Соединения на основе мурамилпептидов в современной медицине: фокус на глюкозаминилмурамилдипептид
- Авторы: Ушкалова ЕА1, Зырянов СК1,2, Затолочина КЭ1
-
Учреждения:
- ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
- ГБУЗ «Городская клиническая больница №24» Департамента здравоохранения г. Москвы
- Выпуск: Том 91, № 12 (2019)
- Страницы: 122-127
- Раздел: Передовая статья
- Статья получена: 16.04.2020
- Статья опубликована: 15.12.2019
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/33756
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.12.000471
- ID: 33756
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Соединения на основе мурамилпептидов в современной медицине: фокус на глюкозаминилмурамилдипептид Показанная в последние десятилетия роль иммунных механизмов в патогенезе практически всех заболеваний человека и наблюдающийся рост антибиотикорезистентности, вторичных иммунодефицитных состояний, постарение населения и широкое применение иммуносупрессивных препаратов и процедур предполагают более широкое применение иммуномодуляторов в современной клинической практике, однако использование большинства из них ограничивает недостаточная изученность. К числу наиболее перспективных соединений для применения в качестве иммуномодулирующих средств и адъювантов для широкого спектра вакцин относятся низкомолекулярные фрагменты пептидогликана - мурамилпептиды. В статье описываются механизмы действия мурамилпептидов, их биологические эффекты и свойства препаратов, созданных на их основе. Особое внимание уделяется глюкозаминилмурамилдипептиду, зарегистрированному в РФ под торговым наименованием Ликопид, который в настоящее время является самым хорошо изученным препаратом своей группы. Приводятся данные исследований Ликопида при применении в качестве профилактического и терапевтического средства при инфекциях различной локализации у взрослых и детей, при онкологических заболеваниях и осложнениях химио - и лучевой терапии, псориазе, атопических и других заболеваниях. Подчеркивается, что при заболеваниях, ассоциированных с вирусом папилломы человека, и бляшечном псориазе, в соответствии с современными критериями доказательной медицины, Ликопид должен быть отнесен к категории препаратов с эффективностью уровня А (высокая эффективность у 80-100% пациентов). Отмечается высокая безопасность Ликопида у взрослых и детей, включая новорожденных.
Ключевые слова
Полный текст
Иммунные механизмы участвуют в патогенезе практически всех заболеваний человека. Помимо хорошо известной роли иммунной системы в аутоиммунных, инфекционных и неопластических процессах, установлено, что она принимает участие в регулировании системного метаболического гомеостаза и обеспечении «метаболического здоровья» на протяжении всей жизни, играя фундаментальную роль в адаптации организма к изменяющимся условиям окружающей среды [1]. Нарушения во взаимодействии иммунной и метаболической системы приводят к развитию ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа [1-3]. Иммунная дисфункция вовлечена в патогенез сердечно-сосудистых [2, 4, 5] и нейро-психических заболеваний, включая шизофрению, биполярное аффективное расстройство, рекуррентное депрессивное расстройство [6-8], расстройства настроения, поведения и когнитивных функций [9-11]. Накапливаются данные о возрастных изменениях иммунной функции, повышающих риск развития острых инфекций и хронических заболеваний, а также гериатрических синдромов, включая старческую астению, болезнь Альцгеймера, саркопению и остеопороз [12, 13]. Возрастные изменения врожденного иммунитета также способствуют неадекватному ответу гериатрических пациентов на стандартное лечение, что требует разработки новых подходов к их лечению [13-16]. Не менее важное значение возрастные особенности иммунологических механизмов защиты имеют в педиатрии. B связи с «незрелостью» врожденного иммунитета дети, особенно младшего возраста, более восприимчивы к инфекциям, чем взрослые, и хуже отвечают на лечение [17, 18]. Все это, наряду с ростом распространенности антибиотикорезистентности, вторичных иммунодефицитных состояний, постарением населения и широким применением иммуносупрессивных средств, предполагает более широкое исполь-зование иммуномодуляторов для профилактики и/или лечения инфекций различной локализации, а также ряда других заболеваний, по крайней мере у определенных категорий пациентов. В России зарегистрировано более 200 иммуномоду-ляторов, однако применение большинства из них ограничивают плохая изученность и недостаточность доказательных данных об эффективности и безопасности в определенных клинических ситуациях [19]. Ключевую роль в стимуляции врожденного иммунитета играют бактериальные клетки и их фрагменты, поэтому большую группу иммуномодуляторов составляют препараты микробного происхождения, среди которых одними из наиболее перспективных соединений для применения в качестве иммуномодулирующих средств и адъювантов для широкого спектра вакцин представляются низкомолекулярные фрагменты пептидогликана - мурамилпептиды [20, 21]. Пептидогликан и мурамилпептиды Пептидогликан - компонент клеточной стенки подавляющего большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, поддерживает форму и целостность клетки, противодействует осмотическому давлению цитоплазмы и защищает клетку от физических, химических и биологических угроз [22]. Он является