Muramyldipeptide - based compounds in current medicine: focus on glucosaminylmuramyl dipeptide

Full Text

Иммунные механизмы участвуют в патогенезе практически всех заболеваний человека. Помимо хорошо известной роли иммунной системы в аутоиммунных, инфекционных и неопластических процессах, установлено, что она принимает участие в регулировании системного метаболического гомеостаза и обеспечении «метаболического здоровья» на протяжении всей жизни, играя фундаментальную роль в адаптации организма к изменяющимся условиям окружающей среды [1]. Нарушения во взаимодействии иммунной и метаболической системы приводят к развитию ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа [1-3]. Иммунная дисфункция вовлечена в патогенез сердечно-сосудистых [2, 4, 5] и нейро-психических заболеваний, включая шизофрению, биполярное аффективное расстройство, рекуррентное депрессивное расстройство [6-8], расстройства настроения, поведения и когнитивных функций [9-11]. Накапливаются данные о возрастных изменениях иммунной функции, повышающих риск развития острых инфекций и хронических заболеваний, а также гериатрических синдромов, включая старческую астению, болезнь Альцгеймера, саркопению и остеопороз [12, 13]. Возрастные изменения врожденного иммунитета также способствуют неадекватному ответу гериатрических пациентов на стандартное лечение, что требует разработки новых подходов к их лечению [13-16]. Не менее важное значение возрастные особенности иммунологических механизмов защиты имеют в педиатрии. B связи с «незрелостью» врожденного иммунитета дети, особенно младшего возраста, более восприимчивы к инфекциям, чем взрослые, и хуже отвечают на лечение [17, 18]. Все это, наряду с ростом распространенности антибиотикорезистентности, вторичных иммунодефицитных состояний, постарением населения и широким применением иммуносупрессивных средств, предполагает более широкое исполь-зование иммуномодуляторов для профилактики и/или лечения инфекций различной локализации, а также ряда других заболеваний, по крайней мере у определенных категорий пациентов. В России зарегистрировано более 200 иммуномоду-ляторов, однако применение большинства из них ограничивают плохая изученность и недостаточность доказательных данных об эффективности и безопасности в определенных клинических ситуациях [19]. Ключевую роль в стимуляции врожденного иммунитета играют бактериальные клетки и их фрагменты, поэтому большую группу иммуномодуляторов составляют препараты микробного происхождения, среди которых одними из наиболее перспективных соединений для применения в качестве иммуномодулирующих средств и адъювантов для широкого спектра вакцин представляются низкомолекулярные фрагменты пептидогликана - мурамилпептиды [20, 21]. Пептидогликан и мурамилпептиды Пептидогликан - компонент клеточной стенки подавляющего большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, поддерживает форму и целостность клетки, противодействует осмотическому давлению цитоплазмы и защищает клетку от физических, химических и биологических угроз [22]. Он является высокодинамичной молекулой, подвергающейся постоянному ремоделированию в ответ на изменения окружающей среды [23]. В процессе роста и созревания бактериаль-ной клетки периодически высвобождаются компоненты пептидогликана, которые не только повторно идут на синтез клеточной стенки, но и вовлечены в межмикробные взаимодействия, в том числе создание симбиотических микробных ассоциаций, а также инициируют иммунный ответ у хозяина [24, 25]. Источником пептидогликана в организме человека, прежде всего, является микробиота кишечника [27]. Растворимые фрагменты пептидогликана всасываются в тонком кишечнике, поступают в кровоток и влияют на иммунную систему, определяя ее функциональную активность и воспалительный ответ как в желудочно-кишечном тракте, так и далеко за его пределами [28, 29]. Участвуя во взаимодействии между микробиотой и организмом хозяина, фрагменты пептидогликана оказывают влияние на физиологию человека и его развитие уже начиная с первых дней жизни [22]. Минимальная структурная единица пептидогликана - мурамилдипептид (МДП) - в небольших концентрациях постоянно определяется во многих органах и тканях, играет