Membranoproliferative glomerulonephritis in Russian population

Full Text

АД - артериальное давление АИЗ - аутоиммунные заболевания ВИЧ - вирус иммунодефицита человека вМПГН - вторичный мембранопролиферативный гломерулонефрит ГБМ - гломерулярная базальная мембрана иМПГН - идиопатический (недифференцированный) мембранопролиферативный гломерулонефрит ИСТ - иммуносупрессивная терапия МГ - моноклональные гаммапатии ММФ - микофенолата мофетил МПГН - мембранопролиферативный гломерулонефрит НС - нефротический синдром ПР - полная ремиссия рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации С3-ГП - С3-гломерулопатии СКВ - системная красная волчанка СПБ - суточная потеря белка ТМА - тромботические микроангиопатии ХБП - хроническая болезнь почек ЦФ - циклофосфамид ЧР - частичная ремиссия HCV - вирус гепатита С IQR - интерквартильный размах Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) является морфологическим синдромом, объединяющим группу гломерулопатий, различающихся по этиологии, патогенезу, иммуноморфологическим и ультраструктурным изменениям клубочков [1, 2]. Значительное продвижение в понимании этиологии и патогенеза МПГН в течение последней декады позволяет рассматривать данный морфологический паттерн как проявление разных процессов, которые приводят к воспалительной реакции, индуцированной депозицией иммунных комплексов и/или комплемента в клубочках [1]. В рамках такого подхода выделяют вторичные варианты и идиопатический вариант МПГН (с неустановленной или неизвестной этиологией) [1-4]. Мы не нашли современных оригинальных исследований, касающихся МПГН в российской популяции. Анализ клинических и морфологических проявлений заболевания среди госпитальных случаев с впервые установленным диагнозом МПГН, а также оценка лечения и исходов стали целью настоящего исследования, которое является первой отечественной работой такого рода у взрослых. Материалы и методы Пациенты. В ретроспективное исследование включены случаи с впервые установленным диагнозом МПГН в клинике Научно-исследовательского института нефрологии ПСПбГМУ им. акад. И.П.Павлова в период с 01.09.2000 г. по 01.10.2017 г. Демографические и клинические данные. При постановке диагноза МПГН регистрировали следующие показатели: пол, возраст, суточная потеря белка (СПБ), альбумин сыворотки крови, наличие нефротического синдрома (НС), креатинин сыворотки крови c определением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) [5], систолическое и диастолическое артериальное давление (АД). НС определяли при СПБ >3,5 г/сут/1,73 м2 в сочетании со снижением концентрации альбумина в сыворотке крови <30 г/л. Проводили стандартное клиническое обследование для выявления возможных этиологических факторов МПГН (табл. 1), на основании которого выделяли вторичный МПГН (вМПГН) и идиопатический (недифференцированный) МПГН (иМПГН). Морфологические данные. Анализировали данные светооптического, иммуноморфологического и электронно-микроскопического исследований. Для световой микроскопии применяли стандартные методики окрашивания [2], а распространенность гистологических изменений различных структур в пределах площади биоптата почки оценивали количественно (глобальный и сегментарный склероз клубочков) или полуколичественно, в баллах (0 баллов - <5%; 1 балл - 6-25%; 2 балла - 26-50%; 3 балла - >50%). При иммунофлюоресцентной микроскопии также полуколичественно в баллах от 0 до 3 оценивали выраженность гломерулярных депозитов иммуноглобулинов (Ig) G, M, A (IgG, IgA, IgM, соответственно) и C1q- и С3-компонентов комплемента (C1q и С3, соответственно). Трансмиссионную электронную микроскопию использовали для определения локализации депозитов в пределах гломерулярных структур (морфологические исследования выполнены к.м.н. В.Г. Сиповским, И.