Clinical, Virusological and Immunological characteristics of hospitalised HIV-infected patients
- 作者: Shakhgildyan VI1, Yadrikhinskaya MS2, Orlovsky AA3, Yarovaya EB3
-
隶属关系:
- Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare
- Moscow City Centre for AIDS Prevention and Treatment
- M.V. Lomonosov Moscow State University
- 期: 卷 90, 编号 11 (2018)
- 页面: 18-23
- 栏目: Editorial
- ##submission.dateSubmitted##: 11.04.2020
- ##submission.datePublished##: 15.11.2018
- URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/32853
- DOI: https://doi.org/10.26442/terarkh201890114-23
- ID: 32853
如何引用文章
全文:
详细
Aim. The primary objective of this study was to describe clinical, virusological and immunological characteristics of hospitalised HIV-infected patients, who had different stages of the disease. Materials and methods. This study was conducted at Moscow Infectious Diseases Hospital №2 in 2012-2015. We have clinically observed 5485 HIV-infected patientsand studied their clinical histories [age: 25-45 (87%), men - 3998 (72.9%), women - 1487 (27.1%)]. 593 (10.8%) have died. We have tested plasma and liquor HIV RNA viral load, immune status, number of viral DNA copies in blood, liquor, lavage, pleural fluid, large intestinal and esophagus biopsies and other materials. Statistica v. 10.0 and SPSS v. 20 were used for statistical analysis. Results and conclusion. Clinical state of HIV-infected hospitalised patients has been described and the results of quantitive determination of HIV RNA in blood and liquor, absolute and relative CD4+ and CD8+ T-lymphocytes concentrations and immunoregulatory index in patients in various disease stages, including patients on antiretroviral therapy (ART) have been presented. Statistically significant correlation between blood and liquor HIV RNA load as well as between viral load and cellular immune markers in hospitalised HIV-infected patients has been found.
全文:
АРТ - антиретровирусная терапия АРВ - антиретровирусный ВВЗ - вирус Варицелла-Зостер ВГЧ-6 - вирус герпеса человека 6-го типа ВИЧ - вирус иммунодефицита человека ВПГ-1 - вирус простого герпеса 1-го типа ГЭБ - гематоэнцефалический барьер ИКБ - инфекционная клиническая больница ПМЛ - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия ПЦР - полимеразная цепная реакция СМЖ - спинномозговая жидкость ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия К 31 декабря 2017 г. в Российской Федерации зарегистрировано 1 220 659 больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в том числе на стадии СПИДа 68 718 человек. Умерло 276 660 больных, в том числе за 2017 г. 31 898 человек [1]. Несмотря на существенное увеличение количества ВИЧ-инфицированных лиц, состоявших на диспансерном наблюдении и получающих антиретровирусную терапию (АРТ), в нашей стране сохраняется рост числа больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и количества лиц, нуждающихся в стационарном лечении [1]. Если в 2004 г. в Инфекционную клиническую больницу (ИКБ) №2 Департамента здравоохранения г. Москвы госпитализировано 1500 пациентов с ВИЧ-инфекцией (12% от общего числа стационарных больных за год), то в 2017 г. данный показатель насчитывал 7781 (27,1%) больного. В последние годы около половины от числа госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией находятся на стадиях вторичных заболеваний: IⅤБ (СПИД) - IⅤВ (СПИД) [2]. Цель работы - дать клиническую, вирусологическую, иммунологическую характеристику госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией на различных стадиях болезни. Материалы и методы В 2012-2015 гг. на базе ИКБ №2 ДЗМ в отделениях для лечения взрослых больных ВИЧ-инфекцией проводили клиническое наблюдение и анализировали истории болезни 5485 больных ВИЧ-инфекцией, находящихся в стационаре в указанный период времени. Средний возраст пациентов составил 35,1±7,7 года (медиана 33 года, минимальный и максимальный возраст 19 лет и 72 года). В возрасте 25-45 лет находились 87% лиц. Распределение по полу было следующим: 3998 (72,9%) мужчин и 1487 (27,1%) женщин. Выписаны или переведены в другой стационар 4892 (89,2%) пациента, умерло 593 (10,8%) человека. Пациентам проводили клиническое, инструментальные, лабораторные обследования. Величину вирусной нагрузки (количество копий РНК ВИЧ в плазме крови) определяли с использованием тест-систем с чувствительностью 20 копий/мл; показатели системы иммунитета определяли методом проточной цитофлюорометрии с использованием моноклональных антител. Для диагностики вторичных заболеваний помимо стандартных лабораторных и инструментальных исследований проводили бронхоскопию, плевральную