Vitamin D - prognostic marker of the risk of exacerbation in patients older than 60 years with osteoarthritis of the knee (results of the observation program DIANA)

Full Text

АД - артериальное давление ДЭП - дисциркуляторная энцефалопатия ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИЛ - интерлейкин ИМТ - индекс массы тела ЛС - лекарственные средства НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты ОА - остеоартрит СД - сахарный диабет ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка ХБП - хроническая болезнь почек ХИМ - хроническая ишемия головного мозга ЧСС - частота сердечных сокращений DN4 - опросник для диагностики нейропатической боли MMSE - краткая шкала оценки психического статуса Остеоартрит (ОА) коленного сустава - широко распространенное заболевание опорно-двигательного аппарата, особенно среди лиц пожилого возраста, ухудшающее качество жизни в виду выраженности болевого синдрома и ограничений повседневной активности [1, 2]. Заболевание ассоциировано с возрастом, чаще встречается у женщин, имеет прогрессирующее течение c высокой временной вариабельностью периодов обострения и ремиссии [3, 4]. Известно множество факторов риска, способствующих структурным дегенеративно-дистрофическим изменениям коленного сустава, однако в последнее время в специальной литературе активно рассматривается вопрос роли дефицита витамина D, который вносит значимый вклад в патогенез данного заболевания [5]. Так, в исследовании, представленном Р. Manoy и соавт., с включением 175 пациентов с ОА коленного сустава показано, что витамин D улучшает мышечную силу и физическую активность данной популяции больных [6]. В ранее опубликованных работах авторы также сообщали, что добавление витамина D увеличивает силу мышцы и уменьшает риск падений у лиц пожилого возраста [7-9]. Более того, X. Wang и соавт. в своем обзоре указали, что включение в схемы терапии витамина D способствует более быстрому регрессу синовита коленного сустава и уменьшению процессов воспаления, обосновывая его патогенетический механизм действия [10]. Имеются данные, полученные в проспективных исследованиях, что наиболее значимыми предикторами прогрессирования ОА являются наличие синовита, интенсивность болевого синдрома, повышенный индекс массы тела (ИМТ), высокие значения минеральной плотности кости субхондральных отделов бедренной и большеберцовой костей, а также наличие отека костного мозга [11]. Целью нашего исследования стало изучение прогностической значимости витамина D как маркера риска развития обострения ОА коленного сустава у пациентов старше 60 лет. Материалы и методы Исследование, зарегистрированное как наблюдательная программа «Витамин D как прогностИческий мАркер обострения у пациеНтов старше 60 лет с остеоАртритом коленного сустава (акроним ДИАНА)», проведено в период с сентября 2016 по сентябрь 2018 г. на базе амбулаторно-поликлинических учреждений Самары с последовательным включением больных, обратившихся по любой причине к врачу и имеющих в анамнезе ОА коленного сустава с временем последнего обострения не более 6 мес. Критерии включения в исследование: амбулаторные пациенты с верифицированным диагнозом ОА коленных суставов в соответствии с критериями, опубликованными R. Altman и соавт., и объективной информацией, подтвержденной данными автоматизированной информационной системы «Поликлиника»; возраст ≥60 лет; добровольное информированное согласие на включение в исследование и обработку персональных данных [10]. Критерии невключения: системные аутоиммунные заболевания; онкологические заболевания в анамнезе. На этапе скрининга обследованы 348 пациентов, из которых критериям включения/невключения отвечали 209 больных. Окончательные результаты анализировались по 206 пациентам, так как один больной умер с подтвержденным при патологоанатомическом вскрытии диагнозом «инфаркт миокарда», двое пациентов выбыли из исследования в виду ненадлежащего оформления информированного согласия. Данные на каждого пациента вносились в электронные индивидуальные регистрационные карты для каждого больного с указанием клинико-демографических (пол, возраст, ИМТ, сопутствующие