К. Клеминой). В зависимости от характера депозитов Ig и С3 выделяли иммуноморфологические варианты МПГН: Ig-позитивный/С3-позитивный (Ig+C3+МПГН), Ig-негативный/С3-позитивный (Ig-C3+МПГН) и С3- негативный (Ig±C3-МПГН). Последний вариант включал случаи с отсутствием (Ig-C3-МПГН) или наличием депозитов Ig в структурах клубочка (Ig+C3-МПГН) [1, 4]. Период наблюдения и исходы. Началом периода наблюдения стала дата биопсии почки. Выявляли случаи смерти от всех причин. Оценку прогрессирования болезни проводили по композитной конечной точке, которая включала: снижение рСКФ ≥50% от исходной или рСКФ <15 мл/мин/1,73 м2 или начало диализа. Регистрировали данные о проведенной фармакотерапии: а) ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и блокаторами рецептора ангиотензина II; б) иммуносупрессивную терапию (ИСТ) - кортикостероидами, циклоспорином, циклофосфамидом (ЦФ), препаратами микофеноловой кислоты (микофенолата мофетил - ММФ), азатиоприном. В отдельных этиологических подгруппах вМПГН учитывали проведение специфической этиотропной терапии: противовирусной терапии в комбинации с ИСТ при HCV/HBV-ассоциированных поражениях; бортезомиб + стероиды ± ритуксимаб/ЦФ - при моноклональных гаммапатиях; плазмообмены/экулизумаб ± ИСТ - при комплемент-опосредованных вариантах МПГН. Регистрировали сроки лечения и наступление ремиссии. Полную ремиссию (ПР) определяли при снижении СПБ <0,5 г и регрессе нефротического синдрома; частичную (ЧР) - при снижении протеинурии на 50% от исходного уровня при абсолютных значениях протеинурии <3,5 г/сут/1,73 м2. Статистический анализ. Для описательной статистики использовали частоты (доли, проценты), средние величины и их стандартные отклонения (±SD), медианы и интерквартильный размах [IQR, 25-й; 75-й перцентили]. Межгрупповые различия в зависимости от типа переменной и характера распределения оценивали при помощи T-критерия Стьюдента, U-теста Манна-Уитни, χ2-критерия Пирсона и дисперсионного анализа. Кумулятивные доли рассчитывали по методу Каплана-Мейера. Различия или связи считали достоверными при значении р<0,05. Результаты Распространенность и этиологические факторы МПГН. В анализируемом периоде в клинике НИИ нефрологии выполнено 2483 первичные биопсии нативных почек по различным показаниям. Из них признаки первичных или вторичных гломерулопатий выявлены в 2312 случаях. Диагноз МПГН установлен у 214 пациентов, а распространенность всех случаев МПГН среди всех индикационных биопсий и морфологически подтвержденных гломерулопатий составила 8,6 и 9,3% соответственно. Этиология МПГН определена в 69,2% случаев (n=148). АИЗ оказались наиболее частой причиной развития вМПГН. Среди них большинство случаев представлено системной красной волчанкой (СКВ) и IgA-ассоциированным МПГН. Последний, как правило, сочетался с признаками моноорганного или системного васкулита. Наиболее частый этиологический фактор инфекционно-опосредованного МПГН - вирус гепатита С, а отдельные случаи представлены HBV-инфекцией (n=3), вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ; n=1), хроническими бактериальными инфекциями (n=3). Моноклональные гаммапатии (МГ), в рамках плазмоклеточных дискразий или В-клеточных лимфом, а также ТМА и С3-ГП как причины МПГН являются более редкими находками (см. табл. 1). Почти в трети случаев определенный этиологический фактор не установлен и МПГН классифицирован как идиопатический (см. табл. 1). В течение анализируемого исторического периода доля наблюдаемых случаев иМПГН имела явную тенденцию к уменьшению в пределах 12-месячных интервалов до 2008 г. и в 2009-2017 гг. варьировала от 0 до 25% (рис. 1). Клиническая презентация на момент верификации диагноза. Соотношение лиц мужского и женского пола было одинаковым. Средний возраст пациентов составил 44±16 лет. Большинство пациентов имели развернутый НС, а также существенную гематурию и дисфункцию почек. В 58,4% случаев рСКФ составляла <60 мл/мин/1,73 м2, а каждый пятый пациент имел ХБП 4-5-й стадии. Артериальную гипертензию выявляли в 72% случаев (табл. 2). Морфология. Основные светооптические изменения в гломерулах представлены диффузным или локальным утолщением гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) с