The role of translocations involving c-MYC/8q24, BCL2/18q21 and/or BCL6/3q27 genes in patients with follicular lymphoma. Retrospective analysis of single - centre data
- 作者: Misyurina AE1, Kravchenko SK1, Kovrigina AM1, Magomedova AU1, Plastinina LV1, Obukhova TN1, Misyurin AV2, Misyurin VA2, Grebenuk LA1, Babaeva FE1, Baryakh EA3, Vorobiev AI1
-
隶属关系:
- National Research Center for Hematology
- Blokhin National Medical Cancer Research Center
- City Clinical Hospital №52
- 期: 卷 91, 编号 7 (2019)
- 页面: 52-62
- 栏目: Editorial
- ##submission.dateSubmitted##: 16.04.2020
- ##submission.datePublished##: 15.07.2019
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/33600
- DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.07.000070
- ID: 33600
如何引用文章
全文:
详细
全文:
Ауто-ТСК - трансплантация аутологичных стволовых клеток БСВ - бессобытийная выживаемость ВКЛН - В-клеточная лимфома, неклассифицируемая, занимающая промежуточное положение между ДВККЛ и ЛБ ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ДВККЛ - диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома ИГХ - иммуногистохимическое исследование ЛБ - лимфома Беркитта ЛДГ - лактатдегидрогеназа ОВ - общая выживаемость ПР - полная ремиссия ЧР - частичная ремиссия ФЛ - фолликулярная лимфома Прогр - прогрессирование заболевания BCL2-R - транслокация с участием локуса гена BCL2 BCL6-R - транслокация с участием локуса гена BCL6 c-MYC-R - транслокация с участием локуса гена c-MYC FISH - fluorescence in situ hybridization - флюоресцентная гибридизация in situ HGBL DH - high grade B-cell lymphoma double-hit - В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности HGBL NOS - high grade B-cell lymphoma not otherwise specified - В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности неспецифицированная Термин “double-hit” (DH) первоначально использовался для того, чтобы выделить в одну категорию опухоли с транслокациями с участием локусов гена c-MYC, кодирующего мощный транскрипционный фактор, и других генов (BCL2, BCL6, CCND1) в повторяющихся точках разрыва [1, 2]. Несмотря на различные терапевтические подходы, DH лимфомы характеризуются плохим прогнозом. Общая выживаемость (ОВ) составляет менее 2 лет [1, 3-9]. Хромосомные поломки у больных DH лимфомами имеют негативное прогностическое значение, так как приводят к значительному ускорению пролиферативного потенциала опухолевых клеток и в то же время резистентности к апоптотической гибели [1, 10]. Транслокация с участием локуса гена c-MYC может встречаться в качестве вторичного онкогенного события и при других вариантах опухолей системы крови, таких как множественная миелома, мантийноклеточная лимфома, В-клеточный хронический лимфолейкоз [11-14] и фолликулярная лимфома (ФЛ) [15, 16]. Транслокация с участием локуса гена c-MYC может происходить либо метахронно с клинически очевидной фазой индолентной опухоли, либо синхронно, к моменту клинической манифестации заболевания [1, 10, 17, 18]. Основные клинико-биологические особенности double- и triple-hit лимфом подробно охарактеризованы различными исследовательскими группами в период с 2008 по 2014 г. [1, 3-9, 19, 20]. Однако в данных работах группы больных были гетерогенны и включали больных с амплификацией локусов генов c-MYC, BCL2/BCL6, больных с индолентными лимфомами (наиболее часто ФЛ), что привело к трудностям сравнительного анализа (табл. 1). В пересмотренной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) классификации опухолей лимфоидной ткани 2017 г. лимфомы с различной гистологической картиной объединены в одну нозологическую форму В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности double-hit на основании факта выявления двух транслокаций с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6, за исключением случаев, соответствующих критериям ФЛ или В-лимфобластной лимфомы [21]. Случаи с промежуточными морфологическими признаками между диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВККЛ) и лимфомой Беркитта (ЛБ) [В-клеточная лимфома неклассифицируемая (ВКЛН), занимающая промежуточное положение между ДВККЛ и ЛБ, согласно классификации ВОЗ 2017 г.] без указанных транслокаций в пересмотренной классификации отнесены в группу В-клеточной лимфомы высокой степени злокачественности неспецифицированной (HGBL NOS) на основании «промежуточного» профиля экспрессии генов [21-25]. В настоящий момент есть лишь небольшое число публикаций, оценивающих роль транслокаций с участием локусов генов c-MYC и BCL2/BCL6 у больных ФЛ [23]. Недостаточно изучены прогноз и тактика терапии больных ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC и BCL2/BCL6. Как указывалось ранее, в большинстве публикаций, посвященных DH лимфомам, до 20% больных исследуемой группы имели анамнез или текущий диагноз ФЛ [4, 8, 9, 26-31]. В 2012 г. S. Li и соавт. показали, что наличие ФЛ в анамнезе имеет тенденцию быть неблагоприятным прогностическим фактором у больных "double-hit" лимфомой с реаранжировками генов с-MYC и BCL2 (трансформация ФЛ в HGBL DH). При сравнении 10 больных с анамнезом ФЛ и 39 больных с de novo DH лимфомой медиана ОВ у больных с анамнезом ФЛ составила 7,8 мес против 48 мес у больных de novo DH лимфомой (p=0,065). Однако при многофакторном анализе данные различия не подтвердились [26]. R. Kanagal-Shamanna и соавт. в 2012 г. не выявили значимого влияния анамнеза ФЛ на ОВ у больных DH лимфомой (p=0,99) на небольшой когорте больных (22 больных: 7 с анамнезом индолентной лимфомы и 15 - без) [32]. Другими исследовательскими группами (A.M. Petrich и соавт. в 2014 г.; Y. Oki и соавт. в 2014 г.) также не выявлено значимых различий в ОВ и бессобытийной выживаемости (БСВ) у больных DH лимфомой в зависимости от анамнеза ФЛ [29, 30]. В 2016 г. S. Li и соавт. провели ретроспективный анализ 157 случаев MYC/BCL2 DH лимфомы [33]. У 108 больных заболевание выявлено de novo и у 49 больных