роль сигнальных молекул и распознается специфическими рецепторами, получившими название «образ-распознающих рецепторов» (pattern recognition receptors - PRRs), относящихся к семейству внутриклеточных рецепторов - NLR (NOD-like receptor) [21, 22]. Стимуляция NLR, представляющих собой цитозольные белки системы врожденного иммунитета, приводит к развитию плейотропных эффектов, играющих критическую роль в защите хозяина от инфекций и в контроле воспаления [30]. Число NLR варьирует у разных видов позвоночных, составляя в среднем около 20, однако в настоящее время хорошо изучены только NOD1- и NOD2-рецепторы [30]. Основным местом локализации NOD1- и NOD2-рецепторов являются фагоцитирующие клетки (моноциты, гранулоциты, дендритные клетки), но они также обнаруживаются в эпителиальных, эндотелиальных и стволовых клетках [30, 31]. МДП, являющийся компонентом пептидогликана практически всех бактерий, взаимодействует с NOD2-рецепторами, в то время как NOD1-рецепторы распознают d-глутамил-мезо-диаминопимелиновую кислоту, входящую в состав пептидогликана преимущественно грамотрицательных бактерий [32]. Взаимодействие МДП с NOD2-рецепторами запускает активацию нескольких сигнальных путей, включая NF-κB (nuclear factor κB), MAPK (mitogen-activated protein kinase) и интерфероновый (IFN) пути, что приводит к увеличению синтеза провоспалительных цитокинов, индукции, пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток [33, 34]. NOD-индуцированная активация NF-κB продемонстрирована при инфицировании различными бактериальными возбудителями, включая Campylo-bacter jejuni, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter bauman-nii и др. [30]. Распознавание бактерий NOD-рецепторами также способствует образованию аутофагосом и клиренсу бактерий путем аутофагии [35, 36]. Кроме того, NOD2-рецепторы способны распознавать вирусные нуклеиновые кислоты, что приводит к инициации синтеза IFN-β [21], а активация МДП IFN-сигнального пути вызывает повышение клиренса вирусов и способствует улучшению выживаемости при вирусных инфекциях [37-39]. Важную роль в механизме действия МДП играет их способность взаимодействовать с NOD2-рецепторами эпителиальных клеток. Например, в клетках эпителия бронхов МДП индуцирует синтез провоспалительного цитокина интерлейкина-6, хемокина CXCL-8 и антимикробного пептида β-дефензина, защищающих слизистую оболочку от патогенных микроорганиз-мов [21]. МДП также повышает продукцию в эпителиальных клетках активных форм кислорода, вызывающих гибель пато-генных микроорганизмов [21]. Активация NOD2-рецептора эпителиальных клеток приводила к значительному повышению иммунного ответа на вирус гриппа и повышению выживаемости экспериментальных животных [40, 41]. Противовирусный эффект МДП показан и при инфекциях, вызванных синцитиальным респираторным вирусом [37] и цитомегаловирусом [38]. Результаты экспериментальных исследований предполагают, что NOD2-рецептор является адъювантным рецептором при продукции антител, а производные пептидогликана повышают Th2-иммунный ответ и продукцию иммуноглобулина G [42, 43]. Производные мурамилпептида способны потенцировать эффекты антимикробных средств [44]. Также продемонстри-ровано противоопухолевое действие производных мурамилпептида и их способность усиливать эффекты антинеопласти-ческих препаратов [45-47]. Кроме того, нарушения в функционировании NOD-рецепторов и, как следствие, в распознавании МДП способствуют развитию неврологических и метаболических расстройств, ожирения, воспалительных заболеваний кишечника, синдрома Блау, реакции «трансплантат против хозяина» и другой патологии внутренних органов [22]. Важная физиологическая роль и биологические эффекты МДП привлекли к нему внимание исследователей как к перспективному иммуномодулятору и адъюванту для широкого спектра вакцин, но разработку МДП в качестве лекарственного препарата ограничивала его высокая токсичность, в том числе выраженная пирогенность. Модификация структуры МДП позволила получить соединения, обладающие высокой терапевтической активностью и низкой токсичнос-тью, которые одобрены в ряде стран при раз-личных заболеваниях, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом и лейкопенией. Первым препаратом этой группы, зарегистрированным в РФ, стал глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП). Глюкозаминилмурамилдипептид ГМДП, полусинтетический аналог МДП, отличающийся от последнего наличием дополнительной молекулы сахара - N-аце-тилглюкозамина, выделен в 1989 г. из Lactobacillus bulgaricus в Институте биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН [48]. Предмаркетинговые исследования препарата проходили в ведущих профильных советских учреждениях, а также в Великобритании и в Австралии. В 1995 г. ГМДП под торговым наименованием Ликопид одобрен в РФ для медицинского применения у взрослых пациентов, а в 1998 г. - в педиатрии, где препарат используют начиная с первых дней жизни [49]. Разработка препарата и создание новых методов его синтеза и производства удостоены премии Правительства Российской Федерации в области науки и техники. ГМДП относится к иммуномодуляторам последнего (III) поколения, активирует врожденный и приобретенный иммунитет и оказывает антиинфекционное, противовоспалительное, репарационное, лейкопоэтическое, противоопухолевое, детоксицирующее и гепатопротекторное действие [50]. Недавно показано, что, помимо агонизма с NOD2-рецепторами, ГМДП связывается с другим цитозольным рецептором - YB1, отвечающим за пролиферацию, дифференцировку клеток и их ответ на стрессовые воздействия [51]. Преимуществами ГМДП перед другими иммуномодуляторами являются: известный механизм действия и предсказуемость фармакологического эффекта, максимально приближенного к естественной иммунорегуляции, хорошая изученность в отечественных и зарубежных экспериментальных и клинических исследованиях, а также высокая безопасность [52]. Авторы систематического обзора, посвященного оценке эффективности ГМДП при лечении заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека, идентифицировали 283 литературных первоисточника, посвященных изучению ГМДП в различных областях медицины, включая 58 публикаций, содержащихся в базе данных Pubmed/MEDLINE [26]. В многочисленных исследованиях с участием взрослых и детей показано, что применение ГМДП при различных бактери-альных, грибковых и вирусных инфекциях позволяет повысить эффективность антимикробной терапии, сократить ее продолжительность, уменьшить число рецидивов и потребность в дополнительных лекарственных средствах, что сопро-вождается благоприятной динамикой иммунологических показателей. Значительное число исследований посвящены применению препарата с профилактической и терапевтической целью при бактериальных и вирусных инфекциях дыхательных путей. Лабораторные испытания показали, что ГМДП обладает иммуностимулирующей и противовирусной активностью в отношении экспериментальной гриппозной инфекции, снижает накопление вируса в легких и его распространение в организме и не уступает по активности эффективному, но токсичному противовирусному препарату рибавирину [53]. В клинических исследованиях профилактическое применение препарата позволяло значительно снизить заболеваемость сезонными респираторными инфекциями. Так, в слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 150 взрослых лиц с рецидивирующими, хроническими инфекциями верхних дыхательных путей и ЛОР-органов 10-дневный курс лечения Ликопидом в дозе 1 мг внутрь 3 раза в день позволял предотвратить в течение года наблюдения вирусные инфекции респираторного тракта у 94% участников по сравнению с 36% в группе плацебо [54]. Результаты неско-льких исследований свидетельствуют, что 6-месячный курс лечения (прием препарата в дозе 1-2 мг на протяжении 10 дней каждого месяца) позволяет достичь стойкой ремиссии в течение года у 50% детей с хроническими заболеваниями респира-торного тракта и снижения частоты и длительности обострений дополнительно у 45% [55], а 3-месячный курс терапии в дозе 1 мг в том же режиме приводит к снижению заболеваемости у 90% часто болеющих детей [56]. Применение Ликопида также рекомендовано для предупреждения неблагоприятного течения периода реконвалесценции у часто и длительно болеющих детей, перенесших менингококковую инфекцию [57]. У детей с цитомегаловирусным гепатитом, согласно результатам двойного слепого рандомизированного исследования, добавление