Experience of using dupilumab in the treatment of severe asthma

Full Text

АД – артериальное давление

БА – бронхиальная астма

ГКС – глюкокортикостероиды

ИЛ – интерлейкин

ИМТ – индекс массы тела

ОФВ₁ – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

РФ – Российская Федерация

ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких

ЧДД – частота дыхательных движений

ЧСС – частота сердечных сокращений

Ig – иммуноглобулин

SpO₂ – уровень насыщенности крови кислородом

В последние годы произошли серьезные изменения в лечении тяжелой астмы. Определены различные фенотипы и эндотипы астмы, произошли изменения в понимании патогенеза иммунного ответа, и появились новые варианты лечения [1]. К настоящему времени для лечения пациентов с бронхиальной астмой (БА) в Российской Федерации (РФ) зарегистрированы пять моноклональных антител: омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб и дупилумаб. В систематических обзорах показано, что эти препараты способны уменьшать обострения и способствовать значительному улучшению качества жизни пациентов [2]. Однако лечение биологическими препаратами не является успешным у всех пациентов и должно назначаться в строгом соответствии с действующими клиническими рекомендациями и дифференцированно, с учетом определения фенотипа и эндотипа заболевания.

Согласно определениям, фенотип – это определенные видимые характеристики индивидуума, обусловленные взаимодействием его генетической составляющей и факторов внешней среды [3]. Эндотип – подтип заболевания, который определяется отличительным функциональным или патобиологическим механизмом (например: эозинофильная, с преобладанием Т2-воспаления или не Т2-обусловленная) [2, 3]. Определение фенотипа и эндотипа диктуется современными подходами в лечении пациентов с тяжелой БА с точки зрения персонифицированной медицины. Также это влияет и на выбор биологического препарата таргетной терапии.

Федеральные клинические рекомендации 2019 г. рекомендуют рассмотреть вопрос о терапии данной группой препаратов на 5-й ступени лечения БА, при отсутствии контроля после использования высоких доз ингаляционных кортикостероидов, тиотропиума бромида или системных глюкокортикостероидов (ГКС) [2]. Перед пульмонологом, занимающимся ведением больных тяжелой неконтролируемой астмой, встает трудная задача при выборе того или иного препарата.

В Челябинском областном пульмонологическом центре имеется опыт использования как анти-иммуноглобулин (Ig)E, так и анти-интерлейкин (ИЛ)-препаратов. С 2019 г. начали применять дупилумаб, человеческое рекомбинантное моноклональное антитело к a-субъединице рецептора ИЛ-4, ингибирующего передачу сигналов как от ИЛ-4, так и от ИЛ-13. В РФ дупилумаб зарегистрирован под торговым наименованием Дупиксент^®. Клинические исследования DRI12544, QUEST и VENTURE показали снижение частоты тяжелых обострений, приводящих к госпитализации и/или посещениям отделений неотложной помощи при применении дупилумаба для дополнительной поддерживающей терапии БА. Препарат назначается пациентам в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом БА (число эозинофилов в периферической крови ≥150 клеток/мкл) или у пациентов с гормонозависимой БА, получающих пероральные ГКС (независимо от числа эозинофилов в периферической крови) [2]. Данное обстоятельство значительно расширяет возможности для использования этого препарата у более широкого круга больных.

ИЛ-4 и ИЛ-13 вносят значительный вклад в Т2-воспаление при астме (см. рисунок). ИЛ-4 вызывает переключение синтеза антител на продукцию изотипа IgE, что в дальнейшем может приводить к сенсибилизации к аллергенам. Этот цитокин, имеющий молекулярную массу 15–20 кДа, продуцируется Th2-клетками и является фактором дифференцировки для Т- и В-клеток. Наиболее выраженный эффект ИЛ-4 оказывает на регуляцию образования других цитокинов посредством участия в многочисленных биологических процессах, таких как иммунный ответ и воспалительные реакции. ИЛ-4 ограничивает синтез макрофагами провоспалительных ИЛ-1β, -6, -8, -12, фактора некроза опухоли α, образование высокоактивных метаболитов кислорода, азота. Кроме того, ИЛ-4 служит кофактором пролиферации неактивных В-лимфоцитов, а также индуцирует в этих клетках синтез IgE и IgG4. Известна способность ИЛ-4 генерировать активность лимфокин-активированных киллеров и усиливать противоопухолевую активность макрофагов. Дисрегуляция секреции ИЛ-4 является ключевой в развитии аллергических реакций, в частности при БА и атопическом дерматите. Увеличение синтеза IgE в ответ на стимуляцию ИЛ-4 приводит к усилению IgE-стимулированного синтеза цитокинов тучными клетками, способными вырабатывать ИЛ-4–6 [4].

