давление

ГПТ – гиперпаратиреоз

ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ОЩЖ – околощитовидная железа

ПТГ – паратиреоидный гормон

ПТЭ – паратиреоидэктомия

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

УЗИ – ультразвуковое исследование

ХБП – хроническая болезнь почек

Первичный гиперпаратиреоз (ГПТ) относится к распространенным эндокринопатиям. В большинстве случаев он является спорадическим заболеванием, вызываемым доброкачественной моноклональной опухолью – аденомой околощитовидных желез (ОЩЖ), в 5–10% – наследственным заболеванием, обусловленным генетическими аномалиями, очень редко – карциномой ОЩЖ. Заболеваемость первичным ГПТ стабильно нарастает после 25 лет, достигает своего максимума в 50–55 лет и двукратно преобладает у женщин [1]. Накопленный опыт показывает, что первичный ГПТ в молодом возрасте встречается редко, носит спорадический характер, чаще обусловлен солитарной аденомой ОЩЖ и имеет клиническое течение в виде манифестных форм [2].

Определенный интерес представляет развитие первичного ГПТ у пациентов, страдающих хронической болезнью почек (ХБП). Описаны отдельные случаи, в том числе и собственное наблюдение, аденомы ОЩЖ у пациентки с ХБП [3]. У некоторых больных прослеживается четкая связь между первичным ГПТ и вызванной им почечной патологией (мочекаменная болезнь, хронический интерстициальный нефрит, нефрокальциноз); у других не исключается конкурентное сосуществование двух заболеваний – первичного ГПТ и не связанной с ним ХБП. Возможно также сочетание первичного ГПТ и вторичного на фоне почечной патологии [4–6].

Вторичный ГПТ – характерное и распространенное осложнение при ХБП. Его появление обусловлено комплексом гормонально-метаболических нарушений, наблюдаемых при снижении почечной функции, таких как нарушение соотношения сывороточного уровня морфогенетических белков – фактора роста фибробластов 23 (FGF23) и Klotho, положительный баланс в обмене фосфора с последующей гиперфосфатемией, гипокальциемия, дефицит активной формы витамина D, а также аномальный кальциемический ответ кости на действие паратиреоидного гормона (ПТГ). Вторичный ГПТ развивается с ранних стадий ХБП: поначалу ответная реакция ОЩЖ, выражающаяся в повышении синтеза и секреции ПТГ, является адаптивной. Дальнейшая утрата почечной функции и непрерывная стимуляция ОЩЖ перечисленными факторами «выключает» механизмы отрицательной обратной связи, что приводит к необратимой клеточной пролиферации и диффузной/диффузно-узловой гиперплазии ОЩЖ. Следующим этапом может быть образование автономного узла ОЩЖ с автономной секрецией ПТГ, свидетельствующее о формировании третичного ГПТ [7, 8].

Дифференциальный диагноз первичного и вторичного/третичного ГПТ, особенно на этапе почечной недостаточности и при отсутствии динамического исследования параметров минерально-костного обмена, весьма затруднителен [3, 9]. Приводим собственное клиническое наблюдение: молодая женщина, страдающая врожденной аномалией развития мочевыводящих путей, у которой при прогрессировании почечной недостаточности и выявлении ГПТ визуализировано одиночное образование в проекции левой верхней ОЩЖ, позволившее предположить первичный ГПТ; гистологическое исследование данного образования в послеоперационном периоде подтвердило наличие спорадической аденомы ОЩЖ.