фуксинофильными депозитами субэндо-, субэпителиальной или интрамембранозной локализации, пролиферацией мезангия и/или эндотелия капилляров клубочка, увеличением объема матрикса. В каждом четвертом случае выявляли признаки фокально-сегментарного некроза капиллярных петель клубочка с формированием клеточных, фиброзных или смешанных полулуний. Часто выявляли глобальный и сегментарный гломерулосклероз, фибропластические изменения стенок сосудов, канальцев и интерстиция. Интерстициальное воспаление различной выраженности также является характерной находкой (табл. 3). При ультраструктурном анализе, который выполнен у 71 пациента, электронноплотные депозиты той или иной степени выраженности в различных сочетаниях находили в пределах ГБМ, а также в мезангии (см. табл. 3). Для анализа иммуноморфологических вариантов МПГН оказался пригоден 171 случай. Ig+C3+МПГН, ассоциируемый с доминирующим иммунокомплексным повреждением клубочков, стал наиболее частым вариантом (75% случаев). Значительно реже находили случаи повреждения клубочков с изолированными или доминирующими депозитами С3 - Ig-C3+МПГН (12,2%), а также случаи Ig±C3-МПГН (Ig-C3-МПГН или Ig+C3-МПГН; всего 12,8% случаев). В последних иммуноморфологических вариантах МПГН роль иммунных комплексов и комплемента в повреждении клубочков не очевидна. Вместе с тем в части этих случаев при ультраструктурном анализе также обнаруживались электронноплотные депозиты в стенке гломерулярных капилляров или мезангии, которые являются характерной находкой при Ig+C3+МПГН и Ig-C3+МПГН (табл. 4). Ig+C3+МПГН чаще связан с аутоиммунными заболеваниями и инфекциями. Другие этиологические факторы существенно более редки, а доля иМПГН составила около 1/3 случаев. Диагноз C3-ГП или комплемент-опосредованной ТМА установлен в большинстве случаев Ig-C3+МПГН. Более чем у четверти больных данный иммуноморфологический вариант МПГН связан с МГ или аутоиммунными процессами, а случаи иМПГН в этой группе отсутствовали. Этиология С3-негативных вариантов МПГН более гетерогенна (табл. 5). Исходы Общая выживаемость. Всего зарегистрировано 19 смертей от всех причин при медиане периода наблюдения 30 [13; 57] мес. На рис. 2 представлены кумулятивная выживаемость в общей группе и выживаемость в группах иМПГН и вМПГН. Лечение, ремиссии, прогрессирование МПГН. Данные динамического наблюдения в отношении прогрессирования болезни получены у 117 больных (26 - с иМПГН) при медиане периода наблюдения 28 [7; 37] мес. Кумулятивная «почечная» выживаемость в общей группе представлена на рис. 3А. Кумулятивные доли случаев без прогрессирования в группах вМПГН и иМПГН не различались (рис. 3Б). В половине случаев общей группы МПГН удалось добиться ПР (31,5%) или ЧР (18,5%). Отчетливый ответ на лечение иМПГН, главным образом, стероидами или стероидами в комбинации с ЦФ/ММФ получен в 46,2% случаев. Среди всех больных вМПГН доля ремиссий составила 51,3%. Частота достижения ремиссии существенно различалась в зависимости от этиологии МПГН (Рanova=0,049) и оказалась выше при аутоиммунных вариантах МПГН, но ниже при инфекционно-опосредованных вариантах болезни (рис. 3В). Кумулятивная выживаемость без прогрессирования в общей группе МПГН в течение 10-летнего периода в случаях достижения ПР/ЧР близка к 100% и стремится к нулю у пациентов, не ответивших на терапию (рис. 3Г). В группе иМПГН у нон-респондеров (n=14) отмечали более высокий уровень диастолического АД (99±15 vs 89±11; р=0,019), чаще находили изменения экстрагломерулярных сосудов в виде воспаления и/или депозитов С3/фибриногена (40% vs 0%; р=0,040). Существенных различий по другим клиническим и морфологическим параметрам, а также объему ИСТ не выявлено (данные не представлены). Случаи вМПГН, завершившиеся достижением ремиссии, чаще представлены АИЗ, реже - инфекциями. Достоверных различий по исходным клиническим показателям между респондерами и нон-респондерами при вМПГН не выявлено. В группе респондеров чаще применяли стероиды, цитостатики и комбинированную