зафиксирован анамнез ФЛ или другой В-клеточной лимфомы. Группы пациентов не различались по клинико-лабораторным характеристикам (p>0,05) [33]. Также не выявлено влияния анамнеза индолентной лимфомы на ОВ, возможно, вследствие того, что прогноз в обеих группах был одинаково неблагоприятный (2-летняя ОВ - 47%). Частота полной ремиссии (ПР) была ниже в группе больных с трансформацией зрелоклеточной лимфомы в сравнении со случаями de novo DH лимфом, однако данные различия не достигли статистической значимости - 33% против 48%, p=0,107. Достижение ПР на этапе индукции ремиссии и трансплантация аутологичных стволовых клеток (ауто-ТСК) были независимыми факторами, связанными с лучшими результатами ОВ у больных DH лимфомой при многофакторном анализе. При стратификации роли ауто-ТСК у больных с ПР, частичной ремиссией (ЧР) или прогрессированием заболевания (Прогр) после индукционного этапа лечения, преимущества ауто-ТСК были очевидны только у больных с ЧР или с Прогр после терапии первой линии (p=0,003 и p=0,09 соответственно), но не у больных с ПР (p=0,963). Авторы указывают, что лишь части больным удалось достичь ПР перед ауто-ТСК. Таким образом, прогноз заболевания у больных de novo DH c-MYC/BCL2 лимфомой и имеющих анамнез ФЛ был одинаково неблагоприятный [33]. Интересно, что выявление транслокаций с участием локусов генов c-MYC и BCL2 у больных de novo ФЛ является очень редким событием и встречается в 2-8% случаев ФЛ, отчасти ввиду того, что данное исследование не предусмотрено стандартным объемом диагностических мероприятий для больных ФЛ [34, 35]. Большинство публикаций относятся к описанию клинических случаев. Клиническое течение в этих описаниях варьировало от индолентного до крайне агрессивного (обзор опубликованных данных представлен в табл. 2) [26, 34, 36-38]. Однако системный анализ 1992-2009 гг. представляет собой трудность вследствие устаревших к настоящему времени терапевтических подходов, недостаточной информации о пролиферативной активности клеток ФЛ. В 2009 г. L. Christie и соавт. описали 7 случаев ФЛ 1-2-й цитологической градации с транслокациями с участием локусов генов c-MYC и BCL2. У двух больных отмечено индолентное течение заболевания, низкий индекс пролиферативной активности. В одном случае достигнута ремиссия на фоне иммунотерапии ритуксимабом. Однако 5 пациентов погибли в течение 5 лет после установления диагноза [34, 35, 37-39]. В 2016 г. Y. Miao и соавт. описали 7 случаев ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC и BCL2 [40]. У большинства больных диагностирована ФЛ 2-й цитологической градации с участками ФЛ 3А и фокусами высокой пролиферативной активности. В одном случае у больного ФЛ 3А/3В цитологической градации индекс пролиферативной активности составлял 90%. Главной характеристикой этой группы больных была распространенная стадия заболевания. Несмотря на морфологические признаки индолентной лимфомы, заболевание характеризовалось агрессивным клиническим течением. Двое больных были резистентны к терапии R-CHOP-21, один погиб от осложнений после трансплантации аллогенных стволовых клеток. Терапия по программе R-EPOCH была успешна во всех случаях: 4/4 достигли ПР [40]. Это соотносится с наблюдениями P. Vafaii и соавт., опубликованными в 2017 г. Таким образом, ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC и BCL2 может иметь гетерогенное клиническое течение, возможно, в зависимости от цитологического типа и уровня пролиферативной активности опухолевых клеток. Расхождения в клиническом течении заболевания могут объясняться тем, что появление вторичной перестройки локуса гена c-MYC, наряду с инактивацией генов-супрессоров опухолевого роста (TP53, CDKN2A/B, B2M), является одним из предрасполагающих факторов трансформации ФЛ [35, 41-50]. Бластоидная морфологическая картина у больных ФЛ может свидетельствовать о клинически агрессивном варианте опухоли. G. Vaidyanathan и соавт. в 2011 г. описали 30 случаев ФЛ с бластоидной морфологической картиной с частотой встречаемости транслокаций с участием локусов генов c-MYC и BCL2 в 50%. Медиана ОВ у больных ФЛ с бластоидными морфологическими признаками и транслокациями с участием локусов генов c-MYC и BCL2 была крайне низкая и составила 7 мес против 26 мес в отсутствие указанных транслокаций (p=0,005) [51, 52]. Данные опубликованных исследований свидетельствуют о том, что прогноз больных DH лимфомой не отличается в зависимости от того, был ли у них в анамнезе ФЛ. S. Li и соавт. сообщили о более низкой частоте достижения ПР у больных с предшествующим анамнезом ФЛ [33]. В настоящее время отсутствуют клинические рекомендации по лечению больных ФЛ, имеющих транслокации с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6. По имеющимся в литературе данным можно сделать вывод о том, что описываемый вариант ФЛ нуждается в более интенсивном лечении нежели R-CHOP. Предпочтительными могут быть интенсифицированные протоколы терапии (R-EPOCH/R-(DA)-EPOCH). Ранее показано, что ауто-ТСК не улучшает показатели выживаемости у больных HGBL DH. В то же время необходимы дальнейшие исследования, которые могли бы подтвердить преимущества проведения ауто-ТСК у больных ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 [53]. Материалы и методы Мы проанализировали данные 18 больных, проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ гематологии» с 2004 по 2017 г. (12 больных HGBL DH, согласно пересмотренной ВОЗ классификации 2017 г., 6 больных с ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6). Все больные при госпитализации подписали информированное согласие на участие в анализе результатов лечения. Результат цитогенетического исследования был основным критерием включения больных. Редкая встречаемость HGBL DH и ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 обусловила небольшой объем выборки. Анализируя медицинскую информацию, мы провели сравнительный