Ликопида к стандартной противовирусной терапии приводило к сокращению длительности активности заболе-вания, укорочению продолжительности применения противовирусных препаратов, снижению потребности в применении глюкокортикоидов и переливаний свежезамороженной плазмы, что свидетельствует не только о клинической, но и о фармакоэкономической эффективности данного иммуномодулятора [58]. Многоцентровые клинические исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности Ликопида при неонатальных пневмониях, инфекциях органов мочевыводящей системы бактериальной и грибковой этиологии, при выхаживании новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития [49]. Эффективность и безопасность препарата (в составе комплексной терапии) в качестве профилактического и/или терапев-тического средства также продемонстрированы при инфекциях ЛОР-органов и нижних дыхательных путей, послеопераци-онных и посттравматических инфекционных осложнениях, трофических язвах, воспалительных заболеваниях глаз и слизи-стой оболочки полости рта, при хронических вирусных гепатитах В и С, инфекциях мочеполовой системы у женщин и муж-чин и при других инфекционно-воспалительных процессах. Исследования Ликопида при инфекционно-воспалительных заболеваниях различной локализации и основанные на их результатах рекомендации обобщены в многочисленных обзорных статьях и сборниках научных трудов [49, 59-64], а также легли в основу методических рекомендаций Минздрава России «Иммунотерапевтические возможности применения ликопида у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями» [65]. В качестве иммуномодулятора, одобренного для лечения туберкулеза, он также включен в Федераль-ные рекомендации по лечению данного заболевания [66]. Следует отметить высокую безопасность Ликопида: в большинстве исследований, в том числе с участием новорожденных, нежелательных реакций не наблюдалось. В инструкции по медицинскому применению указывается, что единственным его побочным эффектом является кратковременное умеренное повышение температуры тела, не приводящее к необходимости прекращения приема препарата. Включение ГМДП в комплексную терапию оказывало благоприятный эффект у женщин с различной урогенитальной патологией - воспалительными заболеваниями органов малого таза, бактериальным вагинозом, инфекциями, передаю-щимися половым путем, и папилломовирусной инфекцией [19, 26, 67, 68]. В недавно опубликованном систематическом обзоре, в который вошли 7 проспективных исследований, в том числе два плацебо-контролируемых и одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, а также два исследования с участием детей в возрасте 9-12 и 14-15 лет, показано, что включение ГМДП в комплексную терапию заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека, приводит к повышению ее эффективности и увеличению продолжительности клинической ремиссии, а также к нормализации показателей клеточного и гуморального иммунитета. При этом ни в одном исследовании, включенном в систематичесий обзор, при применении ГМДП не зарегистрировано ни одного нежелательного явления. Авторы обзора пришли к выводу, что рекомендацию по включению ГМДП дополнительно к деструктивным методам лечения в комплексную схему терапии заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека, можно отнести к категории А [26]. Поскольку иммунная дисфункция часто наблюдается у женщин с генитальной и экстрагенитальной патологией инфекцион-ного генеза и приводит к снижению фертильности и ухудшению исходов беременности, представляло интерес изучение эффективности включения Ликопида в предгравидарную подготовку этих пациенток. Проведенное исследование показало, что добавление Ликопида (курсовая доза 56 мг) приводило к увеличению доли забеременевших женщин в 2 раза и сниже-нию частоты невынашивания беременности в 2,5 раза по сравнению с традиционной терапией [69]. В целом обзор данных литературы о применении Ликопида в гинекологии свидетельствует о его положительном влиянии на репродуктивную фун-кцию женщин [69]. Результаты еще одного исследования с участием 38 бес-плодных больных хроническим абактериальным простатитом с астенотератозооспермией показали, что препарат может позитивно