ИСТ, а медиана продолжительности терапии существенно больше (табл. 6). Примечательно, что среди респондеров с вМПГН, опосредованным инфекциями, активацией комплемента и МГ (n=13) выше доля больных, получивших этиотропную терапию, в сравнении с нон-респондерами (n=24; 70% vs 32%; p=0,032). Достоверных различий в выраженности морфологических данных, связанных с активным и хроническим повреждением, не выявлено (данные не представлены). Обсуждение В публикации обобщены данные анализа случаев МПГН в рамках одноцентрового ретроспективного исследования. Вместе с тем клиника НИИ нефрологии является одним из наиболее крупных федеральных центров, с большим потоком пациентов и широкой географией госпитальных случаев. В связи с этим полученные клинические и морфологические данные можно считать вполне репрезентативными для отечественной популяции. Установлено, что для МПГН характерны признаки активно текущего повреждения и фибропластических изменений не только в клубочках, но и в других компартментах органа - сосудах, канальцах и интерстиции. Этим определяется высокая частота дисфункции почек и НС на момент постановки диагноза, а также неблагоприятный прогноз. Последний проявляется существенным снижением общей и почечной выживаемости. Представленные сведения о распространенности МПГН, в целом, соответствуют современным данным из других географических регионов [6-8] и указывают на этот вариант поражения клубочков как на стандартную проблему в отечественной нефрологической практике. Многообразие этиологических факторов и механизмов болезни делает очевидной необходимость проведения тщательной дифференциальной диагностики в каждом случае МПГН [1, 4]. Наиболее частые причины вторичного МПГН - АИЗ, главным образом, СКВ и IgA-опосредованные поражения почек. Морфология МПГН в рамках СКВ может быть следствием эволюции 4-го класса люпус-нефрита, а также различных сочетаний 4-5-го классов люпус-нефрита и ТМА, что требует выполнения электронной микроскопии для дифференциальной диагностики [9]. Ig+С3+МПГН с доминантыми/ко-доминантными отложениями IgA не является типичным проявлением IgA-нефропатии (IgAN), которая в своем классическом варианте представлена изменениями мезангия при светооптическом, ультраструктурном анализах и иммуноморфологии [10]. Эти случаи не относятся и к постинфекционному ГН с депозитами IgA [11]. Отдельные описания [12, 13] и представленные наблюдения указывают на возможность развития определенного и наиболее тяжелого варианта IgAN, протекающего с формированием паттерна МПГН, вероятно, отражая повреждение эндотелия с участием макрофагов [14]. Для них типично выявление депозитов IgA и С3 в ГБМ, а также субэндотелиальных электронноплотных депозитов. Среди МПГН инфекционной этиологии в анализируемой когорте доминировал HCV-МПГН. Его развитие определенно связано с криоглобулинемией 2-3-го типов, хотя механизмы повреждения вирусом клеточных популяций нефрона и иммуноцитов этим не исчерпываются [15]. Почти в каждом пятом случае МПГН выступал в качестве проявления болезни отложения моноклональных Ig [16] или активации комплемента [17]. Иммуноморфологическая классификация МПГН базируется на представлении о двух основных вариантах болезни - опосредованном иммунными комплексами или комплементом [1-3, 17]. В рамках этих представлений считается, что Ig-C3+МПГН отражает дисрегуляцию альтернативного пути комплемента, а Ig+C3+МПГН связан с активацией классического пути комплемента в ответ на образование иммунных комплексов. Как следствие, в первом случае рекомендовано проведение скрининга генов комплемента и аутоантител к его компонентам (С3-конвертазе, C3b, CFH, CFB), а во втором - поиск инфекций, аутоиммунных болезней и МГ [17]. В значительной степени эти представления подтверждаются проведенным анализом. Ig+C3+МПГН закономерно чаще выявляли на фоне АИЗ и инфекций, а в большинстве случаев Ig-C3+МПГН установлен диагноз ТМА или С3-ГП. Вместе с тем каждый из этих анализируемых иммуноморфологических вариантов