заболевания, включая анамнестические сведения о болях в спине), инструментальных (уровень офисного артериального давления - АД, частоту сердечных сокращений - ЧСС, фракция выброса левого желудочка - ФВ ЛЖ) данных, а также информации о принимаемых лекарственных средствах (ЛС). С целью уточнения характера боли и оценки достоверности наличия нейропатической боли использован опросник DN4, состоявший из 10 пунктов. В результате анкетирования и анализа определяется суммарный балл (от 0 до 10). При сумме баллов ≥4 - боль оценивали как нейропатическую. С целью оценки когнитивных функций использовали краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE). Результаты теста оценивались следующим образом: 28-30 баллов - нет нарушений когнитивных функций; 24-27 баллов - преддементные когнитивные нарушения; 20-23 балла - деменция легкой степени выраженности; 11-19 баллов - деменция умеренной степени выраженности; 0-10 баллов - тяжелая деменция. Длительность наблюдения составила 36 мес, в течение которых проведено три визита (V): V1 - визит включения, V2 - визит для пациентов в период обострения ОА коленного сустава, V3 - визит через 36 мес для пациентов без повторного обострения ОА коленного сустава. Кроме клинических параметров на этапах V1-V3 определяли уровни гемоглобина, глюкозы, мочевой кислоты. Методом иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов на фотометре для микропланшет 680 («Bio-Rad Laboratories», США) и программного обеспечения «Microplate Manager» (Япония) определяли показатели интерлейкина (ИЛ)-1β и ИЛ-6. Методом иммунофлюоресцентного анализа (Анализатор Liason Dia Sorin Pleutschland GmbH, Germany) определяли уровень 25(OH)-D. За референсные значения принимали следующие показатели 25(ОН)-D: ≤20 нг/мл расценивался как дефицит витамина D, 21-30 нг/мл - недостаточность, более 30 нг/мл - норма. Все пациенты отвечали на вопрос о самостоятельном приеме (без назначений врача) обезболивающих нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в течение последних 6 мес, предшествующих периоду включения в исследование, по любой причине. Врач регистрировал информацию о назначенных ЛС в связи с установленным диагнозом: ОА коленного сустава по МКБ-10 (М 17.0, М 17.1, М 17.9). Полученные данные обрабатывали c помощью стандартной программы Microsoft Excel и пакета статистических программ Statistiсa for Windows, v. 6.0. Описание нормально распределенных количественных признаков приведено с указанием среднего значения признака и среднего квадратичного отклонения (M±SD). Для анализа использована описательная статистика с применением параметрического t-критерия Стьюдента. Для описания признаков с распределением, отличным от нормального, указывали медиану, верхний (25-й) и нижний (75-й) квартили - Me [Q25; Q75]. Для сравнения независимых групп применяли однофакторный дисперсионный анализ (one-way ANOVA), для исследования взаимосвязи между количественными признаками использовался ранговый коэффициент корреляции Спирмена (r). Различия между изучаемыми параметрами признавали статистически значимыми при p<0,05. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Самарского государственного медицинского университета. Результаты Общая характеристика и основные клинико-анамнестические параметры пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Следует отметить, что средняя длительность анамнеза ОА коленного сустава в представленной группе больных оставила 8,99±2,15 года. Все пациенты имели в анамнезе неоднократные обращения по поводу данного заболевания в лечебные учреждения, а также ранее принимали лекарственную терапию, занимались лечебной физкультурой и проводили физиолечение. В отношении сопутствующей патологии нами установлена высокая распространенность не только сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета (СД; 27,2%), хронической болезни почек (ХБП; 26,7%), но также диабетической полинейропатии (8,7%), язвенной болезни желудка (9,7%), хронического гастрита (22,8%), остеопороза/остеопении (29,1%), анемии (16,0%), болезни Паркинсона (6,3%), катаракты (13,1%), аденомы предстательной железы (6,8%) и хронической