влиять и на репродуктивную функцию мужчин: вклю-чение Ликопида в комплексную терапию пациентов с системной иммуносупрессией, проявляющейся нарушением актива-ции основных популяций мононуклеарных клеток крови и приводящей к снижению эффективности стандартного лечения, приводило к снижению активности воспалительного процесса в предстательной железе и нормалицазии спермо-граммы, что, по мнению авторов, позволяет рассматривать его в качестве препарата выбора у этих больных [70]. Ликопид зарегистрирован для лечения различных форм псориаза. Первые исследования, показавшие эффективность ГМДП при псориазе, проведены еще в 90-х годах прошлого века, после чего препарат получил широкое применение в ре-альной медицинской практике [71]. Недавно проведенное исследование с участием 86 пациентов с бляшечным псориазом показало, что монотерапия ГМДП позволяет достичь клинического излечения или значительного улучшения в 98,2% слу-чаев [72]. Последующее 4-летнее наблюдение выявило, что у пациентов, получавших ГМДП, значительно увеличивался период ремиссии и снижалась тяжесть рецидивов заболевания. Помимо улучшения клинических проявлений, препарат при-водил к нормализации цитокинзависимой регуляции иммунного ответа и неспецифической резистентности, выражающейся в снижении сывороточного содержания антигенов sCD54 до нормального уровня. По мнению авторов, ГМДП должен быть отнесен к категории препаратов с эффективностью уровня А (высокая эффективность у 80-100% пациентов) и может быть рекомендован пациентам с бляшечным псориазом на любой стадии его развития. Авторы рассматривают ГМДП как патогенетическую терапию псориаза. Влияние ГМДП на адаптивный иммунитет обосновывает его применение при атопических заболеваниях [73]. Исследования, в которых показаны эффективность и безопасность ГМДП при атопическом дерматите и атопической бронхиальной астме, включены в сборник научных статей «Ликопид в аллергологии» [74]. Литературный обзор экспериментальных исследований по применению ГМДП при онкологических заболеваниях позволил выявить 4 механизма его действия, которые могут обеспечить его успех в терапии опухолей: активация врожденного и адаптивного иммунитета посредством стимуляции макрофагов; индукция экспрессии специфических антигенов на поверхности опухолетрансформированных клеток; потенцирование эффекта цитостатических препаратов; гемопоэтическая активность для восстановления показателей иммунитета после химио- и лучевой терапии [75]. Эти данные подтвердились в исследованиях с участием людей, основные результаты которых представлены в сборнике «Ликопид в онкологии» [76]. Внимание исследователей привлекает и применение ГМДП у пожилых пациентов. В открытом рандомизированном исследовании с участием 187 пациентов 60-80 лет со стабильной стенокардией включение в комплексную терапию ГМДП способствовало уменьшению выраженности воспаления, коррекции дисфункции эндотелия и усилению нефропротективных эффектов базисной терапии [77]. Таким образом, соединения на основе мурамилпептидов привлекают все большее внимание исследователей в качестве как иммуномодулирующих препаратов, так и адъювантов для вакцин. Учитывая физиологическую роль МДП и нарушения, возникающие при нарушении его восприятия NOD-рецепторами, эти соединения могут оказывать профилактический и/или терапевтический эффект при широком круге заболеваний, что показано в исследованиях ГМДП (Ликопида). Ликопид является самым хорошо изученным иммуномодулятором своей группы. Достоинствами препарата являются известный механизм действия, «имитирующий» естественный процесс обнаружения фрагментов пептидогликана микроорганизмов, эффективность при применении по широкому спектру показаний, продемонстрированная в том числе в двойных слепых рандомизированных исследованиях и систематических обзорах, и высокая безопасность.

About the authors

E A Ushkalova

Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University)

Moscow, Russia

S K Zyryanov

Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University); City Clinical Hospital No. 24

Moscow, Russia

K E Zatolochina

Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University)

Moscow, Russia

References

Supplementary files