МПГН не имел гомогенной этиологической структуры. Так, в анализируемой группе разными могли быть иммуноморфологические варианты МПГН на фоне МГ (см. табл. 5), механизмами развития которого может быть не только депозиция в структурах клубочка аберрантных Ig/криоглобулинов, но и вызванные последними воспаление, активация комплемента, повреждение эндотелия и подоцитов [18]. Примечательно, что Ig-С3+МПГН могли быть представлены отдельные случаи аутоиммунных болезней, что можно отчасти объяснить аутоантительными механизмами индукции комплемент-опосредованного повреждения клубочков [19]. В обследованной когорте выявлены относительно редкие случаи Ig-C3-/Ig+C3-МПГН [4], гетерогенные по этиологии. В половине С3-негативных случаев МПГН выявлены инфекции или АИЗ, хотя при таких иммуноморфологических вариантах МПГН роль иммунных комплексов и комплемента в повреждении клубочков не очевидна, а механизмы последнего нуждаются в уточнении. Не исключено, что такие иммунофенотипы МПГН отражают хронифицированные стадии предшествующего повреждения эндотелия клубочков, как это бывает при ТМА. Причиной Ig+C3-МПГН может быть депозиция моноклональных Ig, протекающая без активации комплемента. При отрицательных данных иммуноморфологического исследования также следует учитывать возможность недостаточной чувствительности стандартных методик в отношении Ig и компонентов комплемента. В этих случаях депозиты в стенке гломерулярных капилляров или мезангии могут быть выявлены при демаскации или ультраструктурном анализе (см. табл. 4). С3-ГП, в этиопатогенезе которой предполагается доминирующая роль активации альтернативного комплемента вследствие генетической предрасположенности и/или взаимодействия нормальных/аберрантных Ig с компонентами комплемента, мы относили к МПГН с определенной этиологией. Таким образом, в рамках используемого подхода [4] почти все случаи иМПГН имели Ig+C3+фенотип. Целенаправленная диагностика в рамках концепции этиопатогенеза МПГН делает идиопатический вариант болезни редким диагнозом исключения (см. рис. 1). Вместе с тем «вынужденный» диагноз иМПГН не должен исключать проведения последующего диагностического мониторинга, направленного на поиск этиологических факторов. Как показывает практика, такие факторы могут стать очевидными при динамическом наблюдении. По-видимому, доля клинических случаев иМПГН отражает существование пока неуточненных механизмов развития болезни и будет сокращаться по мере их прояснения. Так, становится все более очевидным, что в патогенезе части «идиопатических» случаев Ig+C3+иМПГН основную роль могут играть генетическая предрасположенность к нарушениям регуляции комплемента и аутоантитела к С3-конвертазе, CFH, CFB [17]. Такие предположения основаны на наблюдениях о значительном пересечении клинико-морфологических проявлений, предрасполагающих генных мутаций и антител к факторам комплемента между Ig-позитивным МПГН и С3-ГП [20-23]. Подобные данные, не укладывающиеся в текущую иммуноморфологическую концепцию МПГН, могут изменить почти устоявшуюся парадигму, в которой Ig+C3+иМПГН и С3-ГП представляют разные болезни. Среди теоретических объяснений выявления Ig при С3-ГП может быть резкое увеличение трафика любых макромолекул из циркуляции в ответ на первичное повреждение эндотелия, ГБМ, в результате активации комплемента. В этом случае депозиция Ig может быть эпифеноменом комплемент-опосредованного повреждения стенки капилляров клубочка. Кроме того, не исключено, что мутации/полиморфизмы протеинов системы комплемента имеют значение и в патогенезе иммунокомплексного МПГН. Представляется вероятным, что в этих случаях этиологический фактор (например, аутоиммунный процесс или инфекция) патогенетически действует в большей степени как триггер активации альтернативного комплемента, демаскируя предрасположенность к его дисрегуляции. Возможно, что этим также объясняется этиологическая гетерогенность при одном и том же иммуноморфологическом варианте МПГН. Приведенные данные и рассуждения