пункцию, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), колоноскопию, биопсию периферических лимфоузлов, люмбальную пункцию с исследованием полученных биоматериалов методами микроскопии, люминесцентной микроскопии, посева, молекулярными методами на наличие возбудителей с количественной оценкой их содержания [полимеразной цепной реакции (ПЦР) тест-системы производства ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора]. Секционные исследования осуществляли в патологоанатомическом отделении ИКБ №2 ДЗМ. Для статистической обработки полученных результатов использовали пакеты статистических программ Statistica v. 10.0 и SPSS v. 20. Проверка исследуемых признаков на нормальность проводилась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. При отсутствии нормальной распределенности признака для представления данных использовали медиану и интерквартильный размах (25-й, 75-й процентили). Для выявления статистически значимых различий в распределениях признака в двух независимых группах использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. При изучении распределений признаков в нескольких независимых группах использовали критерий Краскела-Уоллиса с последующим применением критерия Данна для множественных сравнений. Для анализа взаимосвязей количественных показателей в силу их существенного отклонения от нормального распределения использовали их разбиение на группы по клинически значимым отрезным точкам. Таким образом, исследование взаимосвязей сводилось к анализу таблиц сопряженности с применением критерия χ2 Пирсона. Уровень значимости для проверяемых статистических гипотез принимался равным 0,05. Результаты Согласно клиническому наблюдению и анализу историй болезней, лишь незначительная часть из числа госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией [669 (12,2%)] имели раннюю субклиническую стадию заболевания, подавляющее большинство пациентов находились на стадиях вторичных заболеваний в фазе прогрессирования: IⅤА - 673 (12,3%), IⅤБ - 925 (16,8%), IⅤБ (СПИД) - 448 (8,2%), IⅤВ (СПИД) - 2770 (50,5%). Соответственно, более чем у половины стационарных больных [3218 (58,7%)] диагностированы поздние стадии ВИЧ-инфекции - IⅤБ (СПИД)-IⅤВ (СПИД) с развитием тяжелых оппортунистических болезней. Спектр и частота вторичных заболеваний были следующими: туберкулез - 975 пациентов (30,3% случаев от числа больных на стадии СПИДа), висцеральный кандидоз - 600 (18,6%) [из них кандидозный эзофагит - 448 (13,9% от числа больных на стадии СПИДа), грибковая пневмония - 82 (2,5%), грибковый колит - 70 (2,2%)], генерализованный микоз - 23 (0,7%), манифестная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) - 453 (14%), пневмоцистная пневмония - 279 (8,7%), токсоплазмоз головного мозга - 275 (8,5%), лимфомы - 95 (2,9%) [в том числе лимфомы без поражения головного мозга - 62 (1,9% от числа больных на стадии СПИДа), лимфомы головного мозга - 18 (0,6%), лимфомы головного мозга и других органов - 15 (0,5%)], криптококковый менингоэнцефалит - 78 (2,4%), подострый ВИЧ-энцефалит - 54 (1,7%), саркома Капоши - 53 (1,6%), прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) - 21 (0,7%), СПИД-индикаторные злокачественные новообразования - 20 (0,6%), инфекция, вызванная нетуберкулезными микобактериями («атипичный микобатериоз») - 18 (0,6%), криптоспоридиоз кишечника - 13 (0,4%), генерализованный сальмонеллез - 9 (0,3%), энцефалит, вызванный вирусом Варицелла-Зостер (ВВЗ) - 10 (0,3%), вызванный вирусом герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6) - 5 (0,2%), энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) - 2 (0,1%), а также энцефалит неуточненной этиологии - 751 (23,3%) случай. Хорошо известно, что основным фактором риска развития вторичных заболеваний у больных ВИЧ-инфекцией является снижение абсолютного количества CD4-лимфоцитов в крови менее 200 кл/мкл, а в большинстве случаев - менее 100 кл/мкл [3]. В то же время в анализируемой группе у части пациентов оппортунистическая патология зафиксирована при отсутствии глубокой иммуносупрессии. При количестве CD4-лимфоцитов более 200 кл/мкл саркому Капоши наблюдали в 30,2% (16 больных) из всех диагностированных случаев болезни, ВИЧ-энцефалит - 18,5% (10), лимфому головного мозга - 16,7% (3), грибковый колит - 15,7% (11) и/или грибковую пневмонию - 13,4% (11), криптоспоридиоз кишечника - 15,3% (2), микобатериоз - 11,1% (2), ПМЛ - 9,5% (2), пневмоцистную пневмонию - 7,5% (18), церебральный токсоплазмоз - 6,9% (19), манифестную ЦМВИ - 6,8% (31), а также ВВЗ-энцефалит в 50% случаев (5 больных). В указанной группе пациентов число CD4-клеток превышало 350 кл/мкл у больных висцеральным кандидозом в 14 