высокодинамичной молекулой, подвергающейся постоянному ремоделированию в ответ на изменения окружающей среды [23]. В процессе роста и созревания бактериаль-ной клетки периодически высвобождаются компоненты пептидогликана, которые не только повторно идут на синтез клеточной стенки, но и вовлечены в межмикробные взаимодействия, в том числе создание симбиотических микробных ассоциаций, а также инициируют иммунный ответ у хозяина [24, 25]. Источником пептидогликана в организме человека, прежде всего, является микробиота кишечника [27]. Растворимые фрагменты пептидогликана всасываются в тонком кишечнике, поступают в кровоток и влияют на иммунную систему, определяя ее функциональную активность и воспалительный ответ как в желудочно-кишечном тракте, так и далеко за его пределами [28, 29]. Участвуя во взаимодействии между микробиотой и организмом хозяина, фрагменты пептидогликана оказывают влияние на физиологию человека и его развитие уже начиная с первых дней жизни [22]. Минимальная структурная единица пептидогликана - мурамилдипептид (МДП) - в небольших концентрациях постоянно определяется во многих органах и тканях, играет роль сигнальных молекул и распознается специфическими рецепторами, получившими название «образ-распознающих рецепторов» (pattern recognition receptors - PRRs), относящихся к семейству внутриклеточных рецепторов - NLR (NOD-like receptor) [21, 22]. Стимуляция NLR, представляющих собой цитозольные белки системы врожденного иммунитета, приводит к развитию плейотропных эффектов, играющих критическую роль в защите хозяина от инфекций и в контроле воспаления [30]. Число NLR варьирует у разных видов позвоночных, составляя в среднем около 20, однако в настоящее время хорошо изучены только NOD1- и NOD2-рецепторы [30]. Основным местом локализации NOD1- и NOD2-рецепторов являются фагоцитирующие клетки (моноциты, гранулоциты, дендритные клетки), но они также обнаруживаются в эпителиальных, эндотелиальных и стволовых клетках [30, 31]. МДП, являющийся компонентом пептидогликана практически всех бактерий, взаимодействует с NOD2-рецепторами, в то время как NOD1-рецепторы распознают d-глутамил-мезо-диаминопимелиновую кислоту, входящую в состав пептидогликана преимущественно грамотрицательных бактерий [32]. Взаимодействие МДП с NOD2-рецепторами запускает активацию нескольких сигнальных путей, включая NF-κB (nuclear factor κB), MAPK (mitogen-activated protein kinase) и интерфероновый (IFN) пути, что приводит к увеличению синтеза провоспалительных цитокинов, индукции, пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток [33, 34]. NOD-индуцированная активация NF-κB продемонстрирована при инфицировании различными бактериальными возбудителями, включая Campylo-bacter jejuni, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter bauman-nii и др. [30]. Распознавание бактерий NOD-рецепторами также способствует образованию аутофагосом и клиренсу бактерий путем аутофагии [35, 36]. Кроме того, NOD2-рецепторы способны распознавать вирусные нуклеиновые кислоты, что приводит к инициации синтеза IFN-β [21], а активация МДП IFN-сигнального пути вызывает повышение клиренса вирусов и способствует улучшению выживаемости при вирусных инфекциях [37-39]. Важную роль в механизме действия МДП играет их способность взаимодействовать с NOD2-рецепторами эпителиальных клеток. Например, в клетках эпителия бронхов МДП индуцирует синтез провоспалительного цитокина интерлейкина-6, хемокина CXCL-8 и антимикробного пептида β-дефензина, защищающих слизистую оболочку от патогенных микроорганиз-мов [21]. МДП также повышает продукцию в эпителиальных клетках активных форм кислорода, вызывающих гибель пато-генных микроорганизмов [21]. Активация NOD2-рецептора эпителиальных клеток приводила к значительному повышению иммунного ответа на вирус гриппа и повышению выживаемости экспериментальных животных [40, 41]. Противовирусный эффект МДП показан и при инфекциях, вызванных синцитиальным респираторным вирусом [37] и цитомегаловирусом [38]. Результаты экспериментальных исследований предполагают, что NOD2-рецептор является адъювантным рецептором при продукции антител, а производные пептидогликана повышают Th2-иммунный ответ и продукцию иммуноглобулина G [42, 43]. Производные мурамилпептида способны потенцировать эффекты антимикробных средств [44]. Также продемонстри-ровано противоопухолевое действие производных мурамилпептида и их способность усиливать эффекты антинеопласти-ческих препаратов [45-47]. Кроме того, нарушения в функционировании NOD-рецепторов и, как следствие, в распознавании МДП способствуют развитию неврологических и метаболических расстройств, ожирения, воспалительных заболеваний кишечника, синдрома Блау, реакции «трансплантат против хозяина» и другой патологии внутренних органов [22]. Важная физиологическая роль и биологические эффекты МДП привлекли к нему внимание исследователей как к перспективному иммуномодулятору и адъюванту для широкого спектра вакцин, но разработку МДП в качестве лекарственного препарата ограничивала его высокая токсичность, в том числе выраженная пирогенность. Модификация структуры МДП позволила получить соединения, обладающие высокой терапевтической активностью и низкой токсичнос-тью, которые одобрены в ряде стран при раз-личных заболеваниях, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом и лейкопенией. Первым препаратом этой группы, зарегистрированным в