позволяют заключить, что текущая иммуноморфологическая классификация [24] не позволяет полностью дифференцировать возможные этиопатогенетические механизмы МПГН и нуждается в совершенствовании. Имея существенное практическое значение для определения первоочередного направления диагностического поиска, иммуноморфология МПГН, однако, не отменяет проведения скрининга всего спектра возможных причин и механизмов болезни. В практике случаи с «иммунокомплексным» фенотипом МПГН, в первую очередь, следует анализировать на предмет аутоиммунной патологии, МГ или инфекций, но при их исключении диагностику следует направить на поиск нарушений регуляции комплемента. Проведенный анализ определенно подтверждает необходимость попыток более детальной стратификации клинико-морфологических фенотипов в рамках и вМПГН, и иМПГН. Такой подход, включающий данные электронной микроскопии, генетического скрининга, определения антител к факторам комплемента и их активности в плазме, может стать основой более точной диагностики механизмов болезни и выбора терапии [22]. В задачи этого наблюдательного исследования не входил детальный анализ лечения и его эффективности в подгруппах больных с МПГН определенной этиологии. Вместе с тем представленные данные определенно указывают на то, что у больных МПГН достижение ремиссии связано с резким улучшением прогноза. В свою очередь, понимание этиологического фактора МПГН является критичным для выбора эффективной терапии, основными и взаимосвязанными направлениями которой должны быть: воздействие на причину и контроль локальных механизмов повреждения почек. Выбор подходов к лечению МПГН, в основном, остается эмпирическим и, в отсутствие доказательной базы, требует максимальной персонификации. Современные рекомендации не дают ответа на вопросы по лечению основных этиологических вариантов МПГН: при СКВ, опосредованном IgA, HCV-инфекцией, МГ и нарушениями комплемента [3]. Так, частота ремиссий при стандартной терапии первой линии тяжелого люпус-нефрита (в основном 3-4-го классов) стероидами в сочетании с ЦФ или ММФ остается неудовлетворительно низкой [25]. Специальных исследований когорт больных СКВ, имевших признаки МПГН не представлено, поэтому подходы к оптимальной терапии таких случаев остаются не вполне определенными. Вероятно, каждый конкретный пациент с МПГН при СКВ требует индивидуализации терапии и рассмотрения возможности усиления ИСТ с учетом гетерогенности морфологической картины и механизмов патогенеза [26]. В таких случаях дополнительными опциями для достижения ремиссии могут быть включение в ИСТ ингибиторов кальцинейрина [26], а в перспективе - вариантов таргетной терапии [27]. Текущие рекомендации по лечению также не определяют оптимального лечения для IgA-МПГН [3, 28]. Показания к ИСТ для таких пациентов представляются более определенными в сравнении со случаями «обычной» IgAN и связаны с более выраженными клинико-морфологическими проявлениями: тяжелой протеинурией/нефротическим синдромом; признаками воспаления микрососудов, включая эндотелиальную пролиферацию и образование полулуний, даже в отсутствие клинических и морфологических критериев быстропрогрессирующего нефритического синдрома [29]. Объем, длительность и характер ИСТ IgA-МПГН должны определяться степенью клинико-морфологических изменений, пониманием клеточных и молекулярных мишеней воздействия, что требует продолжения довольно интенсивных исследований в области лечения IgAN последние годы [30]. При HCV-МПГН логичным представляется комбинирование ИСТ с современной противовирусной терапией [3]. Однако в действующих рекомендациях пока не учтены возможности появившихся в последние годы новых и весьма эффективных препаратов [31]. Мы предполагаем, что низкая частота ремиссий в подгруппе инфекционно-опосредованного МПГН (см. рис. 3В), в которой подавляющее большинство случаев болезни ассоциировано с HCV, объясняется отсутствием возможности применения эффективной противовирусной терапии. Причина в низкой доступности современной противовирусной терапии в системе ее бесплатного распределения, сформировавшейся в Российской Федерации, которая почти не учитывает внепеченочные проявления HCV-инфекции и необходимость их контроля. В случаях НСV-криоглобулинемии эффективно применение анти-СD20-антител [32], назначение которых при отсутствии критериев В-клеточной лимфомы также имеет известные регуляторные ограничения в отечественной практике. Лечение МПГН на фоне МГ, относящееся к одной из компетенций онконефрологии, следует направлять на редукцию или эрадикацию опухолевого клона и снижение образования аберрантных иммуноглобулинов, являющихся причиной поражения почек [33]. Вместе с тем практическая реализация известных подходов к терапии затруднительна. Наиболее частой причиной обсуждаемого поражения почек являются плазмоклеточные дискразии, существенная часть которых не удовлетворяет критериям множественной миеломы, представляя группу «МГ ренального значения» [34]. В отличие от множественной миеломы, эффективное лечение таких случаев с весьма серьезным прогнозом с применением ингибиторов протеосом в России не включено в стандарты и не финансируется. Если эффективность плазмообмена и анти-С5-антител почти не вызывает сомнений при комплемент-опосредованной ТМА, то значение этих вариантов терапии при С3-МПГН находится в стадии уточнения [17, 35]. Определению подходов к терапии С3-МПГН могли бы способствовать детальные исследования системного и почечного комплемента, предрасполагающих факторов его дисрегуляции, которые сейчас не доступны в рутинной практике [35, 36]. Несмотря на сохраняющиеся неопределенности в лечении вМПГН, полученные данные определенно указывают на то, что проведение этиотропной терапии в случаях инфекционно-опосредованного, комплемент-зависимого или связанного с плазмоклеточными дискразиями МПГН ассоциировано с достижением ремиссии. В связи с этим разрешение организационных вопросов доступности соответствующего лечения является критичным для улучшения прогноза у этих категорий больных. Выбор оптимального лечения для больных с иМПГН пока остается неопределенным [3]. Неудивительны данные о довольно низкой эффективности эмпирической ИСТ в анализируемой группе. В целом, следует констатировать, что почечная выживаемость при иМПГН существенно не изменилась по сравнению с историческими данными и остается самой низкой среди иммуноопосредованных гломерулопатий [37, 38]. Вследствие этого поиски подходов к рациональной терапии критически важны для этой категории больных. Ожидания прогресса в изменении судьбы этих пациентов связаны с изучением механизмов этиопатогенеза болезни и совершенствованием диагностики, а также с весьма вероятным прекращением существования диагноза «идиопатический МПГН» как такового. Заключение Таким образом, синдром МПГН представляет собой тяжелый вариант воспалительного повреждения клубочков с гетерогенной этиологической структурой и серьезным прогнозом. Целенаправленная клинико-морфологическая диагностика этиопатогенетических вариантов МПГН позволяет идентифицировать причину болезни в большинстве случаев, что является основой для выбора адекватного лечения. Практическое решение проблем доступности адекватной этиотропной терапии для определенных категорий больных с МПГН в Российской Федерации может привести к существенному улучшению исходов и достижению медико-экономического эффекта. Прогресс в улучшении диагностики и стратификации больных МПГН для выбора оптимального лечения связан с уточнением механизмов патогенеза отдельных вариантов болезни. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, а также выражают признательность Д.А. Майеру и О.В. Бережной за техническую помощь в подготовке публикации.

About the authors

V A Dobronravov

Research Institute of Nephrology, I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: dobronravov@nephrolog.ru
Saint Petersburg, Russia

A V Smirnov

Research Institute of Nephrology, I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files