POEMS-syndrome: diagnostic difficulties

Full Text

ИЛ – интерлейкин

КТ – компьютерная томография

РИД – реакция иммунодиффузии

ХВДП – хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия

Ig – иммуноглобулин

POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal proteins and skin сhanges) – полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок, изменения кожи

VEGF (vascular endothelial growth factor) – фактор роста эндотелия сосудов

 

Синдром POEMS (синдром Crow–Fukase, болезнь Takatsuki, японская системная болезнь) представляет собой редкое мультисистемное паранеопластическое заболевание, связанное с плазмоклеточной дискразией. История его изучения начинается в 1938 г., когда Шейнкером [1] сделано первое описание клинического случая сочетания у 39-летнего мужчины плазмоцитомы, сенсомоторной полиневропатии и гиперпигментации кожи.

В 1956 г. R. Crow описал 2 случая плазмоцитомы, при которых наблюдались тяжелая полиневропатия, гиперпигментация кожи, симптом белых ногтей, лимфаденопатия, кахексия [2]. При этом М-градиент в крови и белок Бенс-Джонса в моче отсутствовали. В начале 1980-х годов описано 102 наблюдения комбинации схожих признаков в японской популяции [3]. В 1980 г. предложен наиболее удачный акроним POEMS [1], составленный из первых букв английских названий характерных признаков:

• Polyneuropathy – полиневропатия.
• Organomegaly – органомегалия.
• Endocrinopathy – эндокринопатия.
• M-protein – М-градиент.
• Skin changes – кожные изменения.

Этиологию POEMS-синдрома связывают с персистенцией вируса герпеса человека 8-го типа (HHV-8), относящегося к подсемейству лимфотропных μ-герпес-вирусов, продуцирующих вирусный интерлейкин (ИЛ)-6, аминокислотная последовательность которого на 1/2 аналогична человеческому ИЛ-6, и он вызывает в организме аналогичные реакции, в том числе гиперпродукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Патогенез заболевания объясняют повышением VEGF, ИЛ-6, фактора некроза опухоли α и ИЛ-1β, избыточная активность которых ведет к ускоренной гибели клеток эндотелия, выбросу тромбогенных субстанций, развитием микротромбоваскулита без первичного воспаления в сосудистой стенке, мезангиолиза без отложения депозитов в субэндотелиальном слое. Этим можно объяснить мультисистемность поражений при синдроме.

Механизм периферической невропатии при синдроме POEMS также связан с ишемией и повреждением эндотелия vasa nervorum с последующим разрушением миелина и аксональной дегенерацией.

Повышенная продукция ИЛ-6 влияет на диссеминацию опухолевых клеток, а также их контакт с клетками стромы и сосудами. Его избытком можно объяснить симптомы интоксикации, тромбоцитоз, увеличение продукции адренокортикотропного гормона с гиперпигментацией кожи, остеосклероз и лимфаденопатию [4, 5].

Синдром POEMS манифестирует в возрасте от 40 до 60 лет, несколько чаще у мужчин, и включает следующие диагностические критерии [4, 5].

Большие:

• полиневропатия;
• моноклональная плазмоцитарная инфильтрация костного мозга, секреция парапротеина (чаще λ-типа);
• склеротические изменения костной ткани или болезнь Кастлемана;
• повышение уровня VEGF.

Малые:

• органомегалия (гепатоспленомегалия или лимфаденопатия);
• генерализованный отечный синдром (отеки, плевральный выпот или асцит);
• эндокринопатия;
• кожные изменения (гипертрихоз, гиперпигментация, плетора, акроцианоз, гиперемия кожи, гломерулярная гемангиома кожи, лейконихия);
• отек диска зрительного нерва;
• тромбоцитоз/полицитемия.

Другие симптомы: утолщение дистальных фаланг пальцев рук, снижение массы тела, легочная гипертензия/рестриктивные заболевания легких, тромботические нарушения, диарея, снижение концентрации витамина В₁₂.