случаях, ЦМВИ - 10, церебральном токсоплазмозом - 9, саркомой Капоши - 7, ВИЧ-энцефалитом - 3, ВВЗ-энцефалитом - 2, по 1 случаю - криптоспоридиозом кишечника и лимфомой головного мозга. Среди всех больных туберкулезом в 24,2% (236) случаев число CD4-лимфоцитов превышало 200 кл/мкл, из них у 119 (50,4%) содержание клеток было более 350/мкл. Вирусная нагрузка определена у 4457 пациентов. Ее величина колебалась от 0 до 22 794 770 копий/мл. Медиана составила 143 203 копии/мл, нижняя квартиль - 14 643 копии/мл, верхняя квартиль - 608 946 копий/мл. Распределение пациентов по количеству РНК ВИЧ в плазме крови согласно выбранным группам оказалось следующим: <1000 копий/мл - 13,5% (601 больной), 1 000-10 000 копий/мл - 9,2% (401), 10 001-100 000 копий/мл - 21,6% (962), 100 001-1 000 000 копий/мл - 40,9% (1823), >1 000 000 копий/мл - 14,8% (661). Следовательно, минимальную вирусную нагрузку наблюдали у незначительной части стационарных больных, в то время как более половины пациентов (55,7%) имели критически высокую вирусную нагрузку >100 000 копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы (часть из них >1 000 000 копий/мл), что свидетельствовало о неблагоприятном прогнозе течения ВИЧ-инфекции и необходимости незамедлительного начала АРТ. Несмотря на значительное число больных, имевших высокую концентрацию РНК ВИЧ в крови и (как будет показано ниже) глубокий иммунодефицит, большинство [83,2% (4566)] госпитализированных пациентов АРТ не получали. Еще 373 (6,8%) человека принимали АРТ менее 3 мес, 223 (4,1%) пациента находились на АРТ на протяжении полугода, и только 323 (5,9%) пациента - более 6 мес. Обращает на себя внимание тот факт, что как среди умерших (593), так и среди выживших пациентов (4892) подавляющее большинство [85,6% (508) и 82,9% (4059) соответственно] АРТ не принимали. Лишь 6 и 4,9% находились на АРТ более 6 мес. Во многом данный факт можно объяснить поздним, незадолго до госпитализации, выявлением ВИЧ-инфекции, поздним обращением за медицинской помощью, необходимостью до назначения АРТ начинать лечение оппортунистического заболевания, но одной из причин отсутствия АРТ у значительного количества пациентов - неоправданно позднее, не отвечающее требованиям современных зарубежных и отечественных рекомендаций назначение антиретровирусных (АРВ) препаратов. При анализе величины вирусной нагрузки на фоне прогрессирования ВИЧ-инфекции выявлено, что уровень РНК ВИЧ в крови ниже границы определения (<20 копий/мл) встречался на любой стадии болезни, максимальный уровень составлял на стадиях Ⅲ и IⅤА 10 000 000 копий/мл, IⅤБ - 12 719 553 копии/мл, IⅤВ (СПИД) - 22 794 770 копий/мл. Медиана и интерквартильный размах количества РНК ВИЧ в плазме составили у пациентов на субклинической стадии III (n=600) 37 901 [4 245-153 615] копию/мл, на стадиях вторичных заболеваний IⅤА (n=610) - 86 514 [8 913-328 773] копий/мл, IⅤБ (n=437) - 130 014 [15 044-558 080] копий/мл, IⅤБ (СПИД; n=350) - 171 426 [13 418-775 358] копий/мл; IⅤВ (СПИД; n=2460) - 228 409 [31 338-849 493] копий/мл. Как видно из представленных данных, показатели вирусной нагрузки достигали очень высоких цифр на более тяжелых, «продвинутых» клинических стадиях заболевания. При сравнении распределений концентрации РНК ВИЧ в крови в независимых группах пациентов на различных стадиях заболевания выявлены статистически значимые различия с помощью критерия Краскела-Уоллиса: значение критериальной статистики H составило 222,8 при уровне p=0,001. В ходе множественных сравнений с использованием критерия Данна установлено, что распределение количества РНК ВИЧ статистически значимо различается на стадиях Ⅲ и IⅤА; распределение количества РНК ВИЧ на стадиях Ⅲ и IⅤА значимо отличается от более тяжелых стадий IⅤБ, IⅤБ (СПИД) и IⅤВ (СПИД; p<0,05). Также выявлено статистически значимое различие между стадиями IⅤБ и IⅤВ (СПИД) по концентрации РНК ВИЧ в крови (p<0,05). Между стадиями IⅤБ и IⅤБ (СПИД), а также между стадиями IⅤБ (СПИД) и IⅤВ (СПИД) выявить статистически значимые различия по величине вирусной нагрузки не удалось. По величине вирусной нагрузки в крови между группами живых (3359) и умерших (498) установлены статистически значимые различия (p<0,001): количество РНК ВИЧ в плазме <1000 копий/мл зафиксировано у 13,8% (546) в первой группе и 11% (55) - во второй, концентрация РНК вируса >100 000 копий/мл - 54,4% (2 153) и 66,5% (331) соответственно. Вирусная нагрузка в спинномозговой жидкости (СМЖ) определена у 97 пациентов. Ее величина находилась в пределах от 0 до 5 501 576 копий/мл. Медиана составила 10 108 копий/мл, нижняя квартиль - 735 копий/мл, верхняя квартиль - 63 864 копии/мл. Распределение