 

Рис. 1. Мишени для таргетной терапии биологическими препаратами (с изменениями) [11].

 

ИЛ-13 оказывает многочисленные и значительные эффекты на дыхательные пути, поскольку стимулирует выработку мокроты бокаловидными клетками, способствует ремоделированию бронхов и влияет на сократительную способность гладкой мускулатуры респираторного тракта. ИЛ-13 также действует непосредственно на эпителиоциты для выработки FeNO. Наконец, ИЛ-13 играет важную роль в стимулировании молекул сосудистой адгезии для прямой миграции эозинофилов. ИЛ-13 является белком, который продуцируется преимущественно в негликозилированной форме активированными Т-клетками и мастоцитами. Функции ИЛ-13 подобны биологической активности ИЛ-4. Он является мощным модулятором активности моноцитов и В-клеток, но, в отличие от ИЛ-4, не имеет прямого биологического влияния на Т-клетки [5].

Таким образом, применение дупилумаба как ингибитора передачи сигнала от ИЛ-4 и ИЛ-13 обосновано патогенетически и имеет достаточную доказательную базу [2, 4–6].

Приводим примеры применения дупилумаба при разных клинических ситуациях в реальной практике.

Клинический пример 1. Пациентка Д.Л.С. 1946 года рождения (72 года). Обратилась в пульмонологический центр при ГБУЗ ОКБ №3 г. Челябинска 21.10.2019 с жалобами на приступы удушья более 3 раз в день, свистящее дыхание, одышку при минимальной физической нагрузке, ограничение физической активности. Из анамнеза заболевания: диагноз БА впервые выставлен в 2008 г., наблюдалась у терапевта по месту жительства. Базисная терапия: будесонид/формотерол 400/12 мкг 1 доза 2 раза в день, тиотропия бромид Респимат 2,5 мкг 2 раза в день и ипратропия бромид/фенотерол «по требованию». В течение последних 12 мес перенесла 3 эпизода обострения БА, с госпитализацией (принимала стероиды); 3 внебольничных пневмонии с госпитализацией. Контакт с профессиональными вредностями отрицает. Аллергологом выявлена бытовая сенсибилизация. Сопутствующие заболевания: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь. Объективные данные: рост 169 см, масса тела 96 кг, индекс массы тела (ИМТ) 33,61 кг/м². Кожные покровы чистые, физиологической окраски. Грудная клетка нормостеническая. Перкуторный звук легочный. При аускультации дыхание ослабленное, рассеянные сухие хрипы, частота дыхательных движений (ЧДД) 18 в минуту. Тоны сердца глухие, ритм правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) 87 уд/мин, артериальное давление (АД) 121/79 мм рт. ст. Количество эозинофилов в периферической крови – 220 клеток/мкл.

Пациентке 12.11.2019 сделана инъекция препарата Дупиксент^® подкожно, 600 мг (начальная доза – 2 инъекции по 300 мг), далее – по 300 мг подкожно каждые 2 нед. Основные данные обследования на момент обращения, через 2 нед после инъекции и в течение 16 нед наблюдения представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Основные данные обследования пациентки Д.Л.С., 72 года
Показатели	12.11.2019	26.11.2019	25.03.2020
Количество дневных приступов БА, n	6	2	1
Количество ночных приступов БА, n	3	1	0
Число доз препаратов для неотложной терапии, n	До 10	4	1
Ограничение физической активности, выраженность	+++	++	+
SpO2, %	96	96	97
Одышка по mMRC, баллы	1	1	0–1
ACQ-5 тест, баллы	5	2,4	0,6
ОФВ1, л (% от должного)	1,29 (40,2)	2,70 (83)	2,75 (85)
ФЖЕЛ, л (% от должного)	2,47 (58,1%)	3,88 (88%)	3,91 (90)
ОФВ1/ФЖЕЛ, %	68,9	70	71
Количество эозинофилов, кл/мкл	220	240	165
IgE, МЕ/мл	19	19	21
Примечание. Здесь и далее в табл. 2, 3: +++ – значительное, ++ – умеренное, + – слабое ограничение физической активности; SpO2 – уровень насыщенности крови кислородом, ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких.