РФ, стал глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП). Глюкозаминилмурамилдипептид ГМДП, полусинтетический аналог МДП, отличающийся от последнего наличием дополнительной молекулы сахара - N-аце-тилглюкозамина, выделен в 1989 г. из Lactobacillus bulgaricus в Институте биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН [48]. Предмаркетинговые исследования препарата проходили в ведущих профильных советских учреждениях, а также в Великобритании и в Австралии. В 1995 г. ГМДП под торговым наименованием Ликопид одобрен в РФ для медицинского применения у взрослых пациентов, а в 1998 г. - в педиатрии, где препарат используют начиная с первых дней жизни [49]. Разработка препарата и создание новых методов его синтеза и производства удостоены премии Правительства Российской Федерации в области науки и техники. ГМДП относится к иммуномодуляторам последнего (III) поколения, активирует врожденный и приобретенный иммунитет и оказывает антиинфекционное, противовоспалительное, репарационное, лейкопоэтическое, противоопухолевое, детоксицирующее и гепатопротекторное действие [50]. Недавно показано, что, помимо агонизма с NOD2-рецепторами, ГМДП связывается с другим цитозольным рецептором - YB1, отвечающим за пролиферацию, дифференцировку клеток и их ответ на стрессовые воздействия [51]. Преимуществами ГМДП перед другими иммуномодуляторами являются: известный механизм действия и предсказуемость фармакологического эффекта, максимально приближенного к естественной иммунорегуляции, хорошая изученность в отечественных и зарубежных экспериментальных и клинических исследованиях, а также высокая безопасность [52]. Авторы систематического обзора, посвященного оценке эффективности ГМДП при лечении заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека, идентифицировали 283 литературных первоисточника, посвященных изучению ГМДП в различных областях медицины, включая 58 публикаций, содержащихся в базе данных Pubmed/MEDLINE [26]. В многочисленных исследованиях с участием взрослых и детей показано, что применение ГМДП при различных бактери-альных, грибковых и вирусных инфекциях позволяет повысить эффективность антимикробной терапии, сократить ее продолжительность, уменьшить число рецидивов и потребность в дополнительных лекарственных средствах, что сопро-вождается благоприятной динамикой иммунологических показателей. Значительное число исследований посвящены применению препарата с профилактической и терапевтической целью при бактериальных и вирусных инфекциях дыхательных путей. Лабораторные испытания показали, что ГМДП обладает иммуностимулирующей и противовирусной активностью в отношении экспериментальной гриппозной инфекции, снижает накопление вируса в легких и его распространение в организме и не уступает по активности эффективному, но токсичному противовирусному препарату рибавирину [53]. В клинических исследованиях профилактическое применение препарата позволяло значительно снизить заболеваемость сезонными респираторными инфекциями. Так, в слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 150 взрослых лиц с рецидивирующими, хроническими инфекциями верхних дыхательных путей и ЛОР-органов 10-дневный курс лечения Ликопидом в дозе 1 мг внутрь 3 раза в день позволял предотвратить в течение года наблюдения вирусные инфекции респираторного тракта у 94% участников по сравнению с 36% в группе плацебо [54]. Результаты неско-льких исследований свидетельствуют, что 6-месячный курс лечения (прием препарата в дозе 1-2 мг на протяжении 10 дней каждого месяца) позволяет достичь стойкой ремиссии в течение года у 50% детей с хроническими заболеваниями респира-торного тракта и снижения частоты и длительности обострений дополнительно у 45% [55], а 3-месячный курс терапии в дозе 1 мг в том же режиме приводит к снижению заболеваемости у 90% часто болеющих детей [56]. Применение Ликопида также рекомендовано для предупреждения неблагоприятного течения периода реконвалесценции у часто и длительно болеющих детей, перенесших менингококковую инфекцию [57]. У детей с цитомегаловирусным гепатитом, согласно результатам двойного слепого рандомизированного исследования, добавление Ликопида к стандартной противовирусной терапии приводило к сокращению длительности активности заболе-вания, укорочению продолжительности применения противовирусных препаратов, снижению потребности в применении глюкокортикоидов и переливаний свежезамороженной плазмы, что свидетельствует не только о клинической, но и о фармакоэкономической эффективности данного иммуномодулятора [58]. Многоцентровые клинические исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности Ликопида при неонатальных пневмониях, инфекциях органов мочевыводящей системы бактериальной и грибковой этиологии, при выхаживании новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития [49]. Эффективность и безопасность препарата (в составе комплексной терапии) в качестве профилактического и/или терапев-тического средства также продемонстрированы при инфекциях ЛОР-органов и нижних дыхательных путей, послеопераци-онных и посттравматических инфекционных осложнениях, трофических язвах, воспалительных заболеваниях глаз и слизи-стой оболочки полости рта, при хронических вирусных гепатитах В и С, инфекциях мочеполовой системы у женщин и муж-чин и при других инфекционно-воспалительных процессах. Исследования Ликопида при инфекционно-воспалительных