анализ клинических характеристик больных в обеих группах, включая возраст, пол, статус по шкале ECOG, стадию заболевания по классификации Ann-Arbor, наличие экстранодальных зон вовлечения, поражение костного мозга, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровень пролиферативной активности Ki-67 (%). Всем больным выполнено морфологическое и иммуногистохимическое исследование (ИГХ) с использованием антител к CD10, CD20, BCL6, BCL2, c-MYC, MUM1, Ki-67, CD23, TdT, CD5, HGAL, CD34. Биоптаты опухоли во всех случаях исследованы с помощью флюоресцентной гибридизации in situ с целью выявления транслокаций с участием локусов генов с-MYC, BCL2 и BCL6 с использованием DNA probes Vysis LSI MYC Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe (Abbott Molecular), Vysis LSI BCL2 Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe (Abbott Molecular), Vysis LSI BCL6 Dual Color, Break Apart Rearrangement Probe (Abbott Molecular). В качестве первичных конечных точек мы оценивали частоту достижения ПР и Прогр. В качестве вторичных конечных точек - двухлетняя ОВ и БСВ (в качестве событий учитывались летальный исход от любых причин, Прогр или развитие второй опухоли). При сравнении клинико-лабораторных характеристик использовался тест Манна-Уитни и χ2. Для сравнения параметров ОВ и БСВ между двумя группами больных использовали Log-rank тест (Statistica 10). Результаты Характеристика больных. Медиана наблюдения за больными составила 10,5 мес (от 0,6 до 77,8 мес). У 12 больных диагностирована HGBL DH, у 6 - ФЛ с агрессивным клиническим течением, наличием транслокаций с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6. В 2 случаях диагностирована ФЛ 3A цитологической градации с бластоидными морфологическими признаками, в 4 - ФЛ 3B цитологической градации, трое из которых имели признаки гистологической трансформации в ДВККЛ. Клинические характеристики больных HGBL DH и ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC и BCL2/BCL6 представлены в табл. 3. Группы больных не различались по таким клиническим характеристикам, как возраст, соотношение мужчин и женщин. Большинство больных имели отягощенный соматический статус по шкале ECOG (≥2), распространенную стадию заболевания, большое количество экстранодальных очагов поражения (>80%) и вовлечения костного мозга (33-55% случаев), высокую активность ЛДГ (табл. 4). Морфологическое исследование. Из 12 больных HGBL DH 5 имели морфологические признаки ДВККЛ, 7 - морфологическую картину с промежуточными чертами между ДВККЛ и ЛБ (BКЛН, согласно классификации ВОЗ 2008 г.) с высокой митотической активностью, признаками апоптоза (рис. 1, см. на цветной вклейке). У больных с ФЛ выявлялись участки диффузного роста (рис. 2, 3, см. на цветной вклейке). Опухолевые клетки характеризовались ядерной экспрессией c-MYC (табл. 5, рис. 4, см. на цветной вклейке). У больных HGBL DH уровень экспрессии Ki-67 был значимо выше, чем у больных ФЛ [медиана Ki-67 93% (80-100%; рис. 5, см. на цветной вклейке) против 70% (35-80%), p=0,0023]. Цитогенетическое исследование. У 5 больных HGBL DH выявлены транслокации с участием локусов генов c-MYC и BCL6, у 7 - c-MYC и BCL2 (рис. 6, см. на цветной вклейке). У больных с ФЛ 3А цитологической градации выявлены реаранжировки генов c-MYC и BCL2, 3В цитологической градации - c-MYC и BCL6 (3 случая); у одной больной с трансформацией ФЛ в ДВККЛ - c-MYC, BCL2 и BCL6. Стандартное цитогенетическое исследование выполнено 6 больным, которое выявило комплексные нарушения кариотипа (табл. 6). Терапевтические подходы и результаты лечения. Больные HGBL DH получали лечение по следующим протоколам: ЛБ-М-04 с ритуксимабом - 7 больных, R-(DA)-EPOCH - 2, CHOP-21±R - 3 больных. В результате терапии CHOP - ПР, сохраняющаяся 66 мес, достигнута у одной больной. Позднее больная погибла от опухоли нелимфатической природы. Двое других больных погибли (один - в результате прогрессирования заболевания после 2 курсов R-CHOP и последующего курса R-EPOCH; другой - после 1 курса от осложнений полихимиотерапии). Период наблюдения составил 3,5 и 0,6 мес. Двое больных, которые прошли лечение по программе R-(DA)-EPOCH, остаются в ремиссии HGBL DH: один больной достиг ПР после 6 R-(DA)-EPOCH, другой - ЧР после 6 R-EPOCH, оба получали поддерживающую терапию леналидомидом. Период наблюдения составляет 20,1 и 16 мес соответственно. Из 7 больных, получивших лечение по протоколу ЛБ-М-04 с ритуксимабом, ПР достигнута у 2 больных (период наблюдения 77,8 и 43,1 мес), прогрессирование лимфомы отмечено у 5 больных (только 1 больной жив после лучевой терапии, период наблюдения составил 16,5 мес). Ауто-ТСК выполнена 4 больным: двум - в ПР (больные живы, сохраняется ремиссия заболевания; период наблюдения составляет 43,1 и 77,8 мес), двум больным - в ЧР. У обоих больных отмечено раннее прогрессирование лимфомы: один пациент погиб после 8,8 мес лечения, другой - жив после локальной лучевой терапии. Таким образом, в группе HGBL DH частота ПР составила 42%, Прогр - 50% соответственно. Двое из 6 больных ФЛ получили терапию R-CHOP-21 (у обоих выявлен 3B тип ФЛ с фокусами трансформации в ДВККЛ), 4 больных - R-(DA)-EPOCH (2 - с ФЛ 3A цитологической градации, 1 - с ФЛ 3В, 1 - с трансформацией ФЛ в ДВККЛ). Протокол R-(DA)-EPOCH выбран, принимая во внимание высокий пролиферативный индекс опухолевых клеток, бластоидную морфологическую картину или признаки гистологической трансформации в ДВККЛ. Терапия по протоколу R-CHOP назначена пациентке 53 лет в другом медицинском учреждении в связи с изначально установленным диагнозом ФЛ. По окончании лечения у больной отмечено прогрессирование заболевания. В ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России диагноз пересмотрен в пользу ДВККЛ, развившейся в результате трансформации ФЛ. При цитогенетическом исследовании выявлены одновременно транслокации с участием локусов генов