ишемии головного мозга (ХИМ)/дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭП; 73,3%). Каждое из имеющихся заболеваний в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи нуждается в постоянной медикаментозной поддержке. Нами проведен анализ основных ЛС, принимаемых пациентами на момент обращения в амбулаторно-поликлиническое учреждение. Информация о принимаемых ЛС в постоянном режиме подробно представлена в табл. 2 и на рис. 1. Наиболее высокий процент приходится на нейропротекторы/ноотропы (65,0%), гипотензивные препараты [антагонисты кальция - 41,7%, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - 30,1%, сартаны - 47,6%], диуретики (30,6%), статины (36,4%), бета-блокаторы (29,9%), сахароснижающие (18,9%), что в целом отражает спектр имеющихся у больных с ОА заболеваний, требующих медикаментозной коррекции. В течение 2 лет наблюдения у 79 (38,3%) больных отмечено обострение, по поводу которого они обратились к врачу. Представляет интерес тот факт, что обострение в течение первого года возникло в 19,4% (n=40) случаев, в течение второго года наблюдения - в 18,9% (n=39) случаев соответственно. Проведен сравнительный анализ двух групп больных с возникшим обострением [группа 1 (n=79)] и без него [группа 2 (n=127)] по основным показателям, представленным в табл. 3. По представленным данным следует отметить, что пациенты обеих групп были сравнимы по возрасту, ИМТ, длительности анамнеза ОА. Но на начало исследования статистически значимо различались по степени выраженности когнитивных нарушений, которые более выраженно отмечены у пациентов группы 1. Пациенты, у которых в течение 2 лет развилось обострение, на момент включения в исследование имели статистически значимо более низкий уровень гемоглобина, более высокий уровень ИЛ-1β и мочевой кислоты, а также более низкий показатель 25-OH-витамин D, чем пациенты группы 2, соответственно. При анализе основных характеристик болевого синдрома в группе 1 установлено, что у большинства пациентов боль носит ноющий [45 (56,9%) больных] и ломящий [50 (63,3%) больных] характер, 14 (17,7%) пациентов отметили стреляющий характер боли и 38 (48,1%) - жгучий. По результатам опросника DN4 у 28 (35,4%) больных определялся нейропатический компонент боли с показателем 4,37±1,05 балла. Более того, на конец исследования в группе пациентов без обострения нами также проведено тестирование по опроснику DN4, средний балл у них составил 2,07±0,42. Эти данные требуют своего обоснования и правильной интерпретации в аспекте того, что среди пациентов без обострения получены данные о наличии боли. На вопрос исследователя среди всех пациентов: «Испытывали ли Вы когда-либо ранее боль в нижней части спины?», - 192 (93,2%) больных ответили положительно. У этих пациентов при сборе анамнеза отмечено, что давность болевого синдрома в нижней части спины составила 13,84±5,87 года, что статистически значимо (p=0,003) было выше, чем давность боли в коленном суставе и верифицированного диагноза ОА коленного сустава. С целью определения прогностической значимости изучаемых качественных и количественных признаков нами проведен многомерный анализ построения модели Кокса. По результатам данного анализа установлено, что такие параметры, как возраст, 25-OH-витамин D, ИЛ-1β, а также наличие СД и ХБП, являются факторами, влияющими на прогноз развития обострения у пациентов с ОА коленного сустава старше 60 лет в течение 2 лет (табл. 4). Анализ кривых Каплана-Мейера продемонстрировал прогностическую значимость витамина D в отношении риска развития обострения у пациентов с ОА старше 60 лет в течение 2 лет наблюдения (χ2 =160,9, р<0,001; рис. 2). С целью исследования структуры полученных данных (качественных и количественных признаков) нами применен множественный анализ соответствий (multiple correspondence analysis, MCA). «Карта соответствия» (correspondence map), которая позволяет визуально оценить сопряженность признаков с тем или иным событием, представлена на рис. 3. В нашем случае изучаемое событие - обострение ОА, которое сопряжено наиболее близко с одним из изучаемых количественных признаков, а именно с уровнем