заболеваниях различной локализации и основанные на их результатах рекомендации обобщены в многочисленных обзорных статьях и сборниках научных трудов [49, 59-64], а также легли в основу методических рекомендаций Минздрава России «Иммунотерапевтические возможности применения ликопида у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями» [65]. В качестве иммуномодулятора, одобренного для лечения туберкулеза, он также включен в Федераль-ные рекомендации по лечению данного заболевания [66]. Следует отметить высокую безопасность Ликопида: в большинстве исследований, в том числе с участием новорожденных, нежелательных реакций не наблюдалось. В инструкции по медицинскому применению указывается, что единственным его побочным эффектом является кратковременное умеренное повышение температуры тела, не приводящее к необходимости прекращения приема препарата. Включение ГМДП в комплексную терапию оказывало благоприятный эффект у женщин с различной урогенитальной патологией - воспалительными заболеваниями органов малого таза, бактериальным вагинозом, инфекциями, передаю-щимися половым путем, и папилломовирусной инфекцией [19, 26, 67, 68]. В недавно опубликованном систематическом обзоре, в который вошли 7 проспективных исследований, в том числе два плацебо-контролируемых и одно двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, а также два исследования с участием детей в возрасте 9-12 и 14-15 лет, показано, что включение ГМДП в комплексную терапию заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека, приводит к повышению ее эффективности и увеличению продолжительности клинической ремиссии, а также к нормализации показателей клеточного и гуморального иммунитета. При этом ни в одном исследовании, включенном в систематичесий обзор, при применении ГМДП не зарегистрировано ни одного нежелательного явления. Авторы обзора пришли к выводу, что рекомендацию по включению ГМДП дополнительно к деструктивным методам лечения в комплексную схему терапии заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека, можно отнести к категории А [26]. Поскольку иммунная дисфункция часто наблюдается у женщин с генитальной и экстрагенитальной патологией инфекцион-ного генеза и приводит к снижению фертильности и ухудшению исходов беременности, представляло интерес изучение эффективности включения Ликопида в предгравидарную подготовку этих пациенток. Проведенное исследование показало, что добавление Ликопида (курсовая доза 56 мг) приводило к увеличению доли забеременевших женщин в 2 раза и сниже-нию частоты невынашивания беременности в 2,5 раза по сравнению с традиционной терапией [69]. В целом обзор данных литературы о применении Ликопида в гинекологии свидетельствует о его положительном влиянии на репродуктивную фун-кцию женщин [69]. Результаты еще одного исследования с участием 38 бес-плодных больных хроническим абактериальным простатитом с астенотератозооспермией показали, что препарат может позитивно влиять и на репродуктивную функцию мужчин: вклю-чение Ликопида в комплексную терапию пациентов с системной иммуносупрессией, проявляющейся нарушением актива-ции основных популяций мононуклеарных клеток крови и приводящей к снижению эффективности стандартного лечения, приводило к снижению активности воспалительного процесса в предстательной железе и нормалицазии спермо-граммы, что, по мнению авторов, позволяет рассматривать его в качестве препарата выбора у этих больных [70]. Ликопид зарегистрирован для лечения различных форм псориаза. Первые исследования, показавшие эффективность ГМДП при псориазе, проведены еще в 90-х годах прошлого века, после чего препарат получил широкое применение в ре-альной медицинской практике [71]. Недавно проведенное исследование с участием 86 пациентов с бляшечным псориазом показало, что монотерапия ГМДП позволяет достичь клинического излечения или значительного улучшения в 98,2% слу-чаев [72]. Последующее 4-летнее наблюдение выявило, что у пациентов, получавших ГМДП, значительно увеличивался период ремиссии и снижалась тяжесть рецидивов заболевания. Помимо улучшения клинических проявлений, препарат при-водил к нормализации цитокинзависимой регуляции иммунного ответа и неспецифической резистентности, выражающейся в снижении сывороточного содержания антигенов sCD54 до нормального уровня. По мнению авторов, ГМДП должен быть отнесен к категории препаратов с эффективностью уровня А (высокая эффективность у 80-100% пациентов) и может быть рекомендован пациентам с бляшечным псориазом на любой стадии его развития. Авторы рассматривают ГМДП как патогенетическую терапию псориаза. Влияние ГМДП на адаптивный иммунитет обосновывает его применение при атопических заболеваниях [73]. Исследования, в которых показаны эффективность и безопасность ГМДП при атопическом дерматите и атопической бронхиальной астме, включены в сборник научных статей «Ликопид в аллергологии» [74]. Литературный обзор экспериментальных исследований по применению ГМДП при онкологических заболеваниях позволил выявить 4 механизма его действия, которые могут обеспечить его успех в терапии опухолей: активация врожденного и адаптивного иммунитета посредством стимуляции макрофагов; индукция экспрессии специфических антигенов на поверхности опухолетрансформированных клеток; потенцирование эффекта цитостатических препаратов; гемопоэтическая активность для восстановления показателей иммунитета после