Возможны сочетания любых критериев с кардиомиопатией и систолической дисфункцией левого желудочка. При этом необходимыми обязательными критериями РОЕМS-синдрома следует считать только полиневропатию и моноклональные плазмоклеточные нарушения.

Естественное течение РОЕМS-синдрома хроническое, прогрессирующее с вовлечением в процесс новых систем органов. Медиана выживаемости в среднем 13,8 года [2].

Клинический случай

Пациент П.А.М. 53 лет заболел в июне 2015 г., когда увеличились обе грудные железы. 17.09.2015 в условиях ГБУЗ «Самарский областной онкологический диспансер» ему выполнено иссечение гиперплазированных грудных желез. При гистологическом исследовании обнаружены признаки гинекомастии: гиперплазия соединительной ткани и разрастание железистых ходов, средних и мелких протоков. При обследовании выявлены незначительный лейкоцитоз до 12,1¥10⁹/л, повышение концентрации пролактина до 539,84 мМЕ/л (норма 73–407 мМЕ/л), снижение общего тестостерона до 9,84 нмоль/л (норма 12–28 нмоль/л). Данных о новообразовании яичек, надпочечников не получено.

С октября 2015 г. стал отмечать слабость, тяжесть и боль в стопах, голенях при движении и в покое, повышение температуры тела до 37,2ºС.

При обследовании у невролога выявлены повышение содержания гемоглобина до 175 г/л и эритроцитов до 6,42¥10¹²/л, на магнитно-резонансной томографии поясничного отдела позвоночника признаки межпозвонкового остеохондроза, спондилоартроза – протрузия межпозвоночного диска L4–L5, грыжа межпозвоночного диска L5–S1. При электромиографии (28.12.2015) выявлен демиелинизирующий характер процесса, грубее в нижних конечностях; диффузный корешковый характер процесса на уровне С4–С6 с 2 сторон с раздражением на уровне L4–L5 c 2 сторон.

Проведено удаление грыжи диска L5 слева. Несмотря на проведенное оперативное лечение, в феврале 2016 г. стопы «провисли», появились отеки ступней, голеней, нарушилась ходьба, стал отмечать прогрессирующее похудение. В апреле 2016 г. госпитализирован в неврологическое отделение ГБУЗ «СОКБ им. В.Д. Середавина», где установлен диагноз: хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия (ХВДП), сенсорно-моторная форма со стойкими выраженными двигательными нарушениями в виде периферического дистального тетрапареза.

В результате лечения (пульс-терапия преднизолоном, тиоктовая кислота, мексидол, спиронолактон, физиотерапия) достигнуто улучшение, рекомендовано продолжение приема преднизолона амбулаторно с последующим постепенным снижением.

В течение 6 мес больной дважды госпитализирован с ухудшением состояния после снижения дозы преднизолона.

В январе 2017 г. в период снижения дозировки глюкокортикостероидов пациент стал испытывать затруднения при подъеме с кровати, появились онемение и отеки сначала кистей, а затем туловища, лица, снизился суточный диурез, температура тела поднялась до 37,8ºС.

При поступлении в неврологическое отделение ГБУЗ «СОКБ им. В.Д. Середавина» состояние больного оценивалось как тяжелое, самостоятельно не передвигался, при осмотре выявлены диффузная гиперпигментация кожи, генерализованные отеки, увеличение шейных, подмышечных, над- и подключичных, паховых лимфатических узлов до 2 см. В анализе крови: эритроцитоз до 6,7¥10¹²/л, повышение содержания гемоглобина до 175 г/л. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости – увеличение размеров печени и селезенки (площадь 83 см²). На компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки – диффузный пневмосклероз и интерстициальные изменения в заднебазальных отделах нижних долей легких; в средостении определялись увеличенные лимфоузлы до 1,4 см. КТ органов брюшной полости выявила гепатоспленомегалию, лимфоаденопатию брюшной полости и забрюшинного пространства, асцит.