 

Через 2 нед после первой инъекции дупилумаба отмечалась выраженная положительная клиническая и функциональная динамика. В 2 раза произошло снижение показателя теста ACQ-5 – с 5 баллов до 2,4. Наиболее показательны значения функции внешнего дыхания: объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) увеличился с 40,2 до 83% от должного значения. Пациентка отмечала значительное улучшение субъективной симптоматики.

К 16-й неделе наблюдения пациентке выполнено 10 инъекций препарата. В динамике наблюдения за 4 мес ACQ-5 тест снизился до 0,6, т.е. соответствовал полному контролю за симптомами БА. Показатели функции внешнего дыхания также оставались на уровне показателей, близких к нормальным. Переносимость хорошая, побочных эффектов зарегистрировано не было, в том числе и постинъекционных. У больной имеется положительный настрой на продолжение лечения, 100% комплаенс.

Клинический пример 2. Пациентка Р.Е.И. 1950 года рождения (69 лет). Обратилась в пульмонологический центр при ГБУЗ ОКБ №3 г. Челябинска 25.11.2019 с жалобами на приступы удушья более 8 раз в день, ночные приступы удушья более 3 за ночь, свистящее дыхание, одышку в покое, ограничение физической активности. Из анамнеза заболевания: наблюдалась с диагнозом БА с 1998 г., базисная терапия: преднизолон 15 мг/сут, будесонид/формотерол 160/4,5 мкг 2 ингаляции 2 раза в день, тиотропия бромид Респимат 2,5 мкг 2 раза в день и ипратропия бромид/фенотерол «по требованию». В течение последних 12 мес перенесла 4 эпизода обострения БА с госпитализацией, в течение последнего месяца получала дексаметазон 8–16 мг внутривенно ежедневно. Направлена после осмотра на экстренную госпитализацию в пульмонологическое отделение. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 1-го типа, гипертоническая болезнь. Объективные данные: рост 171 см, масса тела 72 кг, ИМТ 24,62 кг/м². Кожные покровы чистые, бледные. Грудная клетка нормостеническая. Перкуторный звук – коробочный. При аускультации дыхание резко ослабленное, рассеянные сухие хрипы, ЧДД 26 в минуту. Тоны сердца глухие, ритм правильный, ЧСС 110 уд/мин, АД 170/91 мм рт. ст. Основные данные обследования приведены в табл. 2.

 

Таблица 2. Основные данные обследования
Показатели	09.12.2019	23.12.2019	30.03.2020
Количество дневных приступов БА, n	Более 8	4	2
Количество ночных приступов БА, n	Более 3	2	0
Число доз препаратов для неотложной терапии, n	До 15	4–5	1–2
Суточная доза системных ГКС, мг	15	15	0
Ограничение физической активности, выраженность	+++	+++	+
SpO2, %	90	95	95
Одышка по mMRC, баллы	4	2	2
ACQ-5 тест, баллы	5,8	3,2	1,5
ОФВ1, л (% от должного)	1,31 (41,0)	1,7 (53)	2,27 (71)
ФЖЕЛ, л (% от должного)	2,62 (61,7)	3,15 (75)	3,15 (75)
ОФВ1/ФЖЕЛ, %	50	54	72
Количество эозинофилов, кл/мкл	156	221	124
IgE, МЕ/мл	112	111	98

 

Данная пациентка поступила в пульмонологическое отделение в состоянии обострения БА в течение последних 2 нед. Течение БА протекает на фоне тяжелого сахарного диабета, при поступлении уровень глюкозы составлял 27,1 ммоль/л. Начальная доза дупилумаба 600 мг (2 инъекции по 300 мг) введена подкожно, далее – по 300 мг подкожно каждые 2 нед. Через 3 дня наблюдения больная отметила резкое улучшение общего состояния. Значительно уменьшилась одышка, снизилось число дневных и ночных приступов удушья, чего она не отмечала на протяжении последних 3 лет. Ко 2-й неделе наблюдения прирост ОФВ₁ составил 29%.

Через 4 мес наблюдения, 10 подкожных инъекций дупилумаба полного контроля над симптомами астмы добиться не удалось, ACQ-тест составлял 1,5 балла, но субъективно отмечалось стабильное состояние, ОФВ₁ составлял 71% от должных величин. Главным итогом продолжающегося лечения биологическим препаратом дупилумаб являлась полная отмена системных ГКС, что достигнуто к 10-й неделе терапии. Пациентка намерена продолжать лечение.