химио- и лучевой терапии [75]. Эти данные подтвердились в исследованиях с участием людей, основные результаты которых представлены в сборнике «Ликопид в онкологии» [76]. Внимание исследователей привлекает и применение ГМДП у пожилых пациентов. В открытом рандомизированном исследовании с участием 187 пациентов 60-80 лет со стабильной стенокардией включение в комплексную терапию ГМДП способствовало уменьшению выраженности воспаления, коррекции дисфункции эндотелия и усилению нефропротективных эффектов базисной терапии [77]. Таким образом, соединения на основе мурамилпептидов привлекают все большее внимание исследователей в качестве как иммуномодулирующих препаратов, так и адъювантов для вакцин. Учитывая физиологическую роль МДП и нарушения, возникающие при нарушении его восприятия NOD-рецепторами, эти соединения могут оказывать профилактический и/или терапевтический эффект при широком круге заболеваний, что показано в исследованиях ГМДП (Ликопида). Ликопид является самым хорошо изученным иммуномодулятором своей группы. Достоинствами препарата являются известный механизм действия, «имитирующий» естественный процесс обнаружения фрагментов пептидогликана микроорганизмов, эффективность при применении по широкому спектру показаний, продемонстрированная в том числе в двойных слепых рандомизированных исследованиях и систематических обзорах, и высокая безопасность.×
Об авторах
Е А Ушкалова
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»Москва, Россия
С К Зырянов
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; ГБУЗ «Городская клиническая больница №24» Департамента здравоохранения г. МосквыМосква, Россия
К Э Затолочина
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»Москва, Россия
Список литературы
- Zmora N, Bashiardes S, Levy M, Elinav E. The role of the immune system in metabolic health and disease. Cell Metab. 2017;25(3):506-21. doi: 10.1016/j.cmet.2017.02.006
- Strissel K.J, Denis G.V, Nikolajczyk B.S. Immune regulators of inflammation in obesity - associated type 2 diabetes and coronary artery disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21:330-8. doi: 10.1097/MED.0000000000000085
- Cox A.J, West N.P, Cripps A.W. Obesity, inflammation, and the gut microbiota. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015;3:207-15. doi: 10.1016/S2213-8587(14)70134-2
- Bomfim G.F, Cau S.B.A, Bruno A.S, Fedoce A.G, Carneiro F.S. Hypertension: a new treatment for an old disease? Targeting the immune system. Br J Pharmacol. 2019;176(12):2028-48. doi: 10.1111/bph.14436
- Carnagarin R, Matthews V, Zaldivia M.T.K, Peter K, Schlaich M.P. The bidirectional interaction between the sympathetic nervous system and immune mechanisms in the pathogenesis of hypertension. Br J Pharmacol. 2019;176(12):1839-52. doi: 10.1111/bph.14481
- Rosenblat J, Mc Intyre R. Bipolar disorder and immune dysfunction: epidemiological findings, proposed pathophysiology and clinical implications. Brain Sci. 2017;7:144. doi: 10.3390/brainsci7110144
- Goldsmith D.R, Rapaport M.H, Miller B.J. A meta - analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Mol Psychiatry. 2016;21:1696-709. doi: 10.1038/mp.2016.3
- Wang A.K, Miller B.J. Meta - analysis of cerebrospinal fluid cytokine and tryptophan catabolite alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder, and depression. Schizophr Bull. 2018;44:75-83. doi: 10.1093/schbul/sbx035
- Thümmler S, Dor E, David R, Leali G, Battista M, David A, Askenazy F, Verstuyft C. Pharmacoresistant severe mental health disorders in children and adolescents: functional abnormalities of cytochrome P450 2D6. Front Psychiatry. 2018;9:2. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00002
- Ajnakina O, Horsdal H.T, Lally J, Mac Cabe J.H, Murray R.M, Gasse C, Wimberley T. Validation of an algorithm - based definition of treatment resistance in patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2018;197:294-7. doi: 10.1016/j.schres.2018.02.017
- Herron J.W, Nerurkar L, Cavanagh J. Neuroimmune biomarkers in mental illness. Curr Top Behav Neurosci. 2018;40:45-78. doi: 10.1007/7854_2018_45
- Keenan C.R, Allan R.S. Epigenomic drivers of immune dysfunction in aging. Aging Cell. 2019;18(1):e12878. doi: 10.1111/acel.12878
- Fougère B, Boulanger E, Nourhashémi F, Guyonnet S, Cesari M. Chronic inflammation: accelerator of biological aging. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(9):1218-25. doi: 10.1093/gerona/glw240
- Meyer K.C. The role of immunity and inflammation in lung senescence and susceptibility to infection in the elderly. Semin Respir Crit Care Med. 2010;31(5):561-74. doi: 10.1055/s-0030-1265897
- Dewan S.K, Zheng S.B, Xia S.J, Bill K. Senescent remodeling of the immune system and its contribution to the predisposition of the elderly to infections. Chin Med J. 2012;125(18):3325-31. doi: 10.3760/cma.j.issn.0366-6999.2012.18.023
- Ma Y, Fang M. Immunosenescence and age - related viral diseases. Sci China Life Sci. 2013;56(5):399-405. doi: 10.1007/s11427-013-4478-0
- Verhoeven D. Immunometabolism and innate immunity in the context of immunological maturation and respiratory pathogens in young children. J Leukoc Biol. 2019;106(2):301-8. doi: 10.1002/JLB.MR0518-204RR
- Самсыгина Г.А., Трошина В.В., Перцева А.Д. Особенности механизмов врожденного и адаптивного иммунитета у часто болеющих детей. Вестник РГМУ. 2013;(2):42-6.