Клиническое наблюдение

Пациентка Г., 1984 г.р. Наблюдается в ГБУЗ МО ­«МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» с 2004 г. Семейный анамнез по заболеваниям почек, эндокринной патологии и гиперкальциемии отсутствует. В 3-летнем возрасте (1987 г.) перенесла антирефлюксную операцию справа по поводу пузырно-мочеточникового рефлюкса. В последующие годы наблюдалась урологом. Весной 2004 г. обследована в урологическом стационаре. Общий анализ крови и мочи, анализ мочи по Нечипоренко и Зимницкому нормальные. Мочевина крови 7,7 ммоль/л, креатинин – 93 мкмоль/л (расчетная скорость клубочковой фильтрации – СКФ по CKD-EPI 80 мл/мин). По результатам ультразвукового исследования (УЗИ) и обзорной рентгенографии почек: двусторонняя поясничная дистопия, чашечно-лоханочная система не изменена; динамической реносцинтиграфии: небольшое уменьшение размеров и нарушение выделительной и накопительной функций средней степени правой почки; микционной цистографии: данных об активном и пассивном пузырно-мочеточниковом рефлюксе не получено. Заключение. Поясничная дистопия почек. Гипоплазия правой почки. Хронический пиелонефрит. Состояние после антирефлюксной операции справа. ХБП II стадии. Рекомендованы: продолжение наблюдения у уролога, регулярный посев мочи и прием антиуросептических препаратов, консультация нефролога.

В последующие 10 лет пациентка нерегулярно наблюдалась у уролога по месту жительства, информация о функции почек отсутствует. Первое обращение к нефрологу летом 2015 г. во время беременности сроком 17 нед. Функция почек (СКФ) соответствовала ХБП IIIа стадии и оставалась стабильной до родов (табл. 1). Содержание в крови общего кальция, пересчитанного на альбумин, а также фосфора находилось в референсном диапазоне, от исследования сывороточных уровней витамина D и ПТГ пациентка отказалась. Первые оперативные роды при сроке беременности 35–36 нед в связи с наличием синдрома задержки роста и хронической внутриутробной гипоксии плода проведены 27 января 2016 г.

 

Таблица 1. Клинико-лабораторные показатели пациентки Г. в период беременности
Параметр	2015–2016 г./срок беременности
	август/17 нед	ноябрь/25–26 нед	январь/33–34 нед
АД, мм рт. ст.	120/80	120/80	110/80
Общий анализ крови
Гемоглобин, г/л	94	98	–
СОЭ, мм	28	58	119
Биохимический анализ крови
Общий белок, г/л	68	69	56
Глюкоза, ммоль/л	4,3	4,4	4,3
Мочевина, ммоль/л	6,3	6,5	7,6
Креатинин, мкмоль/л	142	137	156
Кальций/сывороточный альбумин, ммоль/л	2,4	2,3	2,3
Фосфор, ммоль/л	1,07	1,22	1,17
Общий анализ мочи
Белок, г/л	0,7	0,5	0,3
Лейкоциты, п/зр.	10–15	1–2	3–4
Эритроциты, п/зр.	30	40–50	0
Посев мочи, КОЕ/мл	Энтерококк, протей, 103	–	Роста нет
СКФ, мл/мин (проба Реберга)	58	57	52

 

После родов пациентка продолжила наблюдение у нефролога. Через 2 года отмечены нарастание артериального давления (АД), протеинурии и резкое снижение функции почек (табл. 2). Исследован сывороточный уровень ПТГ, который составил 742 пг/мл (целевое значение ПТГ при ХБП IV стадии 70–110 пг/мл [10]). Пациентка направлена на УЗИ, сцинтиграфию и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) передней поверхности шеи. Заключение УЗИ передней поверхности шеи: щитовидная железа без особенностей; за верхним полюсом левой доли щитовидной железы определяется гипоэхогенное образование 16×14×9 мм с четкими контурами, неоднородной структуры, обильно васкуляризированное – образование левой верхней ОЩЖ. Заключение ОФЭКТ передней поверхности шеи: через 20–40 мин после введения индикатора определяется очаг патологической гиперфиксации радиофармпрепарата позади верхнего полюса левой доли щитовидной железы; признаки новообразования (аденомы) левой верхней ОЩЖ в ортотопическом положении (рис. 1). Заключение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии: минеральная плотность костной ткани в шейке бедра и поясничном отделе позвоночника находится в пределах ожидаемых по возрасту значений.