Клинический пример 3. Пациент Г.Е.Б. 1970 года рождения (49 лет). Обратился в пульмонологический центр при ГБУЗ ОКБ №3 г. Челябинска 22.10.2019. Жалобы: ежедневные приступы удушья. Ночные приступы удушья (более 3 раз в неделю). Ограничение физической активности. Увеличение в последние 6 мес использования ингаляций сальбутамола по требованию до 5–6 раз в день. Из анамнеза: диагноз БА впервые выставлен в 2012 г., наблюдался у терапевта по месту жительства. Базисная терапия: будесонид/формотерол 160/4,5 мкг 2 вдоха 2 раза в день, тиотропия бромид Респимат 2,5 мкг 2 ингаляции 1 раз в день, монтелукаст 10 мг 1 раз в день. В течение последних 12 мес перенес 3 эпизода обострения БА, 3 госпитализации в пульмонологическое отделение. Бывший курильщик. Не курит с 2012 г. Сопутствующие заболевания: риносинусит полипозный рецидивирующий, предложена полипэктомия, от которой решено воздержаться. Объективные данные: рост 176 см, масса тела 77 кг, ИМТ 24,86 кг/м². Кожные покровы чистые, цианоза нет. Грудная клетка обычной формы. Перкуторный звук легочный. При аускультации дыхание ослабленное, проводится во все отделы, рассеянные сухие хрипы, ЧДД 20 в минуту. Тоны сердца ритмичные, ритм правильный, ЧСС 81 уд/мин, АД 115/78 мм рт. ст. Основные данные обследования приведены в табл. 3.

 

Таблица 3. Основные данные обследования пациента Г.Е.Б., 49 лет
Показатели	12.11.2019	26.11.2019	25.03.2020
Количество дневных приступов БА, n	Более 4	2	1
Количество ночных приступов БА, n	Более 3	1	0
Число доз препаратов для неотложной терапии, n	5–6	4–5	1
Ограничение физической активности, выраженность	+++	++	+
SpO2,%	95	98	98
Одышка по mMRC, баллы	2	1	0
ACQ-5 тест, баллы	4,6	2	0,4
ОФВ1, л (% от должного)	1,89 (71)	2,08 (78)	2,65 (98)
ФЖЕЛ, л (% от должного)	4,17 (117)	4,12 (116)	4,12 (116)
ОФВ1/ФЖЕЛ, %	45	51	64
Количество эозинофилов, кл/мкл	520	120	64
IgE, МЕ/мл	211	110	56

 

Пациенту первая инъекция дупилумаба проведена 12.11.2019. Через 2 нед отмечался прирост ОФВ₁ на 10%, что может быть объяснено наличием предшествующей выраженной фиксированной обструкции (ОФВ₁/ФЖЕЛ – 45%). В динамике больной отмечал значительное улучшение носового дыхания. На контрольном осмотре ЛОР-врача через 8 нед от первой инъекции дупилумаба зарегистрирован регресс полипоза более чем в 2 раза, от оперативного вмешательства решено отказаться. В настоящее время достигнут полный контроль над симптомами БА (ACQ-5 тест 0,4 балла), пациент продолжил лечение.

Обсуждение

Опыт использования дупилумаба в РФ недостаточно велик, поэтому каждый клинический случай представляет интерес. На основании представленных пациентов можно сделать определенные выводы о перспективах использования дупилумаба в реальной клинической практике. Прежде всего это скорость наступления эффекта. В подавляющем большинстве публикаций данному факту не отводится должного внимания. Однако у пациентов с тяжелым течением заболевания это может иметь принципиальное значение.

Немаловажным фактом эффективности дупилумаба является его положительное влияние на легочную функцию. Все клинические исследования свидетельствуют как об увеличении показателей ОФВ₁ и ФЖЕЛ в первые 2 нед применения препарата, так и сохранении данного эффекта в течение минимум 52 нед наблюдения [7]. Скорректированная средняя разность абсолютных значений ОФВ₁ – 0,20 и 0,14 л в группах, получавших Дупиксент^® 200 мг 1 раз в 2 нед по сравнению с плацебо; 0,16 и 0,13 л – в группах, получавших 300 мг 1 раз в 2 нед по сравнению с плацебо соответственно в исследованиях DRI12544 и QUEST. Соответствующее процентное изменение ОФВ₁ составляло от 9,2 до 11,9% для дозы 200 мг 1 раз в 2 нед и от 9,4 до 11,7% для дозы 300 мг 1 раз в 2 нед. Скорректированная средняя разность абсолютных значений пребронходилатационного ОФВ₁ от исходного уровня к 24-й неделе (достаточное время для достижения максимального снижения дозы пероральных ГКС) в исследовании VENTURE составила 0,22 л в группе применения препарата Дупиксент^® по сравнению с плацебо, что соответствовало улучшению на 15,1% по сравнению с исходным уровнем [7].