больных по концентрации РНК ВИЧ в СМЖ согласно выбранным группам было следующим: РНК ВИЧ в СМЖ отсутствовала в 13,4% случаев (13 пациентов), составляла от 20 до 999 копий/мл в 22,7% (22), 1 000-10 000 копий/мл - 20,6% (20), 10 001-100 000 копий/мл - 24,7% (24), 100 001-1 000 000 копий/мл - 15,5% (15), >1 000 000 копий/мл - 3,1% (3). Случаев обнаружения РНК ВИЧ в СМЖ при отсутствии вируса в крови не зафиксировано. При наличии РНК ВИЧ в крови и увеличении вирусной концентрации возрастали частота определения и количество вируса в СМЖ. Так, при количестве РНК ВИЧ в крови до 1000 копий/мл (9 больных) РНК вируса в ликворе присутствовала в 66,7% случаев и у большинства в минимальной концентрации; при вирусной нагрузке в плазме до 10 000 копий/мл (10) вирус присутствовал в ликворе в 80%, причем у 1/4 - в количестве более 10 000, но до 100 000 копий/мл; при содержании РНК ВИЧ в крови до 100 000 копий/мл (10) РНК вируса в СМЖ выявлен у всех больных и в 30% случаев в количестве более 100 000 копий/мл. Согласно полученным данным, вирусная нагрузка в плазме превышала вирусную нагрузку в СМЖ у 75,3% (70) больных, показатели равны в 17,2% (16) случаев, но у 7,5% (7) пациентов количество РНК ВИЧ в СМЖ превышало в 10 раз и более концентрацию РНК ВИЧ в плазме, что является весомым аргументом необходимости исследования ликвора на количественное определение РНК ВИЧ при наличии показаний и подтверждает необходимость назначения больным АРВ-препаратов с высоким индексом проникновения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). При оценке сопряженности показателей вирусной нагрузки в плазме и СМЖ, распределенных согласно выбранным группам, у больных, не находящихся на АРТ (79 из 94) и получающих терапию (15), выявлено, что при отсутствии лечения значимые связи между вирусной нагрузкой в крови и ликворе подобны описанным выше. В группе больных, получающих АРТ в период времени до 6 мес, в большинстве случаев отсутствию РНК ВИЧ или низким показателям вирусной нагрузки в плазме соответствовали отсутствие РНК ВИЧ или низкие показатели нагрузки в СМЖ. Однако у одного больного, получающего АРТ менее 3 мес, при количестве РНК ВИЧ в плазме 164 копии/мл количество вируса в ликворе составило 14 038 копий/мл, у двух больных со сроком лечения более 6 мес при минимальной концентрации РНК ВИЧ в крови (20 и 45 копий/мл) количество РНК ВИЧ составило 492 и 865 копий/мл соответственно. Таким образом, в большинстве случаев мы видим эффективное подавление репликации ВИЧ как в крови, так и в СМЖ при приеме АРВ-препаратов. Но следует обратить внимание на указанные, пусть и редкие, случаи сохранения вируса в СМЖ на фоне уже достаточно длительной терапии, возможно, связанные с первоначально высокой концентрацией вируса в биологических жидкостях, неполной приверженностью к лечению или с недостаточно высоким индексом проникновения через ГЭБ назначенных АРВ-препаратов. Абсолютное количество CD4-лимфоцитов у стационарных больных (4646) находилось в пределах от 1 до 2346 кл/мкл. Медиана составила 128 кл/мкл, нижняя квартиль - 36 кл/мкл, верхняя квартиль - 325 кл/мкл. По абсолютному количеству CD4-лимфоцитов пациентов разделили на следующие группы: >500 кл/мкл - 597 (12,9%) больных, 500-350 кл/мкл - 473 (10,2%), 349-200 кл/мкл - 712 (15,3%), 199-100 кл/мкл - 842 (18,1%), 99-50 кл/мкл - 622 (13,4%), <50 кл/мкл - 1400 (30,1%). Таким образом, подавляющее большинство госпитализированных больных (77%) имели количество CD4-лимфоцитов <350 кл/мкл, что требовало незамедлительного назначения АРТ, у 61,6% пациентов данный показатель был <200 кл/мкл, что обусловливало наличие или высокий риск развития вторичных заболеваний, почти половина больных (43,5%) имели крайне низкое количество CD4-лимфоцитов - менее 100 кл/мкл (из них <50 кл/мл в 69% случаев), что свидетельствовало не только о наличии тяжелой вторичной патологии, высокой вероятности меньшей эффективности АРТ, но и о высоком риске летального исхода. Медиана и интерквартильный размах абсолютного количества CD4-лимфоцитов составили: у пациентов на субклинической стадии Ⅲ (n=629) -398 [243-617] кл/мкл; на стадиях вторичных заболеваний IⅤА (n=633) - 276 [117-514] кл/мкл, IⅤБ (n=452) - 176 [55-351] кл/мкл, IⅤБ (СПИД; n=366) - 168 [53-331] кл/мкл, IⅤВ (СПИД; n=2466) - 65 [20-172] кл/мкл. С помощью критерия Краскела-Уоллиса установлена статистическая значимость различий при разных стадиях заболеваний: H (4, N=4646) = 1163,3; p<0,001. В ходе множественных сравнений с использованием критерия Данна обнаружено, что они обусловлены различиями между группой больных на стадии Ⅲ и группами больных на каждой из последующих стадий болезни: IⅤА, IⅤБ, IⅤБ (СПИД), IⅤВ (СПИД), p<0,001; между группой больных на стадии IⅤА и группами больных на каждой из последующих стадий болезни: IⅤБ, IⅤБ (СПИД), IⅤВ (СПИД), p<0,001; между группами больных на стадиях IⅤБ и IⅤВ (СПИД), p<0,001. В то же время различия между группами на стадиях IⅤБ и IⅤБ (СПИД) были несущественными. Анализ абсолютного количества CD4-лимфоцитов при различных концентрациях РНК ВИЧ в крови показал наличие в каждой группе пациентов как минимальных количественных значений CD4-лимфоцитов (1 кл/мкл), так и очень высоких показателей (от 1344 до 2346 кл/мкл). При минимальной (<1000 коп/мл) вирусной нагрузке (588 пациентов) медиана абсолютного количества CD4-лимфоцитов составила 224 кл/мкл, нижняя квартиль - 111 кл/мкл, верхняя квартиль - 426 кл/мкл, при 1 000-10 000 копий/мл (n=402) - 269 [118-514] кл/мкл, 10 001-100 000 копий/мл (n=952) - 232 [81-446] кл/мкл, 100 001-1 000 000 копий/мл (n=1793) - 83 [21-225] кл/мкл, >1 000 000 копий/мл (n=642) - 55 [18-128] кл/мкл, что свидетельствует об обратной зависимости между величиной вирусной нагрузки в крови и количеством CD4-лимфоцитов. Эта гипотеза подтверждается анализом таблицы сопряженности по группированным значениям РНК ВИЧ в крови в зависимости от сгрупированных значений (абсолютного количества) CD4-лимфоцитов с помощью критерия χ2 Пирсона, p<0,001. Так, в группе пациентов с относительно низким количеством РНК ВИЧ в крови (1 000-10 000 копий/мл) число CD4-лимфоцитов <50 кл/мкл имело место в 12,2% случаев, от 200 до 349 кл/мкл - 19,4%, >500 кл/мкл - 26,1%; при высокой концентрации РНК ВИЧ в крови (100 001-1 000 000 копий/мл) - 40,5, 12,9, 8,1% случаев соответственно. С применением критерия Манна-Уитни выявлена статистически значимая связь между абсолютным количеством СD4-лимфоцитов и жизненным статусом пациентов (p<0,001). В группах живых (4131) и умерших (515) медиана и интерквартильный размах количества СD4-лимфоцитов составили 143 [44-352] кл/мкл и 41 [12-123] кл/мкл соответственно. У 4146 больных относительное содержание CD4-лимфоцитов варьировало от 0 до 81%. Медиана составила 12%, нижняя квартиль - 5%, верхняя квартиль - 22%. По относительному количеству CD4-лимфоцитов выделены четыре группы: более 60% - 9 человек (0,2% случаев), 35-60% - 284 (6,8%), 34-10% - 2075 (50%), <10% - 1778 (42,9%). Соответственно, у подавляющего большинства обследованных пациентов (93%) данный показатель был ниже нормальных значений, а почти у половины отмечены крайне низкие (<10%) значения относительного количества CD4-лимфоцитов в крови, что повышает риск неблагоприятного течения ВИЧ-инфекции. Медиана и интерквартильный размах относительного количества CD4-лимфоцитов в крови составили у пациентов на субклинической стадии III, 24 [17-32]%, на стадиях вторичных заболеваний IⅤА-19 [11-27]%, IⅤБ - 15 [6-23]%, IⅤБ (СПИД) - 14 [7-24]%, IⅤВ (СПИД) - 8 [3-15]%. С применением критерия Краскела-Уоллиса выявлены статистически значимые различия по относительному количеству CD4-лимфоцитов между стадиями ВИЧ-инфекции: H (4, N=4146)=851,566; p<0,001. В ходе множественных сравнений с использованием критерия Данна обнаружены различия между группой больных на стадии Ⅲ и группами больных на каждой из последующих стадий болезни: IⅤА, IⅤБ, IⅤБ (СПИД), IⅤВ (СПИД), p<0,001, между группой больных на стадии IⅤА и группами больных на каждой из последующих стадий болезни: IⅤБ, IⅤБ (СПИД), IⅤВ (СПИД), p<0,001, между группами больных на стадиях IⅤБ и IⅤВ (СПИД), p<0,001. В то же время различия между группами на стадиях IⅤБ и IⅤБ (СПИД) были незначимыми. Таким образом, выявлены статистически значимые различия на ранних и поздних стадиях заболевания как по абсолютному, так и по относительному содержанию CD4-лимфоцитов. С применением критерия Манна-Уитни выявлены статистически значимые различия по относительному количеству СD4-лимфоцитов между группами, определяемыми жизненным статусом пациентов (p<0,001). В группах живых (3647) и умерших (499) медиана и интерквартильный размах количества СD4-лимфоцитов составили 13 [44-23]% и 6 [12-14]% соответственно. В частности, низкое относительное содержание CD4-лимфоцитов в крови <10% имело место у 39,6% (1457) живых и у 64,3% (321) умерших больных; показатель в пределах нормальных значений был в 7,6% случаев в первой группе и лишь в 3,2% - во второй. Абсолютное количество CD8-лимфоцитов у 3782 больных изменялось от 0 до 8396 кл/мкл. Медиана составила 611,5 кл/мкл, нижняя квартиль - 356 кл/мкл, верхняя квартиль - 964 кл/мкл. По количесву CD8-лимфоцитов пациентов разделили на следующие группы: >800 кл/мкл - 1325 (35%) больных, 800-300 кл/мкл - 1720 (45,5%), <300 кл/мкл - 737 (19,5%) пациентов. Следовательно, у 1/3 госпитализированных больных имело место патологически завышенное количество CD8-лимфоцитов, но при этом почти у 1/5 показатель был ниже нормы, что в сочетании с низким количеством CD4-лимфоцитов свидетельствовало о глубоком общем иммунодефиците, наступающем на очень поздней стадии ВИЧ-инфекции. Так, количество CD8-лимфоцитов <300 кл/мкл было у 30,5% умерших больных и лишь у 18% живых пациентов. При анализе абсолютного количества CD8-лимфоцитов у больных с различными стадиями ВИЧ-инфекции установлено, что на стадиях вторичных заболеваний IⅤА, IⅤБ, IⅤБ (СПИД), IⅤВ (СПИД) фиксировались случаи с крайне низким количеством CD8-лимфоцитов (0-1 кл/мкл), верхний предел показателя мог быть существенно выше нормы, составляя на разных стадиях болезни 3370-8396 копий/мл. Медиана и интерквартильный размах абсолютного количества CD8-лимфоцитов в крови составили у пациентов на субклинической стадии Ⅲ (n=485) - 794 [546-1156] кл/мкл, на стадиях вторичных заболеваний IⅤА (n=518) - 699 [458-1037] кл/мкл; IⅤБ (n=368) - 636 [388-1029] кл/мкл, IⅤБ (СПИД; n=292) - 683 [403-991] кл/мкл; IⅤВ (СПИД; n=2119) - 531 [297-869] кл/мкл. Установлены статистически значимые различия по абсолютному количеству CD8-лимфоцитов между стадиями ВИЧ-инфекции с помощью критерия Краскела-Уоллиса: H (4, N=3782) =176, 279; p<0,001. В ходе множественных сравнений с использованием критерия Данна обнаружено, что они обусловлены различиями между группой больных на стадии Ⅲ и группами больных на каждой из последующих стадий болезни: IⅤА, IⅤБ, IⅤБ (СПИД), IⅤВ (СПИД), p<0,001, а также между группой больных на стадии IⅤВ и группами больных на каждой из предыдущих стадий болезни, p<0,001. Различия между другими группами больных на стадиях IⅤА, IⅤБ и IⅤБ (СПИД) оказались незначимыми. Согласно анализу показателей абсолютного количества CD8-лимфоцитов у больных с различным количеством РНК ВИЧ в крови выявлено, что в группах больных независимо от величины вирусной нагрузки имели место случаи с минимальным показателем числа CD8-клеток (0-1 кл/мкл) и с существенно превышающими норму значениями: 3293 кл/мкл при количестве РНК ВИЧ в крови <1000 копий/мл, 6065 кл/мкл при 10 001-100 000 копий/мл и 8370 кл/мкл при >1 000 000 копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы. При минимальной (<1000 копий/мл) вирусной нагрузке (484 пациента) медиана абсолютного количества CD8-лимфоцитов составила 680 кл/мкл, нижняя квартиль - 422 кл/мкл, верхняя квартиль - 1005 кл/мкл, при 1 000-10 000 копий/мл (n=325) - 696 [407-1003] кл/мкл, 10 001-100 000 копий/мл (n=783) - 696 [430-1035] кл/мкл, 100 001-1 000 000 копий/мл (n=1490) - 563,5 [328-911] кл/мкл, >1 000 000 копий/мл (n=534) - 531,5 [278-872] кл/мкл. Установлена статистическая значимость различий между группами больных с количеством РНК ВИЧ более 100 000 копий/мл, более 1 000 000 копий/мл и всеми группами пациентов с содержанием вируса менее 100 000 копий/мл с помощью критерия Краскела-Уоллиса: H (4, N=3616)=60,5,3; p<0,001. Следует помнить о более сложной динамике изменения количества субпопуляции CD8-лимфоцитов в зависимости от величины вирусной нагрузки и продолжительности заболевания с увеличением содержания клеток в начале и на протяжении болезни, но падением их количества при истощении иммунной системы на заключительной стадии болезни при крайне высоких показателях концентрации РНК ВИЧ в крови. Анализ таблицы сопряженности сгруппированного количества РНК ВИЧ против сгруппированного абсолютного количества CD8-лимфоцитов с помощью критерия χ2 Пирсона показал, что при вирусной нагрузке в группе от 10 001 до 100 000 копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы характерное для ВИЧ-инфекции превышение числа CD8-клеток верхней границы нормы (>800 кл/мкл) имело место почти в половине случаев [41,3% (323 из 783 больных)], в то время как при вирусной нагрузке в группе >1 000 000 копий/мл - лишь у менее 1/3 пациентов - 28,3% (151 из 534), p<0,001. С другой стороны, снижение абсолютного количества CD8-лимфоцитов даже ниже нормальных значений (<300 кл/мкл) в группе с количеством 10 001-100 000 копий/мл плазмы было в 14,5% (110) случаев, тогда как при вирусной нагрузке в группе >1 000 000 копий/мл - в 28,1% (150) случаев, p<0,001. Данный факт свидетельствует, что при крайне высоких показателях вирусной нагрузки отмечается развитие глубокой иммуносупрессии клеточного звена иммунитета с подавлением как количества CD4-лимфоцитов, так и CD8-лимфоцитов. У 3318 больных относительное содержание CD8-лимфоцитов находилось в пределах от 0 до 98%. Медиана составила 58%, интерквартильный размах - 47-68%. По относительному содержанию