c-MYC, BCL2, BCL6 в числе множественных нарушений кариотипа, включая del17p. Терапия второй линии была неэффективна: отмечен дальнейший рост опухоли после курсов R-DHAP, Dexa-BEAM, что привело к летальному исходу через 7 мес после установления диагноза. Другой пациент с ФЛ 3B, фокусами гистологической трансформации получил лечение по программе R-CHOP по месту жительства, однако вскоре после окончания последнего курса химиотерапии больной погиб от кишечного кровотечения неуточненной этиологии в ремиссии заболевания (период наблюдения составил 6 мес). Из 4 больных, которым проведена иммунохимиотерапия по протоколу R-DA-EPOCH, у одной больной с ФЛ 3A достигнута ПР после 6 курсов. Вторая больная c ФЛ 3А достигла ЧР после 4 курсов, далее ей проведено 3 курса R-DHAP, достигнута ПР, выполнена ауто-ТСК с целью консолидации ремиссии. У третьего больного с ФЛ 3В отмечено прогрессирование заболевания после 6 курсов R-DA-EPOCH, 2 курсов R-DHAP. В дальнейшем больной погиб вследствие прогрессирования лимфомы. У четвертого больного ФЛ 3В после 6 курсов R-DA-EPOCH отмечено прогрессирование лимфомы, далее - прогрессирование после 2 курсов R-DHAP. В настоящий момент достигнута хорошая ЧР в результате лечения высокими дозами циклофосфана в сочетании с ниволумабом. Данная терапевтическая комбинация назначена по витальным показаниям в связи с резистентностью к проводимой ранее терапии. Кроме того, при дополнительном окрашивании антителами к PDL1 выявлено до 50% опухолевых клеток, экспрессирующих лиганд программированной клеточной гибели. Больному планируется проведение ауто-ТСК. Результаты лечения представлены в табл. 7. Таким образом, у больных ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 частота достижения ПР составила 50%, Прогр - 50%, что сравнимо с результатами терапии больных HGBL DH. Двухлетняя ОВ больных HGBL DH и больных ФЛ с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 составила 50 и 42% соответственно, p=0,85 (рис. 7). Двухлетняя БСВ - 33% в обеих группах больных, p=0,8 (рис. 8). Таким образом, больные ФЛ 3-й цитологической градации с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 имели столь же негативный прогноз, как и больные HGBL DH. Обсуждение Реципрокные хромосомные транслокации, которые приводят к перестройке онкогена в локусы генов, кодирующих иммуноглобулины, могут служить инициирующим механизмом развития В-клеточных лимфом [54]. В частности, транслокация с участием локуса гена c-MYC является триггером развития ЛБ. Кроме того, перестройка гена c-MYC может появляться в качестве вторичного онкогенного события, произошедшего в результате опухолевой трансформации других онкогематологических заболеваний: HGBL DH, HGBL NOS, ДВККЛ, Т-лимфобластной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, плазмобластной лимфомы, В-клеточного хронического лимфолейкоза, ФЛ [55-57]. Реаранжировка гена c-MYC обычно приводит к более активной пролиферации опухолевых клеток и более клинически агрессивному течению заболевания. HGBL DH характеризуется высокой частотой первичной химиорезистентности заболевания к различным режимам химиотерапии. Зачастую исследования, посвященные DH лимфомам, включали случаи индолентных лимфом с транслокациями с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6 с или без признаков гистологической трансформации заболевания [4, 8, 9, 28-30, 32, 58]. Согласно пересмотренной ВОЗ классификации опухолей лимфатической системы 2017 г., лимфомы с признаками нодулярного роста, несмотря на наличие транслокаций с участием локусов генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6, должны быть отнесены к категории ФЛ [21]. В 2016 г. S. Li и соавт. опубликовали данные, свидетельствующие о том, что прогноз HGBL DH практически не отличается от такового у больных с трансформированной ФЛ с транслокациями c-MYC, BCL2 и/или BCL6, что соотносится с нашими наблюдениями [1, 33, 59, 60]. При обследовании у пациентов обеих групп мы выявили распространенный опухолевый процесс, повышение активности ЛДГ, частое вовлечение экстранодальных зон и костного мозга. Результаты лечения больных HGBL DH в проведенном нами исследовании не отличались от общемировых. Несмотря на опубликованные в литературе данные об индолентном клиническом теченим ФЛ с транслокациями с участием генов c-MYC и BCL2, в нашем наблюдении лишь 3 (50%) из 6 больных достигли ПР. Это пациенты с 3А цитологическим типом ФЛ, бластоидной морфологической картиной; одной из пациенток проведена терапия второй линии, ауто-ТСК. Один больной ФЛ 3В, достигший ремиссии после 5 курсов R-CHOP, погиб в ПР от кишечного кровотечения неуточненной этиологии. У двух других больных с ФЛ 3В и c-MYC+/BCL6+ отмечено прогрессирование после терапии R-DA-EPOCH; у одной больной с triple-hit лимфомой отмечено прогрессирование заболевания после 6 R-CHOP (50% случаев первичного Прогр). Роль ауто-ТСК у больных HGBL DH лимфомой в настоящий момент остается неоднозначной. Lee и соавт., A.M. Petrich и соавт., J.B. Cohen и соавт. заключили, что наиболее мощным фактором, влияющим на выживаемость больных HGBL DH, является достижение ПР на этапе индукции ремиссии. S. Li и соавт. предположили, что ауто-ТСК имеет преимущество у больных HGBL DH лимфомой, достигших ЧР, в то время как данные A.M. Petrich и соавт., D.J. Landsburg и соавт. и наши собственные свидетельствуют об обратном. В исследование S. Li и соавт. также были включены больные с трансформацией ФЛ в HGBL DH, которая характеризовалась более низкой частотой ПР и более высокими показателями БСВ после проведения ауто-ТСК. В нашем наблюдении проведение ауто-ТСК у больных в ЧР HGBL DH не улучшило прогноз заболевания у 2 больных. Тем не менее, роль ауто-ТСК у больных в ЧР ФЛ, с транслокациями с участием локусов генов с-MYC, BCL2 и/или BCL6 нуждается в дальнейших исследованиях. Ввиду небольшого объема выборки настоящее исследование имеет