- Хрянин А.А. Наш ответ резистентности. Иммуномодулирующая терапия инфекций, передаваемых половым путем, с позиции доказательной медицины. Status Praesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2016;3(32):46-55.
- Mulder W.J.M, Ochando J, Joosten L.A.B, Fayad Z.A, Netea M.G. Therapeutic targeting of trained immunity. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(7):553-66. doi: 10.1038/s41573-019-0025-4
- Пинегин Б.В., Пащенков М.В. Иммуностимуляторы мурамилпептидной природы в лечении и профилактике инфекционно - воспалительных процессов. Иммунология. 2019;40(3):43-8. doi: 10.24411/0206-4952-2019-13001
- Irazoki O, Hernandez S.B, Cava F. Peptidoglycan muropeptides: release, perception, and functions as signaling molecules. Front Microbiol. 2019;10:500. doi: 10.3389/fmicb.2019.00500
- Horcajo P, De Pedro M.A, Cava F. Peptidoglycan plasticity inbacteria: stress - induced peptidoglycan editing by noncanonical D-amino acids. Microb Drug Resist. 2012;18:306-13. doi: 10.1089/mdr.2012.0009
- Boudreau M.A, Fisher J.F, Mobashery S. Messenger functions of the bacterial cell wall - derived muropeptides. Biochemistry. 2012;51:2974-90. doi: 10.1021/bi300174x
- Dworkin J. The medium is the message: interspecies and interkingdom signaling by peptidoglycan and related bacterial glycans. Annu Rev Microbiol. 2014;68:137-54. doi: 10.1146/annurev-micro-091213-112844
- Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Викулов Г.Х., Гомберг М.А., Хрянин А.А. Эффективность и безопасность глюкозаминилмурамилдипептида в лечении заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека: систематический обзор. Акушерство, гинекология и репродукция. 2019;13(2):132-54. doi: 10.17749/2313-7347. 2019.13. 2.132-154
- Clarke T.B, Davis K.M, Lysenko E.S, Zhou A.Y, Yu Y, Weiser J.N. Recognition of peptidoglycan from the microbiota by Nod1 enhances systemic innate immunity. Nat Med. 2010;16:228-31. doi: 10.1038/nm.2087
- Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, et al. The bacterial peptidoglycan - sensing molecule Pglyrp2 modulates brain development and behavior. Mol Psychiatry. 2017;22:257-66. doi: 10.1038/mp.2016.182
- Charroux B, Capo F, Kurz C.L, Peslier S, Chaduli D, Viallat-Lieutaud A, Royet J. Cytosolic and secreted peptidoglycan - degrading enzymes in drosophila respectively control local and systemic immune responses to microbiota. Cell Host Microbe. 2018;23(2):215-28. doi: 10.1016/j.chom.2017.12.007
- Mukherjee T, Hovingh E.S, Foerster E.G, Abdel-Nour M, Philpott D.J, Girardin S.E. NOD1 and NOD2 in inflammation, immunity and disease. Arch Biochem Biophys. 2019;670:69-81. doi: 10.1016/j.abb.2018.12.022
- Caruso R, Warner N, Inohara N, Núñez G. NOD1 and NOD2: signaling, host defense, and inflammatory disease. Immunity. 2014;41(6):898-908. doi: 10.1016/j.immuni.2014.12.010
- Girardin S.E, Boneca I.G, Carneiro L.A.M, Antignac A, Jéhanno M, Viala J, et al. Nod1 detects a unique muropeptide from gram - negative bacterial peptidoglycan. Science. 2003;300(5625):1584-7. doi: 10.1126/science.1084677
- Kitaura H, Ishida M, Kimura K, Sugisawa H, Kishikawa A, Shima K, Ogawa S, Qi J, Shen W.R. Role of muramyl dipeptide in lipopolysaccharide - mediated biological activity and osteoclast activity. Anal Cell Pathol (Amst). 2018;2018:8047610. doi: 10.1155/2018/8047610
- Половинкина В.С., Марков Е.Ю. Иммуноадъювантные свойства мурамилдипептида. Acta Biomedica Scientifica. 2012;1(83):149-53.