CD8-клеток пациентов разделили на следующие группы: >30% - 3159 больных (95,2%), 12-30% - 144 (4,3%), <12% - 15 (0,5%) больных. Медиана и интерквартильный размах составили на субклинической стадии Ⅲ 51 [41-61]%, на стадиях вторичных заболеваний: IⅤА - 54 [45-66]%, IⅤБ - 57 [46-66]%, IⅤБ (СПИД) - 57 [47-68]%, IⅤВ (СПИД) - 60 [49-70]%. Установлены статистически значимые различия по относительному количеству CD8-лимфоцитов между некоторыми группами по стадиям ВИЧ-инфекции с помощью критерия Краскела-Уоллиса: H (4, N=3318)=122,82; p<0,001. В ходе апостериорных сравнений с использованием критерия Данна обнаружено, что они обусловлены различиями между группой больных на стадии Ⅲ и группами больных на каждой из последующих стадий болезни: IⅤА, IⅤБ, IⅤБ (СПИД), IⅤВ (СПИД), p<0,001, а также между группой больных на стадии IⅤВ и группами больных на каждой из предыдущих стадий болезни, кроме IⅤБ (СПИД), p<0,001. Различия между другими группами больных на стадиях IⅤА, IⅤБ и IⅤБ (СПИД) оказались несущественными. С применением критерия Манна-Уитни выявлены статистически значимые различия по относительному количеству СD8-лимфоцитов между группами, определяемыми жизненным статусом пациентов, p<0,001. В группах живых (2899) и умерших (419) медиана и интерквартильный размах относительного содержания СD8-клеток составили 60 [48-71]% и 58 [46-68]% соответственно. Показатель иммунорегуляторного индекса (соотношения абсолютного количества CD4-лимфоцитов к абсолютному количеству CD8-лимфоцитов) у 3776 больных варьировал от 0,0004 до 51,1. Медиана составила 0,2, интерквартильный размах - 0,08 и 0,4. Распределение больных по показателю иммунорегуляторного индекса согласно выбранным группам составило: ≥1,5 - 1,8% (66) больных, 1,49-1 - 4% (152), 0,9-0,5 - 15,6% (589), 0,49-0,1 - 48,6% (1834), <0,1 - 30% (1135). Следовательно, индекс соответствовал нормальным значениям (>1,5) лишь у 1,8% больных, превышал значение «1» только у 5,8% (218) лиц. В то же время крайне низкий иммунорегуляторный индекс (<0,1) наблюдали у 1/3 обследованных пациентов. Медиана и интерквартильный размах иммунорегуляторного индекса у больных на субклинической стадии ВИЧ-инфекции Ⅲ составили 0,5 [0, 3-0, 8], на стадиях вторичных заболеваний IⅤА - 0,4 [0, 2-0, 6], IⅤБ - 0,3 [0, 1-0, 5], IⅤБ (СПИД) - 0,2 [0, 1-0, 4], IⅤВ (СПИД) - 0,1 [0, 05-0, 3]. Как видно, имеет место отчетливая тенденция снижения всех характеристик данного числового параметра. Установлены статистически значимые различия по иммунорегуляторному индексу между группами по стадиям ВИЧ-инфекции с помощью критерия Краскела-Уоллиса: H (4, N=3776)=719,19; p<0,001. В ходе множественных сравнений с использованием критерия Данна определено, что они обусловлены различиями между группой больных на стадии Ⅲ и группами больных на каждой из последующих стадий болезни: IⅤА, IⅤБ, IⅤБ (СПИД), IⅤВ (СПИД), p<0,001, между группой больных на стадии IⅤА и группами больных на каждой из последующих стадий болезни, p<0,001, между группами больных на стадиях IⅤБ и IⅤВ (СПИД), p<0,001. В то время как различия между группами на стадиях IⅤБ и IⅤБ (СПИД) были несущественными. Согласно анализу показателей иммунорегуляторного индекса у больных с различным количеством РНК ВИЧ в крови выявлено, что по мере увеличения вирусной нагрузки значение индекса снижается. Так, в группе с концентрацией РНК ВИЧ в плазме 1 000-10 000 копий/мл медиана равна 0,4, нижняя квартиль - 0,2, верхняя квартиль - 0,6; при 10 001-100 000 копий/мл - 0,3 [0, 1-0, 6]; >1 000 000 копий/мл - 0,1 [0, 04-0, 2]. При анализе таблицы сопряженности иммунорегуляторного индекса и количества РНК ВИЧ в крови по выбранным группам определено, что нормальное соотношение CD4/CD8- лимфоцитов (≥ 1,5) было редким явлением независимо от вирусной нагрузки, но тем не менее в группе больных с относительно низкой концентрацией РНК ВИЧ в плазме (1 000-10 000 копий/мл) показатель в пределах нормальных значений был в 2,2% случаев, а в группе больных с концентрацией РНК ВИЧ в плазме >1 000 000 копий/мл - лишь в 0,4% случаев. Напротив, минимальный показатель индекса (<0,1) имел место соответственно в 11,7 и 48,5% случаев, что подтверждает с помощью критерия χ2 Пирсона (p<0,001) статистически значимое ухудшение показателей клеточного звена иммунитета по мере возрастания величины вирусной нагрузки, а также отражается в прогрессировании заболевания и переходе в более тяжелые клинические стадии болезни. Так, отношение CD4/CD8 <0,1 имелось у 27,8% живых ВИЧ-инфицированных лиц и у 47,8% умерших. Обсуждение Представленные результаты исследования демонстрируют не только увеличение количества больных ВИЧ-инфекцией, нуждающихся в