некоторые ограничения: мы не смогли установить фактор, влияющий на прогноз ФЛ с транслокациями указанных генов. Кроме того, в нашем наблюдении не было случаев ФЛ 1-2-го цитологического типа, которые, согласно ранее опубликованным данным, могли протекать индолентно. Возможно, клиническое течение ФЛ с транслокациями с участием локусов генов с-MYC, BCL2 и/или BCL6 зависит от цитологического типа ФЛ, характера роста, индекса пролиферативной активности опухолевых клеток, наличия дополнительных генетических аномалий. Согласно нашим наблюдениям и данным литературы, ФЛ 3В цитологического типа с реаранжировками генов c-MYC и BCL6 имеет сходство патогенеза с ДВККЛ. Заключение Случаи, соответствующие морфологическим критериям ФЛ с транслокациями с участием локусов генов с-MYC, BCL2 и/или BCL6 могут различаться по клиническому течению заболевания от индолентного до крайне агрессивного в зависимости от цитологической градации, пролиферативного потенциала опухолевых клеток. Мы продемонстрировали агрессивно протекающий вариант ФЛ 3-го цитологического типа с реаранжировками генов c-MYC, BCL2 и/или BCL6, который имеет столь же негативный прогноз заболевания, как и HGBL DH. Высокая частота неудач терапии требует разработки новых терапевтических подходов в данной группе больных, оценки роли проведения ауто-ТСК. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.作者简介
A Misyurina
National Research Center for Hematology
Email: anna.lukina1@gmail.com
Moscow, Russia
S Kravchenko
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
A Kovrigina
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
A Magomedova
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
L Plastinina
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
T Obukhova
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
A Misyurin
Blokhin National Medical Cancer Research CenterMoscow, Russia
V Misyurin
Blokhin National Medical Cancer Research CenterMoscow, Russia
L Grebenuk
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
F Babaeva
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
E Baryakh
City Clinical Hospital №52Moscow, Russia
A Vorobiev
National Research Center for HematologyMoscow, Russia
参考
- Aukema S.M, Siebert R, Schuuring E, van Imhoff G.W, Kluin-Nelemans H.C, Boerma E.J, Kluin P.M. Double - hit B-cell lymphomas. Blood. 2011;117:2319-31. doi: 10.1182/blood-2010-09-297879
- Мисюрин А.В. Основы молекулярной диагностики онкогематологических заболеваний. Российский биотерапевтический журнал. 2016;15(4):18-24. doi: 10.17650/1726-9784-2016-15-4-18-24
- Li S, Lin P, Young K.H, Kanagal-Shamanna R, Yin C.C, Medeiros L.J. MYC/BCL2 double - hit high - grade B-Cell lymphoma. Advances in anatomic pathology. 2013;20:315-26. doi: 10.1097/PAP.0b013e3182a289f2
- Johnson N.A, Savage K.J, Ludkovski O, Ben-Neriah S, Woods R, Steidl C, Dyer M.J, Siebert R, Kuruvilla J, Klasa R, Connors J.M, Gascoyne R.D, Horsman D.E. Lymphomas with concurrent BCL2 and MYC translocations: the critical factors associated with survival. Blood. 2009;114:2273-9. doi: 10.1182/blood-2009-03-212191
- Le Gouill S, Talmant P, Touzeau C, Moreau A, Garand R, Juge-Morineau N, Gaillard F, Gastinne T, Milpied N, Moreau P, Harousseau J.L, Avet-Loiseau H. The clinical presentation and prognosis of diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/c-MYC rearrangement. Haematologica. 2007;92:1335-42. doi: 10.3324/haematol.11305
- Lin P, Medeiros L.J. High - grade B-cell lymphoma/leukemia associated with t(14;18) and 8q24/MYC rearrangement: a neoplasm of germinal center immunophenotype with poor prognosis. Haematologica. 2007;92:1297-301. doi: 10.3324/haematol.11263
- Niitsu N, Okamoto M, Miura I, Hirano M. Clinical features and prognosis of de novo diffuse large B-cell lymphoma with t(14;18) and 8q24/c-MYC translocations. Leukemia. 2009;23:777-83. doi: 10.1038/leu.2008.344
- Pedersen M.O, Gang A.O, Poulsen T.S, Knudsen H, Lauritzen A.F, Nielsen S.L, Gang U.O, Norgaard P. Double - hit BCL2/MYC translocations in a consecutive cohort of patients with large B-cell lymphoma - a single center's experience. European J Hematology. 2012;89:63-71. doi: 10.1111/j.1600-0609.2012.017 87.x
- Snuderl M, Kolman O.K, Chen Y.B, Hsu J.J, Ackerman A.M, Dal Cin P, Ferry J.A, Harris N.L, Hasserjian R.P, Zukerberg L.R, Abramson J.S, Hochberg E.P, Lee H, Lee A.I, Toomey C.E, Sohani A.R. B-cell lymphomas with concurrent IGH-BCL2 and MYC rearrangements are aggressive neoplasms with clinical and pathologic features distinct from Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma. American J Surgical Pathology. 2010;34:327-40. doi: 10.1097/ PAS.0b013e3181cd3aeb
- Барях Е.А., Мисюрина А.Е., Ковригина А.М., Мисюрин В.А., Кравченко С.К. B-клеточная лимфома, неклассифицируемая, занимающая промежуточное положение между диффузной B-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Беркитта. Терапевтический архив. 2015;87(4):91-7. doi: 10.17116/terarkh201587491-97
- Ji M, Jang S, Lee J.H, Seo E.J. Double - hit myeloma with IGH/MYC and IGH/CCND1 translocations. Ann Hematol. 2013;92(8):1129-31. doi: 10.1007/ s00277-012-1668-y
- Hao S, Sanger W, Onciu M, Lai R, Schlette E.J, Medeiros L.J. Mantle cell lymphoma with 8q24 chromosomal abnormalities: a report of 5 cases with blastoid features. Mod Pathol. 2002;15:1266-72. doi: 10.1097/01.MP.0000 037310.82136.99
- Huh Y.O, Lin K.I, Vega F, Schlette E, Yin C.C, Keating M.J, Luthra R, Medeiros L.J, Abruzzo L.V. MYC translocation in chronic lymphocytic leukaemia is associated with increased prolymphocytes and a poor prognosis. Br J Haematol. 2008;142:36-44. doi: 10.1111/j.1365-2141.2008.07152.x
- Mohamed A.N, Palutke M, Eisenberg L, Al-Katib A. Chromosomal analyses of 52 cases of follicular lymphoma with t(14;18), including blastic/blastoid variant. Cancer Genetics and Cytogenetics. 2001;126:45-51.