- Moreira L.O, Zamboni D.S. NOD1 and NOD2 signaling in infection and inflammation. Front Immunol. 2012;3:328. doi: 10.3389/fimmu.2012.00328
- Travassos L.H, Carneiro L.A.M, Ramjeet M, Hussey S, Kim Y.G, Magalhes J.G, et al. Nod1 and Nod2 direct autophagy by recruiting ATG16L1 to the plasmamembrane at the site of bacterial entry. Nat Immunol. 2010;11(1):55-62. doi: 10.1038/ni.1823
- Sabbah A, Chang T.H, Harnack R, Frohlich V, Tominaga K, Dube P.H, Xiang Y, Bose S. Activation of innate immune antiviral responses by Nod2. Nat Immunol. 2009;10(10):1073-80. doi: 10.1038/ni.1782
- Kapoor A, Fan Y.H, Arav-Boger R. Bacterial muramyl dipeptide (MDP) restricts human cytomegalovirus replication via an IFN-β - dependent pathway. Sci Rep. 2016;6:20295. doi: 10.1038/srep20295
- Wiese K.M, Coates B.M, Ridge K.M. The role of nucleotidebinding oligomerization domain - like receptors in pulmonary infection. Mol Biol. 2017;57(2):151-61. doi: 10.1165/rcmb.2016-0375TR
- Le Bel M, Gosselin J. Leukotriene B4 enhances NOD2-dependentinnate response against influenza virus infection. PLoS One. 2015;10(10):e0139856. doi: 10.1371/journal.pone.0139856
- Egarnes B, Gosselin J. Contribution of regulatory t cells in nucleotide - binding oligomerization domain 2 response to influenza virus infection. Front Immunol. 2018;9:132. doi: 10.3389/fimmu.2018.00132
- Kobayashi K.S, Chamaillard M, Ogura Y, Henegariu O, Inohara N, Nuñez G, Flavell R.A. Nod2-dependent regulation of innate and adaptive immunity in the intestinal tract. Science. 2005;307:731-4. doi: 10.1126/science.1104911
- Magalhaes J.G, Fritz J.H, Le Bourhis L, Sellge G, Travassos L.H, Selvanantham T, et al. Nod2-dependent Th2 polarization of antigen - specific immunity. J Immunol. 2008;181(11):7925-35. doi: 10.4049/jimmunol.181.11.7925
- O'Reilly T, Zak O. Enhancement of the effectiveness of antimicrobial therapy by muramyl peptide immunomodulators. Clin Infect Dis.1992;14(5):1100-9. doi: 10.1093/clinids/14.5.1100/
- Dzierzbicka K, Wardowska A, Trzonkowski P. Recent developments in the synthesis and biological activity of muramylpeptides. Curr Med Chem. 2011;18(16):2438-51. doi: 10.2174/092986711795843173
- Wang L.Z, Zhang L, Wang L.L, Lu Y, Chen L, Sun Y, Zhao H.G, Song L, Sun L.R. Muramyl dipeptide and anti-CD10 monoclonal antibody immunoconjugate enhances anti - leukemia immunity of T lymphocytes. APMIS. 2016;124(9):800-4. doi: 10.1111/apm.12560
- Dong Y, Wang S, Wang C, Li Z, Ma Y, Liu G. Antagonizing NOD2 signaling with conjugates of paclitaxel and muramyl dipeptide derivatives sensitizes paclitaxel therapy and significantly prevents tumor metastasis. J Med Chem. 2017;60(3):1219-24. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01704
- Андронова Т.М. Экспериментальное изучение ммуномодулирующего действия глюкозаминилмурамилдепептида (ГМДП). Влияние ГМДП на гуморальный иммунный ответ. Иммунология. 1988;9(6):34-7.
- Дегтярева М.В. Итоги 10-летнего опыта применения иммуномодулятора ликопида в неонатологии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2007;(6):83-8.
- Хаитов Р.М., Атауллаханов Р.И., Шульженко А.Е., ред. Иммунотерапия: Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2018.
- Laman A.G, Lathe R, Shepelyakovskaya A.O, Gartseva A, Brovko F.A, Guryanova S, Alekseeva L, Meshcheryakova E.A, Ivanov V.T. Muramyl peptides activate innate immunity conjointly via YB1 and NOD2. Innate Immun. 2016;22(8):666-73. doi: 10.1177/1753425916668982
- Воронина Е.В., Андронова Т.М. Ода врожденному иммунитету. Аллергология и иммунология. 2014;15(2):109-13.
- Отчет о лабораторных испытаниях иммуностимулирующей и противовирусной активности препарата ГМДП1 (GM Ala D Glu NH2) в отношении экспериментальной гриппозной инфекции. Доступно по ссылке: www.licopid.ru/sites/default/files/immunostimuliruyushchaya_i_protivovirusnaya_aktivnost_gmdp_v_otnoshenii_eksperimentalnoy_grippoznoy_infekcii.pdf (дата обращения: 20.08.2019).
- Воронина Е.В. ГМДП (Ликопид) в снижении сезонной заболеваемости у взрослых (данные слепого плацебоконтролируемого исследования). Практическая медицина. Оториноларингология. Аллергология. Пульмонология. 2011;48(1):2-4.
- Баранова И.Д., Снимщикова И.А. Эффективность бактериальных иммуномодуляторов у детей с хроническими заболеваниями респираторного тракта. Ученые записки, Т. 2: «Здравоохранение. Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии». Орел: Издательство «Орел», 2004:21-5
- Кирюхин А.В., Парфенова Н.А., Максимова Т.А. и др. Оптимизация лечения часто и длительно болеющих детей: иммунокоррекция Ликопидом. Российский педиатрический журнал. 2001;(5):27-9.
- Менингококковая инфекция у детей (эпидемиология, клиника, диагностика, терапия и профилактика). Методические рекомендации под редакцией заслуженного деятеля науки РФ, профессора академика РАМН Ю.В. Лобзина. Санкт-Петербург: Издательство Тактик-Студио; 2009. Доступно по ссылке: http://www.licopid.ru/sites/default/files/meningokokkovaya_infekciya_u_detey_epidemiologiya_klinika_diagnostika_terapiya_i_profilaktika.pdf
- Соболева Н.Г., Шаповалова Т.И., Осипова И.Г. Результаты двойного слепого рандомизированного исследования клинической эффективности ликопида в комплексном лечении цитомегаловирусного гепатита у детей. Педиатрия: научно - практический журнал. 2009;87(2):100-3.