стационарном лечении, но и высокую долю госпитализированных пациентов, находящихся на поздних стадиях болезни, имеющих широкий спектр тяжелых оппортунистических заболеваний как традиционных, наиболее частых в настоящее время (туберкулез, кандидозный эзофагит, ЦМВИ, токсоплазмоз), так и относительно редких, но формирующих клиническую картину СПИДа АРТ-эпохи будущего (СПИД-индикаторные злокачественные новообразования, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, лимфомы, нейрокогнитивные расстройства ВИЧ-этиологии). Детальный анализ иммунологических условий развития вторичных заболеваний продемонстрировал возможность органной оппортунистической патологии при более высоком количественном уровне CD4-лимфоцитов по сравнению с традиционно указываемым в научной литературе и клинических рекомендациях, что обусловливает необходимость предельного внимания к больному ВИЧ-инфекцией с клиническими признаками возможной вторичной патологии в независимости от показателей клеточного звена иммунитета. Отдельно следует отметить тревожный факт неполучения АРТ большинством стационарных пациентов до момента их госпитализации, что является основным неблагоприятным условием прогрессирования ВИЧ-инфекции, развития глубокого иммунодефицита и тяжелых оппортунистических заболеваний. Согласно характеристике количественных показателей (медианы, интерквартильного размаха) РНК ВИЧ в крови и ликворе, абсолютного и относительного содержания CD4- и CD8-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса у госпитализированных больных ВИЧ-инфекцией, детального разбора показателей вирусной нагрузки и клеточного звена иммунитета у стационарных пациентов на разных клинических стадиях болезни, показана статистически значимая связь между репликационной активностью ВИЧ, количественными показателями основных субпопуляций Т-клеток и клинической прогрессией ВИЧ-инфекции, а также обращено внимание на состояние полного истощения клеточного звена иммунитета - снижения не только абсолютного количества CD4-лимфоцитов, но и количества CD8-лимфоцитов - на поздней заключительной стадии болезни. Подтверждена корреляция между частотой выявления и концентрацией РНК ВИЧ в крови и СМЖ, при этом продемонстрированы случаи более высокой вирусной нагрузки в ликворе по сравнению с плазмой, в том числе у больных, получающих АРТ, что подчеркивает необходимость назначения АРВ-препаратов с высоким индексом проникновения через ГЭБ больным на поздних стадиях заболевания, при высокой вирусной нагрузке в плазме и/или с клинической картиной поражения центральной нервной системы. Заключение На сегодняшний день госпитализируемые в инфекционный стационар больные ВИЧ-инфекцией представляют собой популяцию пациентов, имеющих поздние стадии болезни, часто крайне высокие показатели вирусной нагрузки и низкое содержание основных субпопуляций Т-клеток, а также целый спектр вторичных заболеваний, требующих самых современных инструментальных и лабораторных диагностических подходов и длительной дорогостоящей этиотропной терапии. Больные, нуждающиеся в стационарном лечении, - это лица, не начавшие вовремя АРТ, поэтому, наряду с необходимостью оказания своевременной эффективной помощи больным ВИЧ-инфекцией в условиях стационара, не менее важной и даже более значимой мерой сохранения жизни ВИЧ-инфицированных людей и ее высокого качества является их комплексное диспансерное наблюдение и безотлагательное начало АРВ-терапии при выявлении заболевания. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.×
作者简介
V Shakhgildyan
Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare
Email: vishakh@yandex.ru
Moscow, Russia
M Yadrikhinskaya
Moscow City Centre for AIDS Prevention and TreatmentMoscow, Russia
A Orlovsky
M.V. Lomonosov Moscow State UniversityMoscow, Russia
E Yarovaya
M.V. Lomonosov Moscow State UniversityMoscow, Russia
参考
- Ладная Н.Н., Покровский В.В., Дементьева Л.А., Соколова Е.В., Айзатулина Р.Р., Липина Е.С. Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в Российской Федерации в 2017 г. Материалы Международной научно - практической конференции «Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Охрана здоровья детей с ВИЧ-инфекцией». СПб.: Человек и его здоровье, 2018. - 260 с.
- Ядрихинская М. С., Шахгильдян В.И., Сафонова А.П., Шипулина О.Ю. Структура вторичных заболеваний и современные подходы к их лабораторной диагностике у больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемические и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2015;1: 24-30
- Лекции по ВИЧ-инфекции/ под ред. В.В. Покровского. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 848 с.
补充文件
![](/img/style/loading.gif)