- Horn H, Schmelter C, Leich E, Salaverria I, Katzenberger T, Ott M.M, Kalla J, Romero M, Siebert R, Rosenwald A, Ott G. Follicular lymphoma grade 3b is a distinct neoplasm according to cytogenetic and immunohistochemical profiles. Haematologica. 2011;96(9):1327-34. doi: 10.3324/haematol.2011.042531
- Bosga-Bouwer A.G, van den Berg A, Haralambieva E, de Jong D, Boonstra R, Kluin P, van den Berg E, Poppema S. Molecular, cytogenetic, and immunophenotypic characterization of follicular lymphoma grade 3B; a separate entity or part of the spectrum of diffuse large B-cell lymphoma or follicular lymphoma? Hum Pathol. 2006;37(5):528-33. doi: 10.1016/j.hum path.2005.12.005
- Ott G, Rosenwald A, Campo E. Understanding MYC-driven aggressive B-cell lymphomas: pathogenesis and classification. Blood. 2013;122(24):3884-91. doi: 10.1182/blood-2013-05-498329
- Korac P, Dotlic S, Domins M. "Double hit" lymphoma or secondary MYC translocation lymphoma? Period biol. 2012;114(4):527-37. doi: 10.3390/genes 8040115
- Macpherson N, Lesack D, Klasa R, Horsman D, Connors J.M, Barnett M, Gascoyne R.D. Small Noncleaved, Non-Burkitt's (Burkitt-Like) Lymphoma: Cytogenetics Predict Outcome and Reflect Clinical Presentation. J Clin Oncol. 1999;17(5):1558-67. doi: 10.1200/JCO.1999.17.5.1558
- Барях Е.А., Мисюрина А.Е., Ковригина А.М., Обухова Т.Н., Кравченко С.К., Магомедова А.У., Зингерман Б.В., Мисюрина Е.Н., Потешкина Н.Г., Лысенко М.А., Воробьев А.И. Клинические особенности и терапия double - hit и double - expressor лимфом. Современная онкология. 2016;18(5):22-30.
- Swerdlow S.H, Campo E, Harris N.L, Jaffe E.S, Pileri S.A, Stein H, Thiele J, Vardiman J.W. Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. WHO Classification of Tumours, Revised 4th Edition, Volume 2. Lyon: IARC Press, 2017.
- Momose S, Weißbach S, Pischimarov J, Nedeva T, Bach E, Rudelius M, Geissinger E, Staiger A.M, Ott G, Rosenwald A. The diagnostic gray zone between Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma is also a gray zone of the mutational spectrum. Leukemia. 2015;29(8):1789-91. doi: 10.1038/ leu.2015.34
- Swerdlow S.H. Diagnosis of 'double hit' diffuse large B-cell lymphoma and B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma: when and how, FISH versus IHC. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014;(1):90-9. doi: 10.1182/asheducation-2014.1.90
- Campo E. MYC in DLBCL: partners matter. Blood. 2015;126(22):2439-40. doi: 10.1182/blood-2015-10-671362
- Hummel M, Bentink S, Berger H, Klapper W, Wessendorf S, Barth TF, Bernd H.W, Cogliatti S.B, Dierlamm J, Feller A.C, Hansmann M.L, Haralambieva E, Harder L, Hasenclever D, Kühn M, Lenze D, Lichter P, Martin-Subero J.I, Möller P, Müller-Hermelink H.K, Ott G, Parwaresch R.M, Pott C, Rosenwald A, Rosolowski M, Schwaenen C, Stürzenhofecker B, Szczepanowski M, Trautmann H, Wacker H.H, Spang R, Loeffler M, Trümper L, Stein H, Siebert R. Molecular Mechanisms in Malignant Lymphomas Network Project of the Deutsche Krebshilfe. A biologic definition of Burkitt's lymphoma from transcriptional and genomic profiling. N Engl J Med. 2006;354(23):2419-30. doi: 10.1056/NEJMoa055351
- Li S, Lin P, Fayad L.E, Lennon P.A, Miranda R.N, Yin C.C, Lin E, Medeiros L.J. B-cell lymphomas with MYC/8q24 rearrangements and IGH@BCL2/t(14;18)(q32;q21): an aggressive disease with heterogeneous histology, germinal center B-cell immunophenotype and poor outcome. Modern Pathology. 2012;25:145-56. doi: 10.1038/modpathol.2011.147
- Cheah C.Y, Oki Y, Westin J.R, Turturro F. A clinician's guide to double hit lymphomas. Br J Haematol. 2015;168(6):784-95. doi: 10.1111/bjh.13276
- Tomita N, Tokunaka M, Nakamura N, Takeuchi K, Koike J, Motomura S, Miyamoto K, Kikuchi A, Hyo R, Yakushijin Y, Masaki Y, Fujii S, Hayashi T, Ishigatsubo Y, Miura I. Clinicopathological features of lymphoma/ leukemia patients carrying both BCL2 and MYC translocations. Haematologica. 2009; 94(7):935-43. doi: 10.3324/haematol.2008.005355
- Oki Y, Noorani M, Lin P, Davis R.E, Neelapu S.S, Ma L, Ahmed M, Rodriguez M.A, Hagemeister F.B, Fowler N, Wang M, Fanale M.A, Nastoupil L, Samaniego F, Lee H.J, Dabaja B.S, Pinnix C.C, Medeiros L.J, Nieto Y, Khouri I, Kwak L.W, Turturro F, Romaguera J.E, Fayad L.E, Westin J.R. Double hit lymphoma: the MD Anderson Cancer Center clinical experience. Br J Haematol. 2014;166(6):891-901. doi: 10.1111/bjh.12982