 

Рис. 1. Результат радиоизотопной сцинтиграфии и ОФЭКТ шеи и средостения. Очаг патологической гиперфиксации радиофармпрепарата позади верхнего полюса левой доли щитовидной железы; признаки новообразования (аденомы) левой верхней ОЩЖ в ортотопическом положении.

 

Пациентка консультирована хирургом-эндокринологом. По результатам УЗИ и ОФЭКТ передней поверхности шеи и высокому сывороточному уровню ПТГ выставлен диагноз: первичный ГПТ; новообразование верхней левой ОЩЖ; рекомендовано плановое хирургическое лечение. 19 ноября 2018 г. выполнена операция «селективная паратиреоидэктомия» (ПТЭ). Интраоперационно визуализированы 3 ОЩЖ: увеличенная (опухоль) левой верхней ОЩЖ плотноватой консистенции, розово-коричневого цвета и размером 15¥10 мм; левая нижняя ОЩЖ и правая нижняя ОЩЖ нормальных размеров (соответственно 3¥4 и 5¥8 мм) и нормального (визуально) строения, желтого цвета, мягко-эластической консистенции. Удалены опухоль левой верхней ОЩЖ и правая нижняя ОЩЖ.

Течение раннего послеоперационного периода без осложнений, регистрировались снижение сывороточного содержания ПТГ до целевого уровня и гипокальциемия (табл. 3). Коррекция последней включала прием карбоната кальция (2,5 г/сут), нативного и синтетического аналога витамина D (колекальциферол 20 мкг/сут, альфакальцидол 0,5–1,0 мкг/сут), продолжена антианемическая терапия. Через 3 мес после операции отмечены нарастающее снижение функции почек, повышение сывороточных концентраций ПТГ, фосфора, сохраняющаяся анемия. Проведена коррекция медикаментозной терапии, сформирована артериовенозная фистула, начато лечение программным гемодиализом. Состояние пациентки улучшилось и стабилизировалось, она включена в «лист ожидания» трансплантации почки (см. табл. 3).

Результат морфологического исследования

Макроскопическое описание: первое образование (левая верхняя ОЩЖ) имеет размеры 1,3¥0,7¥0,5 см и массу менее 2 г, второе (правая нижняя ОЩЖ) – размеры 0,8¥0,5¥0,4 см и массу менее 2 г. Микроскопическое исследование (рис. 2). Первое образование окружено тонкой фиброзной капсулой, имеет солидное строение из главных клеток в разных фазах секреторного цикла с преобладанием клеток с морфологическими признаками функциональной активности; к описанному узлу прилежит ободок остатка ткани ОЩЖ, состоящий преимущественно из главных клеток с морфологическими признаками отсутствия функциональной активности и стромы, содержащей адипоциты. Второе образование представлено тканью ОЩЖ, состоящей преимущественно из главных клеток с неравномерным распределением стромального жира по площади железы: один полюс – с долей адипоцитов в 40–50% от площади указанной области железы, второй – с меньшим их количеством и более выраженной паренхимой, где на небольшом участке главные клетки, группируясь, демонстрируют некоторую тенденцию к узлообразованию и около 1/2 из них имеют морфологические признаки отсутствия функциональной активности (окраска гематоксин-эозином, ¥200). Электронная микроскопия и гистохимическое исследование (судан III) на замороженных срезах, не прошедших обработку спиртами, не проводилось из-за малого объема образований. Заключение. Морфологическое строение первого образования и небольшой фокус функциональной активности во втором образовании более всего соответствуют солитарной аденоме ОЩЖ (левая верхняя), и ОЩЖ (правая нижняя) без патологических изменений.