Выделен ведущий синдром – полиневропатия в сочетании с отеками и органомегалией (генерализованная лимфаденопатия, гепато-, спленомегалия). Полисистемность клинических проявлений и отсутствие положительной динамики от стандартного лечения ХВДП позволило исключить эту группу заболеваний.

Для исключения лимфопролиферативного заболевания выполнено иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи. Обнаружена моноклональная секреция Аλ в количестве 5,5 г/л (10,3% от общего количества белка); рис. 1, в моче белок Бенс-Джонса не обнаружен, а в миелограмме от 06.04.2017 выявлено 23,2% плазмоцитов. В отличие от множественной миеломы у больного не зафиксировано болей в костях, анемии, признаков костных деструкций и поражения почек, концентрация кальция и креатинина сыворотки крови в пределах нормы, общий белок снижен. Моноклональная гаммапатия неуточненного значения (MGUS) и макроглобулинемия Вальденстрема также сопровождаются секрецией моноклонального белка, но, в отличие от POEMS-синдрома, они не связаны с симптомами повреждения органов.

 

Рис. 1. Иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи больного П.А.М. от 06.04.2017.

Примечание. Ig – иммуноглобулин, РИД – реакция иммунодиффузии.

 

Системность поражения, вовлечение периферической нервной системы, наличие отеков, а также секреция легких λ-цепей характерны для первичного амилоидоза. Результат гистологического исследования фрагмента слизистой щеки и кожи бедра – фиброзная ткань с очаговой периваскулярной крупноклеточной воспалительной инфильтрацией, реакция с конго красным отрицательная – позволил отвергнуть этот диагноз.

Учитывая полиморфную клиническую картину, особенно наличие прогрессирующей полиневропатии в сочетании с моноклональной секрецией и данные анамнеза (гинекомастия в дебюте заболевания), высказано предположение о развитии у больного РОЕМS-синдрома, и проведено повторное исследование гормонального статуса (см. таблицу).

 

CD4	87	146	32					30		44
ВИЧ	3750	<250	2250					2250		-
ПЦР ДНК		>9×106	2,5×105	>9×106	3,3×104	<720	<720		>9×106
PVB19		МЕ/мл	МЕ/мл	МЕ/мл	МЕ/мл	МЕ/мл	МЕ/мл		МЕ/мл

 

Таким образом, у больного последовательно обнаружено несколько групп клинических, лабораторных и инструментальных симптомокомплексов. Заболевание дебютировало с эндокринных нарушений. Кроме гинекомастии у пациента выявлены гиперпролактинемия, гипогонадизм, дисфункция щитовидной железы – субклинический гипотиреоз.

Поражение периферической нервной системы проявилось демиелинизирующей сенсорно-моторной полиневропатией с преобладанием моторных нарушений в виде тетрапареза преимущественно в дистальных отделах конечностей, более выраженного в нижних конечностях.

Гепатомегалия, спленомегалия, генерализованная лимфаденопатия периферических и висцеральных лимфатических узлов составили следующий симптомокомплекс – органомегалию, подтвержденную ультразвуковым исследованием и КТ.

При исследовании миелограммы обнаружено 23,2% плазматических клеток, при иммунохимическом анализе сыворотки крови выявлены диспротеинемия, связанная с воспалением, моноклональная секреция Аλ.

Кроме того, у больного отмечены менее яркие, но также значимые дополнительные симптомы: гиперпигментация кожи, незначительные эритроцитоз и повышение содержания гемоглобина, гипопротеинемия и интерстициальные изменения в легких.

Итак, совокупность разнообразных признаков укладывалась в характерную клиническую картину POEMS-синдрома: диагностированы 2 обязательных больших критерия из 3 – демиелинизирующая полиневропатия и моноклональная секреция парапротеина и почти все малые критерии (органомегалия, полиэндокринопатия, поражение кожи, отечный синдром, а также эритроцитоз).