- Petrich A.M, Gandhi M, Jovanovic B, Castillo J.J, Rajguru S, Yang D.T, Shah K.A, Whyman J.D, Lansigan F, Hernandez-Ilizaliturri F.J, Lee L.X, Barta S.K, Melinamani S, Karmali R, Adeimy C, Smith S, Dalal N, Nabhan C, Peace D, Vose J, Evens A.M, Shah N, Fenske T.S, Zelenetz A.D, Landsburg D.J, Howlett C, Mato A, Jaglal M, Chavez J.C, Tsai J.P, Reddy N, Li S, Handler C, Flowers C.R, Cohen J.B, Blum K.A, Song K, Sun H.L, Press O, Cassaday R, Jaso J, Medeiros L.J, Sohani A.R, Abramson J.S. Impact of induction regimen and stem cell transplantation on outcomes in double - hit lymphoma: a multicenter retrospective analysis. Blood. 2014;124(15):2354-61. doi: 10.1182/blood-20 14-05-578963
- Sun H, Savage K.J, Karsan A, Slack G.W, Gascoyne R.D, Toze C.L, Sehn L.H, Abou Mourad Y, Barnett M.J, Broady R.C, Connors J.M, Forrest D.L, Gerrie A.S, Hogge D.E, Narayanan S, Nevill T.J, Nantel S.H, Power M.M, Sutherland H.J, Villa D, Shepherd J.D, Song K.W. Outcome of Patients With Non-Hodgkin Lymphomas With Concurrent MYC and BCL2 Rearrangements Treated With CODOX-M/IVAC With Rituximab Followed by Hematopoietic Stem Cell Transplantation. H Sun, Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. 2015; 15(6):341-8. doi: 10.1016/j.clml.2014.12.015
- Kanagal-Shamanna R, Medeiros L.J, Lu G, Wang S.A, Manning J.T, Lin P, Penn G.M, Young K.H, You M.J, Vega F, Bassett R, Miranda R.N. High - grade B cell lymphoma, unclassifiable, with blastoid features: an unusual morphological subgroup associated frequently with BCL2 and/or MYC gene rearrangements and a poor prognosis. Histopathology. 2012;61(5):945-54. doi: 10.1111/j.1365-2559.2012.04301.x
- Li S, Saksena A, Desai P, Xu J, Zuo Z, Lin P, Tang G, Yin C.C, Seegmiller A, Jorgensen J.L, Miranda R.N, Reddy N.M, Bueso-Ramos C, Medeiros L.J. Prognostic impact of history of follicular lymphoma, induction regimen and stem cell transplant in patients with MYC/BCL2 double hit lymphoma. Oncotarget. 2016;7(25):38122-32. doi: 10.18632/oncotarget.9473
- Christie L, Kernohan N, Levison D, Sales M, Cunningham J, Gillespie K, Batstone P, Meiklejohn D, Goodlad J. C-MYC translocation in t(14;18) positive follicular lymphoma at presentation: An adverse prognostic indicator? Leuk lymphoma. 2008;49:470-6. doi: 10.1080/10428190701836845
- Yano T, Jaffe E.S, Longo D.L, Raffeld M. MYC rearrangements in histologically progressed follicular lymphomas. Blood. 1992;80:758-67.
- Vafaii P, Shao H. “Double hit” follicular lymphoma with low proliferation index: A unique case and literature review. Adv Mod Oncol Res. 2017; 3(2):126-30. doi: 10.18282/amor.v3.i3.169
- Kanda-Akano Y, Nomura K, Fujita Y, Horiike S, Nishida K, Nagai M, Miura I, Nakamura S, Seto M, Iida S, Ueda R, Taniwaki M. Molecular - cytogenetic characterization of non-Hodgkin’s lymphoma with double and cryptic translocations of the immunoglobulin heavy chain gene. Leuk Lymphoma. 2004;45(8):1559-67. doi: 10.1080/10428190310001625674
- Voorhees P.M, Carder K.A, Smith S.V, Ayscue L.H, Rao K.W, Dunphy C.H. Follicular lymphoma with a Burkitt translocation - Predictor of an aggressive clinical course: A case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med. 2004;128(2):210-3. doi: 10.1043/1543-2165(2004)128<210:FLWABT> 2.0.CO;2
- Kanungo A, Medeiros L.J, Abruzzo L.V, Lin P. Lymphoid neoplasms associated with concurrent t(14;18) and 8q24/ c-MYC translocation generally have a poor prognosis. Mod Pathol. 2006;19(1):25-33. doi: 10.1038/mod pathol.3800500
- Miao Y, Hu S, Lu X, Li S, Wang W, Medeiros L.J, Lin P. Double - hit follicular lymphoma with MYC and BCL2 translocations: A study of 7 cases with a review of literature. Hum Pathol. 2016;58:72-7. doi: 10.1016/j.humpath. 2016.07.025
- Kridel R, Sehn L.H, Gascoyne R.D. Can Histologic Transformation of Follicular Lymphoma Be Predicted and Prevented? Blood. 2017;130(3):258-66. doi: 10.1182/blood-2017-03-691345
- Pasqualucci L, Khiabanian H, Fangazio M, Vasishtha M, Messina M, Holmes A.B, Ouillette P, Trifonov V, Rossi D, Tabbò F, Ponzoni M, Chadburn A, Murty V.V, Bhagat G, Gaidano G, Inghirami G, Malek S.N, Rabadan R, Dalla-Favera R. Genetics of Follicular Lymphoma Transformation. Cell Rep. 2014;6(1):130-40. doi: 10.1016/j.celrep.2013.12.027
- Lo Coco F, Gaidano G, Louie D.C, Offit K, Chaganti R.S, Dalla-Favera R. P53 mutations are associated with histologic transformation of follicular lymphoma. Blood. 1993;82(8):2289-95.