витамина D. Обсуждение Проведенное исследование ДИАНА явилось пилотным наблюдательным проектом, основная задача которого - представить информацию о прогностической значимости витамина D как маркера риска развития обострения ОА коленного сустава у пациентов старше 60 лет. При подготовке данного материала проведен анализ данных, опубликованных и доступных на таких ресурсах, как PubMed, EMBASE, Cochrane, Еlibrary, который выявил большой интерес к обсуждению проблемы возможности добавления витамина D к получаемой терапии у лиц пожилого возраста с ОА с целью улучшения качества жизни и уменьшения степени выраженности болевого синдрома. Однако мы не нашли работ, где витамин D обсуждался с точки зрения прогностической значимости развития обострения данного заболевания. При планировании дизайна исследования и в последующем при обсуждении результатов нами учтены данные проведенных ранее работ, где указывалось на отсутствие эффекта витамина D для улучшения исхода лечения у пациентов с ОА [12, 13]. В связи с чем нами не были предприняты интервенционные попытки, и в схемы терапии для пациентов с ОА врачам не давались дополнительные рекомендации по добавлению витамина D. В соответствии с дизайном исследования ДИАНА на момент включения пациенты не предъявляли жалобы на боли и/или ограничение движений в коленном суставе, анамнез последнего обострения ОА составлял не более 6 мес. Длительность заболевания составляла 8,99±2,15 года, что статистически значимо было меньше (р=0,031), чем длительность анамнеза болей в спине (13,84±5,87 года), на который указало 100% пациентов и имелись данные в первичной медицинской документации. Следует отметить, что полученные нами результаты по распространенности сопутствующих заболеваний у пациентов с ОА коленного сустава старше 60 лет являются максимально приближенными к условиям реальной клинической практики и в целом повторяют данные в ранее проведенном исследовании ЮЛА [14]. Рассматривая представленную когорту больных, мы ориентировались, что пациент с ОА - это больной, у которого в основе тяжести общего состояния лежит не отдельное заболевание, а множество сопутствующих равнозначных между собой болезней. В целом же мультиморбидность в настоящее время рассматривается как важнейшая медико-социальная проблема, во многом определяющая стратегический вектор развития здравоохранения [15]. Планируя исследование, мы априори полагали, что дефицит витамина D во многом обусловлен именно соматическим статусом пациента. Сегодняшние рекомендации по лечению пациентов с ОА коленного сустава в основном направлены на контроль симптомов с последующим применением травматологической помощи в виде замены сустава [16-19]. Однако для предотвращения прогрессирования ОА необходимы дополнительные ЛС, включая обсуждение возможности добавления витамина D, что может способствовать комплексному улучшению состояния пациентов с замедлением структурных изменений сустава на фоне общего улучшения метаболизма костной ткани [20]. Данные когортных исследований показали, что уровень витамина D в сыворотке крови является независимым предиктором прогрессирования болевого синдрома в коленном суставе [21, 22]. Некоторые авторы указывают, что необходим длительный период приема витамина D (более 24 мес) для лучшего достижения эффективности терапии [23]. Наши данные показывают не только высокий процент (38,4%) пациентов, у которых в течение 24 мес возникло обострение ОА коленного сустава, но и их особенности в отношении клинико-диагностических параметров. Помимо статистически значимых различий между пациентами 1-й и 2-й групп по показателям 25-OH-витамин D и ИЛ-1β, определенный интерес представляют данные по шкале MMSE. У больных с возникшим обострением в течение 24 мес изначально показатель шкалы MMSE был статистически значимо ниже (р=0,004), чем у пациентов без обострения. Наличие столь значимого когнитивного дефицита в совокупности с распространенностью ХИМ/ДЭП может быть рассмотрено в фенотипе пациента с ОА коленного сустава как крайне неблагоприятная составляющая. Обсуждения дегенеративно-дистрофического фенотипа пациента с ОА старше 60 лет в совокупности