- Майчук Ю.Ф. Десятилетний опыт применения иммуномодулятора Ликопида в комплексной терапии воспалительных заболеваний глаз. Рефракционная хирургия и офтальмология. 2005;5(2):52-6.
- Майчук Ю.Ф., Поздняков В.И, Позднякова В.В. Медицинская технология №ФС-2007/020-у. Комплексная терапия тяжелых воспалительных заболеваний глаз с применением иммуномодуляторов и средств специфического лечения. Доступно по ссылке: http://www.licopid.ru/sites/default/files/maychukyu.f.kompleksnaya_terapiya_tyazhelyh_vospalitelnyh_zabolevaniy_glaz_s_primeneniem_immunomodulyatorov_i_sredstv_specificheskogo_lecheniya.pdf (дата обращения: 20.08.2019)
- Ликопид® - новые возможности в снижении сезонной заболеваемости у детей и взрослых. Доступно по ссылке: http://www.licopid.ru/sites/default/files/sbornik_statey_snizhenie_sezonnoy_zabolevaemosti.pdf (дата обращения: 20.08.2019).
- Ликопид в комплексном лечении больных туберкулезом легких. Пособие для врачей. Доступно по ссылке: http://www.licopid.ru/sites/default/files/ftiziatriya_likopid_v_lechenii_tuberkuleza.pdf (дата обращения: 20.08.2019).
- Ликопид® в оториноларингологии. Доступно по ссылке: http://www.licopid.ru/sites/default/files/likopid_v_otorinolaringologii._ sbornik_nauchnyh_statei.pdf (дата обращения: 20.08.2019)
- Алексеева Е.И., Андронова Т.М., Володин Н.Н., Дегтярева М.В., составители. Иммунотерапевтические возможности применения ликопида в педиатрии: Методическое пособие для врачей. М.: Пептек, 2005.
- Методические рекомендации №96/181 Министерства здравоохранения РФ. Иммунотерапевтические возможности применения ликопида у больных с вторичными иммунодефицитными состояниями. Доступно по ссылке: http://www.licopid.ru/sites/default/files/metodicheskiye-ukazaniya-1.pdf (дата обращения: 20.08.2019)
- Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания. Российское общество фтизиатров. Доступно по ссылке: http://obltub.ru/images/153/2/protokol1.pdf (дата обращения: 20.08.2019)
- Ликопид в лечении гинекологических заболеваний. Доступно по ссылке: www.licopid.ru/sites/default/files/likopid_v_lechenii_ginekologicheskih_zabolevaniy.pdf (дата обращения: 20.08.2019)
- Хрянин А.А. ВЗОМТ: стратегия достижения длительной ремиссии и рациональный подход к терапии острых и обострившихся процессов. StatusPraesens. 2016;3(32):2-11. Доступно по ссылке: http://www.licopid.ru/sites/default/files/docs/Hryanin-terapiya-ostryh-processov.pdf
- Колесникова Н.В. Клинико - иммунологическая эффективность мурмилдипептидов (ГМДП) при нарушениях репродуктивной функции. Кубанский научный медицинский вестник. 2017;24(5):120-8. doi: 10.25207/1608-6228-2017-24-5-120-128
- Семенов А.В., Сотникова Н.Ю., Мартенова А.А. Эффективность применения Ликопида у больных хроническим абактериальным простатитом, сопровождающимся нарушением фертильности. Медицинская иммунология. 2007;9(4-5):435-46. doi: 10.15789/1563-0625-2007-4-5-435-446
- Williamson D, Chawla M, Marks R. GMDP for psoriasis. Lancet. 1998;352:1857. doi: 10.1016/S0140-6736(05)79253-9
- Guryanova S, Udzhukhu V, Kubylinsky A. Pathogenetic therapy of psoriasis by muramyl peptide. Front Immunol. 2019;10:1275. doi: 10.3389/fimmu.2019.01275
- Ревякина В.А., Козлова И.Г., Воронина Е.В. и др. Возможности глюкозаминилмурамилдипептида в лечении атопических заболеваний у детей. Вопросы практической педиатрии. 2009;4(4):42-9.
- Колесниковa Н.В., Андроновa Т.М., ред. Ликопид в аллергологии: сборник научных статей. М.: Пептек, 2019. Доступно по ссылке: http://www.licopid.ru/sites/default/files/alergologia.pdf
- Козлов И.Г., Воронина Е.В., Валякина Т.И., Симонова М.А., Гурьянова С.В., Мещерякова Е.А., Андронова Т.М. Ликопид в иммунотерапии опухолей: обзор экспериментальных исследований. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011;10(2):32-8.
- Ликопид в онкологии. Сборник научных статей. Доступно по ссылке: http://www.licopid.ru/sites/default/files/likopid_v_onko_14.pdf (дата обращения: 20.08.2019)
- Гайсина Э.Ш., Дударев М.В., Чучкова H.H. Клиническая эффективность отечественного иммуномодулятора глюкозаминилмурамил - дипептида (Ликопид) в комплексной терапии пожилых больных стабильной стенокардией. Практическая медицина. 2011;52(4):80-5
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)