- Sander C.A, Yano T, Clark H.M, Harris C, Longo D.L, Jaffe E.S, Raffeld M. P53 mutation is associated with progression in follicular lymphomas. Blood. 1993; 82(7):1994-2004.
- Au W.Y, Horsman D.E, Gascoyne R.D, Viswanatha D.S, Klasa R.J, Connors J.M. The spectrum of lymphoma with 8q24 aberrations: a clinical, pathological and cytogenetic study of 87 consecutive cases. Leuk Lymphoma. 2004;45(3):519-28.
- Lossos I.S, Alizadeh A.A, Diehn M, Warnke R, Thorstenson Y, Oefner P.J, Brown P.O, Botstein D, Levy R. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large - cell lymphoma: alternative patterns with increased or decreased expression of c-myc and its regulated genes. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99(13):8886-91. doi: 10.1073/pnas.132253599
- Alhejaily A, Day A.G, Feilotter H.E, Baetz T, Lebrun D.P. Inactivation of the CDKN2A tumor suppressor gene by deletion or methylation is common at diagnosis in follicular lymphoma and associated with poor clinical outcome. Clin Cancer Res. 2014;20(6):1676-86. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2175
- Fitzgibbon J, Iqbal S, Davies A, O'shea D, Carlotti E, Chaplin T, Matthews J, Raghavan M, Norton A, Lister T.A, Young B.D. Genome - wide detection of recurring sites of uniparental disomy in follicular and transformed follicular lymphoma. Leukemia. 2007;21(7):1514-20. doi: 10.1038/sj.leu.2404696
- Elenitoba-Johnson K.S, Gascoyne R.D, Lim M.S, Chhanabai M, Jaffe E.S, Raffeld M. Homozygous deletions at chromosome 9p21 involving p16 and p15 are associated with histologic progression in follicle center lymphoma. Blood. 1998;91(12):4677-85.
- Pinyol M, Cobo F, Bea S, Jares P, Nayach I, Fernandez P.L, Montserrat E, Cardesa A, Campo E. p16(INK4a) gene inactivation by deletions, mutations, and hypermethylation is associated with transformed and aggressive variants of non-Hodgkin’s lymphomas. Blood. 1998;91(8):2977-84.
- Vaidyanathan G, Ngamphaiboon N, Hernandez-Ilizaliturri F.J. Clinical spectrum and prognosis of follicular lymphoma with blastoid transformation: case series and a review of the literature. Ann Hematol. 2011;90(8):955-62. doi: 10.1007/s00277-011-1162-y
- Natkunam Y, Warnke R.A, Zehnder J.L, Jones C.D, Milatovich-Cherry A, Cornbleet P.J. Blastic/Blastoid Transformation of Follicular Lymphoma: Immunohistologic and Molecular Analyses of Five Cases. Amer J Surgical Pathology. 2000;24(4):525-34.
- Нестерова Е.С., Кравченко С.К., Мангасарова Я.К., Барях Е.А., Мисюрина А.Е., Воробьев В.И., Пластинина Л.В., Чернова Н.Г., Ковригина А.М., Обухова Т.Н., Клясова Г.А., Шевелев А.А., Костина И.Э., Гемджян Э.Г., Гапонова Т.В., Воробьев А.И. Фолликулярная лимфома. Высокодозная иммунохимиотерапия с трансплантацией аутологичных стволовых клеток крови: результаты первого проспективного исследования в России. Терапевтический архив. 2016;88(7):62-71. doi: 10.17116/terarkh201688762-71
- Yunis J.J, Soreng A.L. Constitutive fragile sites and cancer. Science. 1984;226:1199-204.
- Thangavelu M, Olopade O, Beckman E, Vardiman J.W, Larson R.A, McKeithan T.W, Le Beau M.M, Rowley J.D. Clinical, morphologic, and cytogenetic characteristics of patients with lymphoid malignancies characterized by both t(14;18)(q32;q21) and t(8;14)(q24; q32) or t(8;22)(q24;q11). Genes Chromosomes Cancer. 1990;2:147-58.
- Offit K, Jhanwar S.C, Ladanyi M, Filippa D.A, Chaganti R.S. Cytogenetic analysis of 434 consecutively ascertained specimens of non-Hodgkin’s lymphoma: correlations between recurrent aberrations, histology, and exposure to cytotoxic treatment. Genes Chromosomes Cancer. 1991;3:189-201.
- Karsan A, Gascoyne R.D, Coupland R.W, Shepherd J.D, Phillips G.L, Horsman D.E. Combination of t(14;18) and a Burkitt’s type translocation in B-cell malignancies. Leuk Lymphoma. 1993;10;433-41.
- Stamatoullas A, Buchonnet G, Lepretre S, Lenain P, Lenormand B, Duval C, Callat M.P, Gaulard P, Bastard C, Tilly H. De novo acute B-cell leukemia/lymphoma with t(14;18). Leukemia. 2000;14:1960-6.
- Cohen J.B, Geyer S.M, Lozanski G, Zhao W, Heerema N.A, Hall N.C, Nagar V.A, Hemminger J.A, Jones J.A, Porcu P, Christian B.A, Baiocchi R.A, Maddocks K.J, Flynn J.M, Devine S.M, Blum K.A. Complete response to induction therapy in patients with Myc - positive and double - hit non-Hodgkin lymphoma is associated with prolonged progression - free survival. Cancer. 2014; 120(11):1677-85. doi: 10.1002/cncr.28642
- Boerma E.G, Siebert R, Kluin P.M, Baudis M. Translocations involving 8q24 in Burkitt lymphoma and other malignant lymphomas: a historical review of cytogenetics in the light of today’s knowledge. Leukemia. 2009;23(2):225-34. doi: 10.1038/leu.2008.281
补充文件
![](/img/style/loading.gif)