Лечение РОЕМS-синдрома проводилось по программам лечения множественной миеломы.

Больному П.А.М. назначено лечение по протоколу BVD (бортезомиб, бендамустин, дексаметазон). В результате терапии улучшился неврологический статус: появились активные движения в голеностопных суставах, пальцах стоп, больной начал самостоятельно передвигаться; улучшилась точность движений в кистях, уменьшилась выраженность периферической лимфаденопатии, сократились размеры печени и селезенки, регрессировал отечный синдром.

Эндокринопатия имела неоднозначную динамику: количество тестостерона нормализовалось, но сохранялась высокая концентрация в крови пролактина и эстрадиола.

В связи с сохраняющейся секрецией парапротеина Аλ (8,4% от общего количества белка), плазмоцитозом в костном мозге 20,8% и УЗ-признаками гепато- и спленомегалии больному изменена схема лечения: назначен леналидомид в сочетании с дексаметазоном по схеме Rd (леналидомид 25 мг/сут в 1–21-й дни, дексаметазон 40 мг/сут в 1, 8, 15 и 22-й дни 28-дневного цикла).

В результате лечения в течение последующих лет отмечена положительная динамика: при иммунохимическом исследовании выявляется только следовая секреции парапротеина (рис. 2), состояние удовлетворительное, передвигается самостоятельно, активен. Больной продолжает лечение.

 

Рис. 2. Иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи больного П.А.М. от 21.03.2019.

 

Обсуждение

В описанных в литературе клинических случаях в дебюте POEMS-синдрома чаще всего встречались у мужчин эректильная дисфункция и гинекомастия [6], гиперпролактинемия примерно у 1/4 пациентов. В приведенном клиническом случае эндокринологические проявления POEMS-синдрома либо слабо выражены (субклинический гипотиреоз), либо рассматривались изолированно (гинекомастия), поэтому первоначально не отмечены как симптомы одного заболевания.

Второй по времени развития, но в итоге оказавшийся ведущим синдром у данного больного – это полиневропатия. Поскольку ее клинические проявления не имели никаких особенностей, а результаты электромиографии соответствовали критериям ХВДП, это привело к тому, что в дебюте заподозрить наличие у пациента POEMS-синдрома оказалось невозможно.

Заключение

Прогноз заболевания определяется своевременностью установления диагноза и начала терапии. Приведенный клинический случай демонстрирует сложность диагностики POEMS-синдрома, которая объясняется многогранностью клинических проявлений, на первый взгляд имеющих между собой мало общего. Своевременная диагностика и назначение противоопухолевого лечения привели к стабилизации состояния, регрессу неврологических и других симптомов.

About the authors

P. A. Lebedev

Samara State Medical University

Email: eles77@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-1404-7099

д.м.н., проф., зав. каф. терапии Института профессионального образования ФГБОУ ВО СамГМУ

Russian Federation, Samara

E. V. Paranina

Samara State Medical University

Author for correspondence.
Email: eles77@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-7021-4061

к.м.н., доц., каф. терапии Института профессионального образования ФГБОУ ВО СамГМУ

Russian Federation, Samara

V. A. Rossiyev

Seredavin Samara Regional Clinical Hospital

Email: eles77@list.ru

к.м.н., зав. гематологическим отд-нием по 23.12.2019, врач-гематолог ГБУЗ «СОКБ им. В.Д. Середавина»

Russian Federation, Samara

E. Y. Fedorova

Seredavin Samara Regional Clinical Hospital

Email: eles77@list.ru

врач-гематолог гематологического отд-ния ГБУЗ «СОКБ им. В.Д. Середавина»

Russian Federation, Samara

A. S. Nikolaeva

Seredavin Samara Regional Clinical Hospital

Email: eles77@list.ru

зав. гематологическим отд-нием, врач-гематолог гематологического отд-ния ГБУЗ «СОКБ им. В.Д. Середавина»

Russian Federation, Samara

References

Supplementary files