 

Рис. 2. Аденома левой верхней ОЩЖ

Рис. 2. Аденома левой верхней ОЩЖ: а аденома левой верхней ОЩЖ из главных клеток в разных фазах секреторного цикла (Ґ200); б аденома левой верхней ОЩЖ (1), отделенная от ободка остатка ОЩЖ (2) тонкой фиброзной капсулой (Ґ40); в остаток левой верхней ОЩЖ: паренхиматозный компонент представлен в основном главными клеткам с морфологическими признаками отсутствия функциональной активности, строма богата адипоцитами (Ґ200); г, д, е правая нижняя ОЩЖ (окраска гематоксилин-эозином): г один из полюсов правой нижней ОЩЖ с долей стромального жира 40 50% от площади указанной области железы (Ґ40); д противоположный полюс правой нижней ОЩЖ содержит меньшее количество жировых клеток, а паренхиматозные элементы демонстрируют тенденцию к формированию узлов (Ґ40); е полюс правой нижней ОЩЖ с тенденцией к формированию узлов, в которых около 50% главных клеток имеет морфологические признаки отсутствия функциональной активности (Ґ200).

 

Обсуждение

Впервые ГПТ тяжелого течения у пациентки, с детства страдающей почечной патологией, диагностирован при ХБП IV стадии, его длительность неизвестна, поскольку не проводился динамический мониторинг состояния минерального и костного обмена. Косвенным свидетельством небольшой продолжительности ГПТ может служить результат двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии скелета, не выявившей потерю минеральной костной массы. Визуализация одиночного образования в проекции левой верхней ОЩЖ при УЗИ и ОФЭКТ передней поверхности шеи явилась основанием для дифференциальной диагностики между третичным и первичным ГПТ. Вторичный ГПТ представляется менее вероятным: в этом случае, как правило, визуализируется несколько увеличенных ОЩЖ вследствие неравномерно развивающейся гиперплазии, причем наиболее активно данный процесс происходит в нижних железах [11, 12]. Однако объективно судить о функции ОЩЖ на ранних стадиях ХБП невозможно из-за отсутствия данных о сывороточном уровне ПТГ и визуализации желез.

В качестве диагностических критериев третичного ГПТ предлагаются длительно существующая хроническая почечная недостаточность, протекающая с вторичным субкомпенсированным/некомпенсированным ГПТ, и появление гиперкальциемии, свидетельствующей о формировании автономного узла ОЩЖ [7, 8]. Наша пациентка имела многолетнюю историю почечного заболевания, но продолжительность тяжелой почечной недостаточности (ХБП IV стадии) невелика, содержание общего кальция в крови стабильно находилось в референсном интервале, что позволило исключить третичный ГПТ.

Дифференциально-диагностическими критериями первичного ГПТ при ХБП рассматриваются гиперкальциемия и высокий уровень ПТГ в крови при небольшой длительности почечного заболевания. Нормальный и даже сниженный уровень кальция в крови не исключает первичного ГПТ у пациентов с ХБП [13, 14]. Такие случаи описаны и объясняются тем фактом, что при сниженной функции почек повышение в крови ПТГ не вызывает увеличения реабсорбции кальция [15]. Кроме того, существует нормокальциемическая форма первичного ГПТ. Верификация диагноза первичного ГПТ проводится после гистологического исследования удаленной ОЩЖ, в которой наличие капсулы и ободка неизменной ткани служит основным дифференциально-диагностическим критерием аденомы железы [16, 17]. Именно это имело место у нашей пациентки: сывороточное содержание кальция при длительном наблюдении в пределах физиологической нормы, а ионизированный кальций, определенный накануне оперативного вмешательства (1,33 ммоль/л), оказался всего лишь чуть выше верхней границы референсного диапазона (1,15–1,29 ммоль/л); пациентка имела высокий уровень ПТГ при недлительном течении ХБП IV стадии. В целом диагностическими критериями первичного ГПТ явились:

а) результаты инструментального обследования (УЗИ и ОФЭКТ) в предоперационном периоде – одиночное опухолевидное образование в проекции левой верхней ОЩЖ;

б) интраоперационные «находки» – опухоль левой верхней ОЩЖ и практически не измененные левая и правая нижние ОЩЖ;

в) данные гистологического исследования удаленного опухолевидного образования левой верхней ОЩЖ, характерные для солитарной аденомы: наличие тонкой фиброзной капсулы и прилежащего к узлу ободка остатка ткани ОЩЖ, состоящего преимущественно из главных клеток с морфологическими признаками отсутствия функциональной активности и стромы, содержащей адипоциты;

г) данные гистологического исследования удаленной второй (правой нижней) ОЩЖ: фокус клеток очень маленьких размеров с морфологическими признаками гормональной продукции, несопоставимый с большой площадью паренхимы, имеющей морфологические признаки «подавленной» функции.