с высокой распространенностью сопутствующих заболеваний и широким спектром принимаемых ЛС представляет не только научный, но и практический интерес [24]. Тактика лечения, направленная на возможность применения не только эффективного лечения в отношении ОА, но и безопасного на фоне принимаемых пациентом других ЛС - задача сложная. В этом аспекте полученные данные о прогностическом значении витамина D привлекательны с целью формирования методологии принятия врачом обоснованного решения по тактике ведения таких пациентов. Обоснованием такого решения могут стать данные фундаментальных исследований, доказывающих, что статокинетические функции нашего организма связаны с достаточным уровнем витамина D, играющего значимую роль в костно-мышечном гомеостазе [25-28]. Во множественном анализе соответствий нами достоверно показано, что из всех изучаемых количественных признаков именно витамин D ассоциирован с риском развития обострения. Следовательно, возможность включения витамина D в программу лечения пациентов с ОА коленного сустава старше 60 лет должна быть всесторонне рассмотрена. В 2017 г. в России зарегистрирована новая форма выпуска витамина D - ДЕТРИМАКС® витамин D3, в форме таблеток, с содержанием 1000 МЕ холекальциферола - нативного витамина D3, что соответствует суточной потребности взрослых людей в витамине D3. Соответственно, данная форма выпуска ДЕТРИМАКС® витамин D3 1000 МЕ может быть рекомендована в терапии у пациентов старше 60 лет, имеющих мультиморбидный статус, в качестве компонента терапии, способствующего уменьшению прогрессирования ОА. Заключение Проспективная наблюдательная программа ДИАНА показала, что низкий уровень витамина D имеет высокую прогностическую значимость в отношении риска развития обострения ОА коленного сустава у пациентов старше 60 лет в течение 24 мес наблюдения. Данная когорта пациентов помимо сопутствующего соматического анамнеза и широкого спектра принимаемых ЛС характеризуется высокой распространенностью дегенеративно-дистрофических повреждений позвоночника и наличием ХИМ/ДЭП с высокой частотой умеренно-когнитивных расстройств. Во взаимосвязи клинических и анамнестических данных для обсуждения предлагается дегенеративно-дистрофический фенотип пациента с ОА коленного сустава старше 60 лет с целью формирования методологии принятия врачом обоснованного решения по тактике ведения таких пациентов, включая вопрос применения витамина D в базисной терапии [29, 30]. Потенциальные ограничения Мы признаем, что наше исследование имело ряд ограничений, в первую очередь в виду изучения небольшой выборки, что не позволяет в полной мере сформулировать популяционные выводы. В ходе исследования нами самостоятельно не проводилась верификация всех имеющихся диагнозов. Изучение распространенности нозологий оценивалось по данным первичной медицинской документации и автоматической информационной системы «Поликлиника» (отчетная форма 012/у). Однако следует отметить, что форма федерального статистического наблюдения №12 «Сведения о числе заболеваний, зарегистрированных у пациентов, проживающих в районе обслуживания медицинской организации», составляется всеми амбулаторно-поликлиническими учреждениями, и информация передается в Федеральную службу государственной статистики, что в целом повышает достоверность полученных нами результатов. Мы заявляем, что дизайн наблюдения и полученные данные соответствуют критериям оригинального исследования. В случае возникновения спорных вопросов готовы предоставить экспертам в полном объеме исходный материал и статистические расчеты. Все авторы гарантируют, что внесли существенный вклад в получение и анализ данных, их интерпретацию и готовы нести ответственность за все аспекты работы, а также гарантировать соответствующее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью всех частей работы. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

I A Zolotovskaya

Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: zolotovskay@list.ru
Samara, Russia

I L Davydkin

Samara State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Samara, Russia

References

Supplementary files