Положительное влияние дупилумаба на течение полипозного риносинусита показано в нескольких рандомизированных исследованиях [8]. Доказано, что среди взрослых с симптоматическим хроническим синуситом и полипозом носа, рефрактерным к интраназальным кортикостероидам, добавление подкожного дупилумаба к назальному спрею мометазона фуроата по сравнению с одним только мометазоном уменьшало размеры полипов через 16 нед наблюдения. Немаловажное значение имеют возраст пациентов и продолжительность анамнеза полипоза. В приведенном клиническом случае начало заболевания отмечалось в течение 5 лет, со средней интенсивности динамикой нарастания симптоматики. Своевременное назначение таргетной терапии дупилумабом способно предотвратить прогрессирование процесса и полностью отказаться от хирургической тактики ведения данной категории больных, с учетом того факта, что в краткосрочной перспективе наблюдается рецидивирование образования назальных полипов.

Немаловажным моментом является снижение дозы или полный отказ от применения системных ГКС. В рандомизированном клиническом исследовании LIBERTY ASTHMA VENTURE у 210 пациентов показано, что потребность в пероральных ГКС сокращалась на 70,1% (в группе плацебо – на 41,9%; среднее значение; медиана составила 100 и 50% соответственно) [7]. Дупилумаб статистически значимо влиял на достижение вторичных конечных точек по сравнению с плацебо. В группе дупилумаба 80% пациентов достигли снижения дозы пероральных ГКС на ≥50%, у 69% пациентов доза пероральных ГКС была уменьшена до 5 мг/сут, 48% пациентов более не нуждались в этих препаратах. В группе плацебо аналогичные показатели составили 50, 33 и 25% соответственно [7]. При назначении дупилумаба у пациентов с гормонозависимой БА нет необходимости ориентироваться на исходный уровень эозинофилов в периферической крови, от которого в других случаях может зависеть результат лечения. Так, при исходном уровне ≥300 кл/мкл в группе дупилумаба подобное снижение составило 79,5%, в группе плацебо – 42,7%. При исходном уровне ≥150 кл/мкл данные показатели составили 75,9 и 46,5% соответственно, а при исходном уровне эозинофилов <150 кл/мкл – 63,8 и 36,9% соответственно [7].

Анализ экономической эффективности, приведенный в систематическом обзоре EAACI, говорит о достаточном уровне экономии денежных средств по сравнению со стандартной практикой ведения тяжелых пациентов. В исследование включены 2735 пациентов, включенных в 3 рандомизированных клинических исследования. Экономический эффект составил 464 тыс. дол. США. Однако делается вывод о недостаточном временном периоде для долгосрочных прогнозов [9]. В фармакоэкономических исследованиях, проведенных в РФ, делается вывод, что применение дупилумаба позволит сократить расходы Программы государственных гарантий в размере 58,3 млн руб. за первый год и 162,2 млн руб. через 3 года (16,13% экономии в сравнении с исходными затратами соответственно). Снижение расходов при применении дупилумаба связано с меньшими затратами на курс терапии, c сокращением затрат на госпитализацию и амбулаторное наблюдение пациентов [10].

Таким образом, использование препарата дупилумаб как средства выбора для лечения пациентов с тяжелой БА обосновано патогенетически клинически и экономически.

About the authors

G. L. Ignatova

South Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0877-6554

д.м.н., проф., зав. каф. терапии Института ДПО ФГБОУ ВО ЮУГМУ

Russian Federation, Chelyabinsk

V. N. Antonov

South Ural State Medical University

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3531-3491

д.м.н., доц. каф. терапии Института ДПО ФГБОУ ВО ЮУГМУ

Russian Federation, Chelyabinsk

E. A. Makarova

South Ural State Medical University

Email: ant-vn@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6182-069X

аспирант каф. терапии Института ДПО ФГБОУ ВО ЮУГМУ

Russian Federation, Chelyabinsk

S. A. Kochetkova

Regional Clinical Hospital №3

Email: ant-vn@yandex.ru

зав. пульмонологическим отд-нием №2 ГБУЗ ОКБ №3

Russian Federation, Chelyabinsk

References

Supplementary files