Наследственные формы первичного ГПТ – синдромные формы (множественная эндокринная неоплазия, гиперпаратиреоидный челюстно-опухолевый синдром), неонатальный первичный ГПТ, семейный изолированный ГПТ, аутосомный доминантный мягкий ГПТ – менее вероятны, поскольку информация о других эндокринных опухолях у пациентки и членов ее семьи отсутствует, вопрос же о необходимости молекулярно-генетического скрининга до сих пор остается открытым [18, 19].

С некоторой долей вероятности можно предположить, что аденома ОЩЖ развилась на фоне ранее имеющейся гиперфункции желез, хотя лабораторного подтверждения этому нет. Главные клетки с оптически светлой цитоплазмой, которые обнаружены в остатке ободка ткани ОЩЖ, прилежащей к узлу, могут быть двоякого происхождения: с одной стороны, они характерны для светлоклеточной аденомы, с другой – очень похожи на главные клетки с вакуолизированной цитоплазмой, которые являются морфологической особенностью, свойственной вторичному ГПТ [20, 21]. Думается, что определенным стимулом в развитии аденомы ОЩЖ у нашей пациентки могли послужить беременность и роды, описано небольшое число подобных наблюдений [22]. Но в нашем случае информация о динамике содержания в крови ПТГ и витамина D на тот момент отсутствует, а сывороточное содержание кальция находилось в пределах референсного диапазона.

Еще один интересный аспект нашего наблюдения за пациенткой – быстрая утрата почечной функции (снижение СКФ вдвое менее чем за год), по времени совпавшая с определением высокого уровня ПТГ. Причинно-следственная связь этого совпадения остается неясной. С одной стороны, снижение почечной функции могло быть причиной усиления тяжести ГПТ, с другой – прогрессирование ГПТ со свойственным ему дефицитом витамина D, напрямую и опосредованно связанного с почечным воспалением и развитием гломерулосклероза и, возможно, развитием острого почечного повреждения при нарастающей сывороточной концентрации кальция (ионизированный кальций перед операцией 1,33 ммоль/л) привели к нарастающему ухудшению функции почек [16, 23–25].

Заключение

Представленное клиническое наблюдение демонстрирует возможность развития спорадического первичного ГПТ при ХБП, имеющей «самостоятельное» происхождение, не связанное с характерным для аденомы ОЩЖ нарушением кальций-фосфорного гомеостаза. Первичный ГПТ у пациентов с ХБП может протекать без гиперкальциемии, существенно затрудняя его диагностику. Залогом успешного наблюдения за такими пациентами является активное динамическое наблюдение с комплексным обследованием и определением биохимических маркеров минерального и костного обмена, своевременным принятием решения о хирургическом лечении.

About the authors

O. N. Vetchinnikova

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Author for correspondence.
Email: olg-vetchinnikova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1888-8090

д.м.н., проф. каф. трансплантологии, нефрологии и искусственных органов, ст. науч. сотр. хирургического отд-ния трансплантации почки, фак-т усовершенствования врачей ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского»

Russian Federation, Moscow

E. I. Prokopenko

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: olg-vetchinnikova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7686-9816

д.м.н., проф. каф. трансплантологии, нефрологии и искусственных органов, ст. науч. сотр. хирургического отд-ния трансплантации почки, фак-т усовершенствования врачей ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского»

Russian Federation, Moscow

I. A. Voronkova

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute; Endocrinology Research Centre

Email: olg-vetchinnikova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6687-3240

врач патологоанатомического отд-ния ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», врач отд-ния патологии околощитовидных желез ФГБУ «НМИЦ эндокринологии»

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files